あたらしい眼科

《第48回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科32（5）：725.728，2015c水痘罹患後に再発性角膜ぶどう膜炎を呈した小児の1例松島亮介鈴木潤臼井嘉彦坂井潤一後藤浩東京医科大学臨床医学系眼科学分野ACaseofRecurrentKeratouveitisthatDevelopedafterChickenpoxinaYoungGirlRyosukeMatsushima,JunSuzuki,YoshihikoUsui,Jun-ichiSakaiandHiroshiGotoDepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHospital水痘帯状ヘルペスウイルス（VZV）感染後に角膜ぶどう膜炎を繰り返した小児の1例を報告する．症例は7歳の女児．右眼の充血を主訴に来院し，初診時の右眼矯正視力は0.9，右眼眼圧は29mmHgで，前房内に軽度の炎症細胞がみられたが角膜後面沈着物はなく，眼底にも異常はなかった．2カ月前に水痘に罹患し，その後も微熱が続いていた．1週間後に豚脂様角膜後面沈着物，角膜浮腫および線維素の析出を伴う前部ぶどう膜炎が出現し，右眼視力は0.02に低下した．このときの前房水中ウイルスDNAの検索の結果は陰性であったが，2週間後に再検したところVZVDNAが検出されたためバラシクロビルの内服を開始した．以後2回にわたり前房内炎症が再燃した．輪状の角膜上皮下混濁が残存しているものの，矯正視力は1.2を維持している．角膜ぶどう膜炎を繰り返した小児例の診断と治療に，複数回にわたる前房水を用いたウイルスDNAの検出が有用であった．Wereportacaseofrecurrentjuvenilekeratouveitisfollowingvaricellazostervirus（VZV）infection.A7-yearoldgirlpresentedwithhyperemiainherrighteye.Shehadcontractedchickenpoxwithpersistentlow-gradefever2-monthspriortopresentation.Slit-lampexaminationrevealedinflammatorycellsintheanteriorchamberwithnokeraticprecipitate.Fundusexaminationshowednoabnormalfindings.Oneweeklater,herrighteyeshowedanterioruveitiswithkeraticprecipitateandcornealedema,andvisualacuity（VA）decreasedto0.02.AqueoushumorwassampledrepeatedlyforpolymerasechainreactionexaminationofviralDNA.Thesamplecollectedattheinitialvisitwasnegativeforallvirusestested,butthesamplecollectedduringrelapse2-weekslaterrevealedVZVDNA.Thus,oralvalacycloviradministrationwasinitiatedfortreatment.Subsequently,thepatienthadtwoadditionalrelapsesofanteriorchamberinflammation.Althougharing-shapedsubepithelialcornealopacityremained,herVAwasmaintainedat1.2.TheseclinicalfindingssuggestthatrepeatedsamplingofaqueoushumorforthedetectionofviralDNAisusefulforthediagnosisandtreatmentofrecurrentjuvenilekeratouveitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（5）：725.728,2015〕Keywords：小児，水痘，角膜ぶどう膜炎，再発．juvenile,chickenpox,keratouveitis,recurrence.はじめに水痘帯状ヘルペスウイルス（varicellazostervirus：VZV）は神経向性のウイルスであり，その多くが小児期から若年期に初感染し，水痘を発症する．その後，三叉神経節や脊髄知覚神経節などの知覚神経節に潜伏感染し，宿主の細胞性免疫の低下に伴い再活性化し，帯状疱疹を引き起こすことが知られている1,2）．ヘルペス性角膜ぶどう膜炎は潜伏感染した単純ヘルペスウイルス（herpessimplexvirus：HSV）やVZVの再活性化時に発症し，成人発症例の報告は多いが，小児期にHSVやVZVの初感染後に角膜ぶどう膜炎を発症した報告は稀である3.6）．ヘルペス性ぶどう膜炎の診断は，前房水や硝子体液などの眼内液からのウイルスDNAの検出，もしくは眼内と血液中のウイルス抗体価を比較して抗体率を求めることが直接的な証明となるが7,8），小児では眼内液を採取することは困難であるため，異なる時期に採取した血清抗体価の比較によりウイルスの関与を間接的に証明する場合がほとんどである4.6）．今回筆者らは，水痘感染後に発症した角膜ぶどう膜炎の，眼内液よりウイルスDNAを検出し，確定診断に至った小児例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕松島亮介：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学臨床医学系眼科学分野Reprintrequests：RyosukeMatsushima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHospital,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（115）725I症例患者：7歳，女児．主訴：右眼充血．既往歴：2011年12月末水痘．家族歴：特記事項なし．現病歴：2011年12月に水痘に罹患し，その後も熱が続いていた．2012年2月中旬に熱発（37℃台）を認め，2月27日から右眼の充血を自覚していた．3月3日に近医眼科を受診し，虹彩毛様体炎の診断のもと，抗菌薬，ステロイド薬，散瞳薬の点眼薬を処方され，3月5日東京医科大学病院眼科を紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼0.6（0.9×sph.1.50D），左眼1.5（矯正不能），眼圧は右眼28mmHg，左眼15mmHgであった．右眼は軽度の毛様充血を認め，前房内に炎症細胞（1＋）図1発症から12日後の右眼前眼部写真強い結膜充血と豚脂様角膜後面沈着物，角膜浮腫，繊維素の析出がみられる．を認めたが，角膜後面沈着物はみられなかった．右眼眼底には異常所見を認めなかった．左眼には異常はなかった．全身検査所見：末梢血液像では白血球数5,300/μl，ヘモグロビン（Hb）12.7g/dl，血小板数34.2万/μlと異常はなく，生化学検査ではアンギオテンシン変換酵素（ACE）24.8IU/I（正常範囲8.3.21.4），カルシウム（Ca）10.4mg/dl（正常範囲8.2.10.2）と軽度の上昇を認めたが，リウマチ因子（RF）定量5IU/ml未満，抗ストレプトリジンO抗体（ASLO）88.0IU/ml，b2ミクログロブリン1.07mg/l，尿中Nアセチルグルコサミニダーゼ（NAG）3.4U/I（正常範囲7以下）と正常で，胸部X写真にも異常所見を認めなかった．経過：炎症所見が軽度であったため改めて散瞳薬のみを処方したが，発症12日目に右眼矯正視力が0.02まで低下し，毛様充血の増悪，豚脂様角膜後面沈着物，角膜浮腫と内皮炎の出現，前房内に線維素の析出を認めた（図1）．片眼性虹彩毛様体炎で眼圧上昇や豚脂様角膜後面沈着物を認めたことからヘルペスウイルス虹彩毛様体炎を疑い，同日に診断確定目的に局所麻酔下で前房穿刺を施行した．検体量が少量であったため抗体価は測定せず，multiplexPCR（polymerasechainreaction）法による検索を行ったがウイルスDNAは検出されなかった．同時にベタメタゾン2mgの結膜下注射を施行したところ，まもなく前房炎症と角膜浮腫は軽快し，右表1各種ウイルスに対する血清抗体価発症VZV（CF）麻疹（HI）HSV（CF）ムンプス（CF）CMV（CF）26日目168＜4＜4＜46カ月後41年3カ月後＜4CF：補体結合反応，HI：赤血球凝集抑制．図2発症から1カ月後の左眼前眼部写真結膜充血や角膜浮腫は改善している．図3発症1年3カ月後の左眼前眼部写真輪状の角膜上皮下混濁が残存しているが，視力は1.2を維持している．726あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（116）眼矯正視力は0.6まで改善した．しかし，2週間後（発症26日目）には再び右眼矯正視力が0.2まで低下し，角膜浮腫や角膜後面沈着物の再燃も認めた．やはり，ウイルスの関与が疑わしいため，HSV，VZV，サイトメガロウイルス，ムンプス，麻疹に対する血清抗体価を測定した（表1）．また，同日に再度前房穿刺を行い，PCR検査のみを施行するとともにアシクロビル眼軟膏による治療を開始した．その後，血清抗体価でVZVが補体結合反応（CF）法で16倍，前房水からVZVが440コピー/mlみられたためVZVによる角膜ぶどう膜炎と診断し，バラシクロビル1,500mg/日の内服を開始した．初診から1カ月後には結膜充血や角膜浮腫は改善し（図2），右眼矯正視力も1.2まで改善した．その後，右眼は6カ月後，1年3カ月後に初回の角膜ぶどう膜炎と同様の角膜浮腫と内皮炎を認めたが，角膜後面沈着物はなく前房炎症も軽度であったため前房穿刺は行わず，ステロイド薬の点眼のみで加療した．平成26年7月現在，右眼は角膜上皮下混濁の残存（図3）と角膜内皮細胞数の軽度減少（右眼2,667/mm2，左眼3,344/mm2）がみられるが，虹彩萎縮や瞳孔不整はなく，矯正視力は1.2を維持している．II考按小児ぶどう膜炎はぶどう膜炎全体の3.7％と報告されており，背景が特定可能な疾患としてはサルコイドーシスや間質性腎炎ぶどう膜炎症候群，若年性慢性虹彩毛様体炎が多く9.12），ヘルペスウイルスによるぶどう膜炎は稀である．一方，水痘初感染に伴う眼症状としては眼瞼の皮疹や結膜炎が多く，角膜炎や虹彩炎がみられることは少ない13,14）．本症例では初診時こそ豚脂様角膜後面沈着物はみられなかったが，片眼性で眼圧上昇を認め，その後に角膜浮腫や豚脂様角膜後面沈着物が出現したため，臨床的にヘルペス性角膜ぶどう膜炎が疑われた．角膜ぶどう膜炎の原因としてVZVはHSVに比べ頻度が低いものの，前房炎症の程度は強いとされている15）．本症例でも著明な角膜浮腫や視力低下をきたしており，小児にみられる比較的激しい角膜ぶどう膜炎の原因としてVZVの関与を考慮する必要があると考えられた．水痘罹患後に角膜ぶどう膜炎が発症する時期として，過去の報告では皮疹出現から3.10日目が多いとされるが4,14），なかには皮疹から1.2カ月後に角膜ぶどう膜炎が発症した報告もみられる5,6）．今回の症例ではぶどう膜炎の発症は皮疹の発症から2カ月経過しており，水痘の罹患後，数カ月の間はVZVによるぶどう膜炎が発症する可能性があることに十分注意する必要があると考えられた．これまで水痘後の角膜ぶどう膜炎で前房水中のウイルス量を調べた報告はない．本症例の前房内のウイルスは初回検査時には検出されず，2回目の検査時においても440コピー/（117）mlであり，成人にみられるVZV虹彩炎と比べてきわめて少なかった．一般に水痘後の角膜ぶどう膜炎は軽症で自然治癒する場合が多いとされているが5,6,14），ウイルス量が少ないことが影響しているのではないかと考えられた．また，虹彩萎縮や瞳孔不整などの後遺症もみられなかったことから，ウイルスが三叉神経に沿って眼内に浸潤する成人の眼部帯状疱疹に伴うぶどう膜炎や皮疹を伴わないぶどう膜炎（zostersineherpete）と，水痘後の角膜ぶどう膜炎ではウイルスの感染経路が異なることが推測された．また，再発時の眼所見は前房炎症が弱く，おもに角膜浮腫や内皮炎が認められた．血清抗体価の上昇もみられなかったことから，角膜実質や内皮に残存したウイルス抗原に対する免疫反応が原因ではないかと考えられた．小児ぶどう膜炎は一般に自覚症状の訴えが少なく，発見が遅れることが多い．充血も少ないことから“whiteuveitis”と形容され，眼科初診時にはすでに帯状角膜変性や虹彩後癒着，併発白内障の進行をきたしていることがある12）．今回の症例は7歳と低年齢であったが，初回の検査では陰性であったものの2回にわたり前房穿刺を行ったことで，比較的早期に原因が判明し，適切な治療を行うことができた．角膜上皮下混濁が残存しているものの視機能は良好に維持されたことから，前房水を用いたウイルスDNAの検出が有用であったと考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）須賀定雄：ウイルスの潜伏感染と活性化．2.水痘帯状疱疹．治療学32：16-19,19982）森康子：水痘帯状疱疹ウイルスの潜伏感染，再活性化と病態．化学療法の領域26：1188-1195,20103）大黒浩，宮部靖子，今泉寛子ほか：帯状疱疹ウイルスによるぶどう膜炎の2小児例．臨眼51：51-54,19974）田中寛，丸山和一，安原徹ほか：水痘発症後の小児ぶどう膜炎の1例．臨眼64：1723-1727,20105）WilhelmusKR,HamillMB,JonesDB：Varicelladisciformstromalkeratitis.AmJOphthalmol111：575-580,19916）deFreitasD,SatoEH,KellyLDetal：Delayedonsetofvaricellakeratitis.Cornea11：471-474,19927）SugitaS,ShimizuN,WatanabeKetal：UseofmultiplexPCRandreal-timePCRtodetecthumanherpesvirusgenomeinocularfluidsofpatientswithuveitis.BrJOphthalmol92：928-932,20088）VanderLelijA,OoijmanFM,KijlstraAetal：Anterioruveitiswithsectoralirisatrophyintheabsenceofkeratitis：adistinctclinicalentityamongherpeticeyediseases.Ophthalmology107：1164-1170,20009）疋田伸一，園田康平，肱岡邦明ほか：北部九州における内あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015727因性ぶどう膜炎の統計．日眼会誌116：847-855,201210）盛岡京子，原田敬志，矢ヶ崎悌司ほか：名古屋大学医学部附属病院眼科における小児ぶどう膜炎の統計．眼臨85：1155-1159,199111）高野繁，坂井潤一，高橋知子ほか：当教室における小児ぶどう膜炎の統計的観察．眼臨85：825-830,199112）南場研一，水内一臣：小児ぶどう膜炎．OCULISTA5：65-68,201313）LeeWB,LiesegangTJ：Herpeszosterkeratitis.Cornea3rded（edbyKrachmerJH,MannisMJ,HollandEJ）,1,p985-1000,Mosby,StLouis,201114）石原麻美，大野重昭：ヘルペス性ぶどう膜炎．新図説臨床眼科講座2（小口芳久編），p156-158，メジカルビュー社，200015）宇野敏彦：角膜ぶどう膜炎．眼科診療プラクティス92（臼井正彦編，薄井紀夫編），p24-25，文光堂，2003＊＊＊728あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（118）

《第48回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科32（5）：715.719，2015cサルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫にステロイドパルス療法を施行した1例庄田裕美＊1小林崇俊＊1高井七重＊1多田玲＊1,2丸山耕一＊1,3竹田清子＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2多田眼科＊3川添丸山眼科ACaseofOpticDiscGranulomainSarcoidosisTreatedwithSteroidPulseTherapyHiromiShoda1）,TakatoshiKobayashi1）,NanaeTakai1）,ReiTada1,2）,KoichiMaruyama1,3）,SayakoTakeda1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）TadaEyeClinic,3）KawazoeMaruyamaEyeClinic緒言：片眼に視神経乳頭肉芽腫を認めたサルコイドーシスに対し，ステロイドパルス療法を施行した1例について報告する．症例：54歳，男性．サルコイドーシスによるぶどう膜炎を疑われ，近医から大阪医科大学附属病院眼科（以下，当科）へ紹介となった．ステロイド内服の開始により消炎傾向にあったが，ステロイド漸減中に急激な左眼視力低下を自覚し，当科を受診した．矯正視力は（0.06）と低下しており，左眼の視神経乳頭部に肉芽腫様の腫瘤性病変と，黄斑部に漿液性網膜.離を認めた．また，視野検査では左眼の中心部に絶対暗点を検出した．サルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫と診断し，入院のうえ，ステロイドパルス療法を施行した．漿液性網膜.離は消失し，視神経乳頭肉芽腫は次第に縮小した．現在の左眼矯正視力は（0.7）と改善している．結論：サルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫に対し，ステロイドパルス療法は有効であると考えられた．Purpose：Toreportacaseofopticdiscgranulomainsarcoidosistreatedwithsteroidpulsetherapy.CaseReport：A54-year-oldmalewhohadbeentreatedbyoralsteroidforuveitisresultingfromsarcoidosiswasreferredtoOsakaMedicalCollegeHospitalduetoblurredvisionthatsuddenlyoccurredposttreatment.Uponexamination,hiscorrectedvisualacuity（VA）was0.06OS.Funduscopyofhislefteyerevealedanopticdiscgranulomaandserousmacularretinaldetachment.Moreover,visualfieldtestingofthateyerevealedanabsolutescotoma.Subsequently,hewastreatedbysteroidpulsetherapyandtheopticdiscgranulomahasshowedremission.Postdiscontinuationofthesteroidpulsetherapy,hisleft-eyeVAhasremainedat0.7andnorecurrenceofthegranulomahasbeenobserved.Conclusion：Thefindingsofthiscaseillustratetheusefulnessofsteroidpulsetherapyforsarcoidosiswithopticdiscgranuloma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（5）：715.719,2015〕Keywords：サルコイドーシス，視神経乳頭肉芽腫，ステロイドパルス療法，ぶどう膜炎．sarcoidosis,opticdiscgranuloma,steroidpulsetherapy,uveitis.はじめにサルコイドーシスは，原因不明の全身性の慢性肉芽腫性炎症疾患であり，非乾酪類上皮細胞肉芽腫が全身多臓器に生じ，特に眼病変はサルコイドーシス患者の40.50％にみられる．サルコイドーシスの眼病変では，豚脂様角膜後面沈着物，隅角結節，雪玉状硝子体混濁，結節状網膜静脈周囲炎，網脈絡膜の白斑や萎縮病変などの出現する頻度が高いが1），視神経病変の合併頻度は約5％と比較的稀とされている2）．今回，サルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫に対し，ステロイドパルス療法が有効であった症例を経験したので報告する．I症例患者：54歳，男性．〔別刷請求先〕庄田裕美：〒569-8686大阪府高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：HiromiShoda,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigakumachi,Takatsuki-city,Osaka569-8686,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（105）715acbacb図1治療前の眼底写真a：右眼．後極部に明らかな炎症所見はなかった．b：左眼．黄斑部に約2×2.5乳頭径大の漿液性網膜.離を認めた．c：左眼視神経乳頭部の拡大写真．左眼の視神経乳頭上に約1/2乳頭径大の肉芽腫様の腫瘤性病変を認めた．主訴：左眼視力低下．現病歴：近医眼科でぶどう膜炎と診断され，ステロイドの点眼またはTenon.下注射などで加療されるも炎症の再燃を認めたため，精査加療目的にて平成24年10月，大阪医科大学附属病院眼科（以下，当科）紹介受診となった．既往歴：前医内科で肺病変〔両側肺門部リンパ節腫脹（BHL）〕があり，サルコイドーシスと組織診断された．家族歴：特記すべきことなし．初診時所見：視力は右眼0.4（1.5×sph.0.75D（cyl.1.25DAx95°），左眼0.1（1.0×sph.2.5D）．眼圧は右眼14mmHg，左眼12mmHgであった．前眼部では，両眼前房内に1＋相当の炎症細胞を認めた．眼底は両眼網膜周辺部に滲出斑があり，右眼には一部に網膜出血があったが，硝子体混濁は左眼にわずかに認めるのみであった．炎症が軽度であったため，前医からのステロイドの点眼薬を継続し，経過観察していた．炎症は次第に消退し，点眼回数を漸減していたが，ステロイドの点眼が原因と考えられる眼圧上昇を生じたため，12月に点眼を中止した．しかし，平成25年2月に左眼に硝子体混濁が出現し，左眼矯正視力が（0.5）と低下したため，プレドニゾロン30mg/日の内服を開始し，以後20mg/日まで徐々に漸減していた．しかし，4日前からの急激な左眼視力低下を自覚し，6月中旬に当科を受診した．再診時所見：視力は右眼（1.0×sph.1.25D（cyl.0.5DAx90°），左眼0.04（0.06×sph.3.25D（cyl.0.5DAx80°）と左眼視力が低下していた．また，左眼の相対的入力系瞳孔障害（RAPD）は陽性であり，中心フリッカー値は右眼40Hz，左眼は測定不能であった．両眼とも前房内に炎症細胞はなく，隅角に虹彩前癒着（PAS）および結節はなく，虹彩後癒着もなかった．眼底は右眼に著変はなかったが，左眼の視神経乳頭部に約1/2乳頭径大の肉芽腫様の腫瘤性病変と，黄斑部に約2×2.5乳頭径大の漿液性網膜.離を認めた（図1a,b,c）．また，光干渉断層計（OCT）でも上記の病変は明らかであった（図2a,b）．左眼の蛍光眼底造影検査では，視神経乳頭部の腫瘤性病変からの著明な蛍光漏出と，網膜血管周囲炎，黄斑部に蛍光貯留を認めた（図3）．動的量的視野検査では，左眼中心部に絶対暗点が検出された（図4a）．経過：臨床所見および眼科的検査所見から，サルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫と，それに続発した漿液性網膜.離と診断し，6月中旬から当科に入院のうえ，ステロイドパルス療法を開始した．メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（ソル・メルコートR）1,000mg/日を3日間点滴静注し，その後プレドニゾロン40mg/日より漸減投与した．視神経乳頭肉芽腫と黄斑部の漿液性網膜.離は徐々に縮小し，ステロイドによる副作用も認めなかったため，プレドニゾロン30mg/日内服の状態で7月中旬に退院し，以降，外来通院とした（図5）．治療から約2カ月後の時点で漿液性716あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（106）a：黄斑部．黄斑部に約2×2.5乳頭径大の漿液性網膜.離を認めた．b：視神経乳頭部．左眼の視神経乳頭上に約1/2乳頭径大の，肉芽腫様の腫瘤性病変を認めた．図2治療前の左眼OCT画像網膜.離は消失し，視神経乳頭肉芽腫は残存しているもののそれ以上減量すると周辺部の網膜滲出斑が増悪するため，ス次第に縮小してきた．動的視野検査で検出した絶対暗点は消テロイドを継続して投与している．平成26年7月現在，視失し（図4b），左眼の中心フリッカー値は43Hzと回復した．神経乳頭肉芽腫の再燃はなく，矯正視力は右眼（1.2），左眼10月中旬にはプレドニゾロンを15mg/日まで漸減したが，（0.7）となっている．（107）あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015717図3左眼の蛍光眼底造影写真（造影開始9分16秒）視神経乳頭上の腫瘤様病変からの著明な蛍光漏出と，網膜血管周囲炎，黄斑部には蛍光貯留を認めた．4260（mg）4020（Count）mPSL1,000mg/day×3daysd.i.v.Admission1.21L）STTA0.80.60.40.20VS図5本症例の臨床経過STTA：Tenon.下トリアムシノロンアセトニド注射．mPSL：メチルプレドニゾロン．II考按本症例はすでに他院内科でサルコイドーシスと確定診断され，眼所見においてもサルコイドーシスの眼病変の診断基準3）に矛盾しないものであった．その経過中に，左眼視神経乳頭部に肉芽腫様の腫瘤性病変が出現し，漿液性網膜.離を合併したことから，サルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫であると診断した．サルコイドーシスに特徴的な全身および眼所見を伴わない場合は，腫瘍性病変などの鑑別に注意する必要がある4）．視神経乳頭肉芽腫に対する治療は，ステロイドパルス療法，あるいはステロイドの内服といったステロイドの全身投与が一般的であり，その結果，視神経乳頭肉芽腫が縮小したという報告は多い．ステロイドにより治療した，わが国での視神経乳頭サルコイドーシスの症例をまとめて比較検討した結果を，以前横倉らが報告している5）．さらに，その報告の後もサルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫の報告は散見される6.8）．いずれも，ステロイドの全身投与を行っており，718あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015図4左眼動的量的視野検査の結果a（上）：治療前．中心に絶対暗点が検出された．b（下）：治療後．中心部の暗点は消失している．肉芽腫は縮小していた．横倉らの報告では，ステロイドの投与量別の再発率も検討されており，中等量（プレドニン換算で40mg以下）療法，大量療法（同40mg超），ステロイドパルス療法を比較した場合，ステロイドパルス療法では再発がなかったと述べている5）．一方で，ステロイドの全身投与を行ったにもかかわらず，再発した症例も報告されている．郷らは，横倉らよりも後の報告であるが，サルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫にステロイドパルス療法およびステロイドの内服を行ったにもかかわらず軽快せず，免疫抑制剤であるメトトレキサートが著効した症例を報告している9）．その症例は，ステロイドの漸減途中に2回視神経乳頭肉芽腫が再燃し，2回目の再燃時にメトトレキサートを併用するも3回目の再燃を生じたため，さらにメトトレキサートを増量した結果，視神経乳頭肉芽腫が退縮し，ステロイドの減量が可能であったと述べている．サルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫の多くの症例は，過去の報告ではステロイドによく反応して縮小している（108）が，郷らのように炎症の再燃によってステロイドを長期間投与することになった症例や，副作用などでステロイドの継続投与が困難な症例では，メトトレキサートのような免疫抑制剤の併用を積極的に考慮する必要があると考える10）．しかしながら，ステロイドパルス療法を行ったにもかかわらず炎症が再燃した症例は，上記の症例を含めても稀であり，筆者らの症例の経過をみても，ステロイドパルス療法がサルコイドーシスによる視神経乳頭肉芽腫に有効な治療法であることは疑う余地がない．最後に，本症例はステロイドで視神経乳頭肉芽腫は縮小してきているものの，ある程度漸減すると周辺部の網膜滲出斑が増悪し，ステロイドを一定量以下に減量することが困難な状態となっている．現在ステロイドによる副作用は生じていないが，投与が長期間に及べば出現する可能性もあるため11），免疫抑制剤の併用を検討している段階である．また，もし視神経乳頭肉芽腫そのものが再燃した場合，再度ステロイドパルス療法を行うのか，あるいは免疫抑制剤を併用するのかについては決められた指針がなく，再燃する以前の段階から十分に検討しておく必要があると考えている．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）望月學：サルコイドーシス．日本の眼科78：1295-1300,20072）森哲，宮本和明，吉村長久：片眼の視神経乳頭腫脹を初発所見としたサルコイドーシス視神経症の1例．眼臨紀2：1127-1131,20093）サルコイドーシス診断基準改定委員会：サルコイドーシスの診断基準と診断の手引き─2006．日サ会誌27：89-102,20074）中村誠：乳頭が腫れていたら．あたらしい眼科24：1553-1560,20075）横倉俊二，荒川明，神尾一憲ほか：視神経乳頭サルコイドーシスと副腎皮質ステロイド薬の全身大量療法．臨眼54：1829-1835,20006）佐藤栄寿，飯田知弘，須藤勝也ほか：傍視神経乳頭肉芽腫に網膜静脈分枝閉塞症を合併したサルコイドーシスの1例．眼紀53：640-644,20027）一色佳彦，木村徹，木村亘ほか：両眼視神経乳頭肉芽腫を認めたサルコイドーシスぶどう膜炎が疑われた1例．あたらしい眼科22：1433-1438,20058）高階博嗣，田中雄一郎，鳥巣貴子ほか：ぶどう膜炎にみられた視神経乳頭肉芽腫にステロイドパルス療法が有効であったサルコイドーシスの1例．臨眼59：1613-1616,20059）郷佐江，鈴木美佐子，新澤恵ほか：視神経肉芽腫に対しメソトレキセート療法が奏功したサルコイドーシスの1例．神経眼科28：400-406,201110）四十坊典晴，山口哲生：サルコイドーシスの難治例への取り組み．成人病と生活習慣病43：1261-1266,201311）三森経世：ステロイドの副作用と対策．臨牀と研究91：525-5302014＊＊＊（109）あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015719

《第48回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科32（5）：705.710，2015c白内障術後眼内炎の発症におけるアルミニウムの関与の検討山川直之片平晴己上田俊一郎水澤剛後藤浩東京医科大学臨床医学系眼科学分野InvolvementofAluminumintheOnsetofEndophthalmitispostCataractSurgeryNaoyukiYamakawa,HarukiKatahira,ShunichiroUeda,TsuyoshiMizusawaandHiroshiGotoDepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUnivresity目的：わが国で特定の眼内レンズを使用した白内障術後に，遅発性眼内炎が多発し，摘出された眼内レンズから微量のアルミニウムが検出され，眼内炎との関与が疑われた．そこで家兎硝子体内にアルミニウムを注入し，炎症反応の有無について検討した．方法：有色家兎の片眼にアルミニウムを，対照として僚眼にBSSPLUSRを硝子体内へ注入した．事前にアルミニウムで感作した家兎にも同様の処置を施した．経過を細隙灯顕微鏡検査，前房フレア測定，摘出眼球の病理組織学的検索によって検討した．結果：注入後1日目にはアルミニウム注入眼および対照眼ともに同程度のフィブリン析出とフレアの上昇を認めた．病理組織検索では隅角付近に存在する細胞の密度が高く観察されたが，対照と有意な差はなかった．アルミニウムで感作した家兎においてもとくに強い炎症反応は認められなかった．結論：家兎の眼内に微量のアルミニウムを懸濁液として注入しただけでは炎症反応は生じない．Objective：InJapan,delayed-onsetendophthalmitisoccurredatahighfrequencypostcataractsurgeryduetotheuseofaspecificbrandofintraocularlens（IOL）.TraceamountsofaluminumweredetectedintheextractedIOLs.Therefore,involvementofaluminuminendophthalmitiswassuspected.Inthisstudy,weexaminedwhetherornotintravitrealinjectionofaluminumintorabbiteyeselicitsaninflammatoryresponse.Methods：Usingcoloredrabbits,weperformedintravitrealinjectionofaluminumintooneeyeandBSSPLUSR（AlconLaboratories,Inc.FortWorth,TX）sterileintraocularirrigationsolutionintothefelloweyeasacontrol.Thesameprocedureswerealsoperformedinrabbitspreviouslysensitizedbyaluminum.Theclinicalcoursewasobservedbyslit-lampmicroscopyexamination,measurementofflareintheanteriorchamber,andhistopathologicalexaminationofenucleatedeyes.Results：Onday1afterinjection,thesamedegreesoffibrindepositionandflarewereobservedinthealuminum-injectedandcontroleyes.Histopathologicalexaminationshowedahigherdensityofcellsinthevicinityoftheangleinthealuminum-injectedeyes,buttherewasnosignificantdifferenceinthecontroleyes.Nostronginflammatoryresponsewasfoundinthealuminum-sensitizedrabbits.Conclusions：Intravitrealinjectionoftraceamountsofaluminumsuspensionaloneintorabbiteyesdoesnotelicitinflammatoryresponse.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（5）：705.710,2015〕Keywords：眼内レンズ，眼内炎，アルミニウム，家兎，遅発性．intraocularlens,endophthalmitis,aluminium,rabbit,lateonset.はじめに2011年11月から2013年2月にかけ，特定の眼内レンズ（intoraocularlens：IOL）iSertRMicro（モデル251，255）およびAF-1iMics1（モデルNY-60）（いずれもHOYA社製）が挿入された白内障術後に，通常より高頻度に眼内炎が発症するという報告があった．すなわち，一般的には0.052％1）と報告されている白内障術後眼内炎が，これらのIOL挿入後には0.244％と，5倍近くの数字であることが判明した（メーカー算出のIOL挿入枚数から割り出した発症頻度）．その大多数が非感染性の眼内炎と思われる臨床症状を呈し，ステロイド治療によく反応したことから，toxicanteriorsegmentsyndrome（TASS）2）に類似した病態であることが推測された．しかし，発症のピークが術後1.2カ月と比較的遅い時期にみられた点は，通常のTASSとは異なっていた．この眼内炎の発症原因の一つとして，アルミニウムの関与〔別刷請求先〕山川直之：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学臨床医学系眼科学分野Reprintrequests：NaoyukiYamakawa,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUnivresity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（95）705が推定された．その理由は，シンガポールにある同IOLの製造工場で，IOLを洗浄する治具の表面処理をアルマイトからテフロンコートに変更した時期と眼内炎発症の時期が一致した点，さらに患者から摘出されたIOL表面からアルミニウムの付着が確認されたことにある3）．洗浄用治具のテフロンコートへの変更は治具自体によるレンズの傷を防ぐ目的で行われたが，このテフロン樹脂が劣化によって.離し，母材であるアルミニウム合金が露出してIOL表面に付着したと考えられている．また，回収されたIOLに付着していたアルミニウムの量は，1枚あたり多くてもISOに定められている無機物付着量0.2μg以下であったとメーカーから厚生労働省や医薬品医療機器総合機構（PMDA）へ報告されている．以上の背景を踏まえ，本研究では家兎を用いアルミニウムが眼内に及ぼす影響について，硝子体内にアルミニウムの投与を行うことによって，炎症反応の有無を確認した．今回の実験ではアルミニウムがより長期間に眼内に滞留するよう，前房内ではなく，硝子体内への注入を行った．また，アルミニウムに感作された状態，すなわち，あらかじめアルミニウムを接種した家兎の硝子体内にアルミニウム投与を行い，同様に炎症反応が惹起されるか否かについて検討した．I実験材料および実験方法1.アルミニウム懸濁液（Al懸濁液）の作製アルミニウムは，実際にIOL洗浄治具に使用されていたものと同じA2017合金を使用し，無菌的にジルコニアセラミックスヤスリを用いて粉末状にした後，70μm（CellStrainer，BDFalcon）の篩をかけて粒子の大きさを一定に揃えた．その後，眼内灌流液0.0184％（BSSPLUSR，アル表1前眼部炎症症状の重症度判定基準症状判定基準重症度点数眼脂著明な眼脂中等度の眼脂わずかな眼脂なし3点2点1点0点結膜充血著明な充血中等度の充血軽度の充血なし3点2点1点0点角膜混濁混濁（虹彩透見不能）散在性またはびまん性の浮腫部分的な浮腫なし3点2点1点0点フィブリン析出前房全体を満たすフィブリン部分的に満たすフィブリンわずかなフィブリンなし3点2点1点0点コン）で2種類の濃度（0.4μg/100μl，4μg/50μl）に調整し，実験に使用した．2.実験動物有色家兎（ダッチラビット：体重1.5.2kg）雄8匹を実験に使用した．3.観察項目a.細隙灯顕微鏡検査硝子体注入前，硝子体注入後1,3,7,9,14,21,28,35,49,63日目に細隙灯顕微鏡による前眼部の観察を行い，表1のような重症度判定基準に従い，炎症の程度をスコア化して評価した．b.前房フレア測定興和社製FM-600（マニュアル測定モード）を使用し，硝子体注入前，硝子体注入後1,3,7,9,14,21,28,35,49,63日目にフレア値を測定した．c.病理組織学的検索硝子体注入後63日目にペントバルビタールナトリウム注射液（ソムノペンチルR，共立製薬）の静脈内投与により家兎を安楽死させ，眼球を摘出した．眼球に割を加え，10％中性緩衝ホルマリン液内に静置し，48時間以上固定した．その後は型どおり細切後，上昇エタノール系列で脱水した．パラフィンで包埋後，薄切切片を作製しヘマトキシリン・エオジン染色により光学顕微鏡による観察を行った．4.実験方法実験（1）：Al懸濁液硝子体注入家兎は0.4％塩酸オキシブプロカイン点眼液（べノキシールR，参天製薬），トロピカミド・塩酸フェニレフリン点眼液（ミドリンPR，参天製薬），レボフロキサシン点眼液（クラビットR0.5％，参天製薬）の点眼後，ペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチルR，共立製薬）約30mg/kgとキシラジン塩酸塩（セラクタールR，バイエル製薬）約5mg/kg，および滅菌蒸留水の混合液を腹腔内に注射して全身麻酔を行った．16倍希釈のポビドンヨード液（イソジンR液10％，明治製菓）を用いて洗眼し，手術用顕微鏡下に角膜輪部から30G針で前房水を採取の後，毛様体扁平部から27G針で家兎の片眼にAl懸濁液（右眼：0.4μg/100μlまたは4μg/50μl）を硝子体内へ注入した．対照として僚眼にBSSPLUSR（左眼：100μlまたは50μl）を硝子体内へ注入した．表2Al注入処置後の点眼スケジュール硝子体注入後1.7日目8.21日目22.35日目36.63日目散瞳薬○○..ステロイド○…抗菌薬○…NSAIDs○○○.○：点眼（2回/日），.：点眼なし．706あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（96）注入翌日から表2に示したタイムスケジュールで点眼を行っムフェナックナトリウム点眼液（ブロナックR0.1％，千寿製た．点眼薬には散瞳薬としてトロピカミド・塩酸フェニレフ薬）を使用した．リン点眼液（ミドリンPR，参天製薬），ステロイド薬として実験（2）：アルミニウム感作した家兎に対するAl懸濁液デキサメタゾン点眼液（D・E・X0.1％，日東メディック）硝子体注入抗菌薬としてレボフロキサシン点眼液（クラビットR0.5％，(，)Al懸濁液（4mg/ml）と完全フロインドアジュバンド参天製薬），非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）としてブロ（DIFCO）を1：1の割合で乳化混和し，家兎の背部の皮下にab注入前日目日目日目日目日目日目日目日目日目日目0：BSSPLUS.■：BSSPLUS.■：Al懸濁液■：Al懸濁液50μl100μl4μg/50μl0.4μg/100μl重傷度点数3注入前日目日目日目日目日目日目日目日目日目日目0：BSSPLUS.■：BSSPLUS.■：Al懸濁液■：Al懸濁液50μl100μl4μg/50μl0.4μg/100μl3重傷度点数2211図1実験（1）における前眼部炎症の推移a：角膜混濁，b：フィブリン析出．各値は2例の平均値を示す．散瞳薬，NSAIDs，ステロイド，抗菌薬処置前1日目3日目7日目9日目日目日目日目日目日目日目：BSSPLUS.：BSSPLUS.：Al懸濁液：Al懸濁液50μl100μl4μg/50μl0.4μg/100μlPhotoncount/ms50.040.030.020.010.00.0散瞳薬，NSAIDsNSAIDs点眼なし60.0図2実験（1）における前房フレア値の推移各値は2例の平均値を示す．aabb図3実験（1）における隅角付近の病理組織染色（代表例，63日目）a：Al懸濁液（4μg），b：BSSPLUSR．（97）あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015707注射してAlによる感作を行った．この免疫操作の1カ月後に実験（1）と同様，アルミニウムを硝子体内へ注入した．その後の点眼も実験（1）と同様に行った．II実験結果実験（1）のAl懸濁液硝子体注入後には眼脂，結膜充血，角膜混濁，前房内のフィブリン析出などの症状が認められa3た．角膜混濁とフィブリン析出をスコア化した推移を図1に示す．角膜混濁は，Al懸濁液注入および対照のいずれも非常に軽微な所見であった（図1a）．フィブリンの析出は，Al懸濁液注入および対照のいずれも注入後3日目まで一過性にみられたが，両者の間に明らかな差はみられなかった（図1b）．図2に前房フレア値の推移を示す．注入後1日目には前房穿刺と硝子体注入操作によって生じたと考えられるフレb3：BSSPLUS.50μl■：BSSPLUS.100μl注入前日目日目日目日目日目日目日目日目日目日目0：BSSPLUS.■：BSSPLUS.■：Al懸濁液■：Al懸濁液50μl100μl4μg/50μl0.4μg/100μl重傷度点数重傷度点数22■：Al懸濁液4μg/50μl■：Al懸濁液0.4μg/100μl11日目日目0図4実験（2）における前眼部炎症の推移a：角膜混濁，b：フィブリン析出．各値は2例の平均値を示す．散瞳薬，NSAIDs，ステロイド，抗菌薬：BSSPLUS.：Al懸濁液：Al懸濁液100μl4μg/50μl0.4μg/100μl散瞳薬，NSAIDsNSAIDs点眼なしPhotoncount/ms60.050.040.030.020.010.0：BSSPLUS.50μl0.0図5実験（2）における前房フレア値の推移各値は2例の平均値を示す．aabb図6実験（2）における隅角付近の病理組織像（ヘマトキシリン・エオジン染色，63日目）a：Al懸濁液（4μg），b：BSSPLUSR．両者の間にとくに有意差は認められない．708あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（98）ア値の上昇がみられたが，とくにAl懸濁液注入によって強い炎症が惹起されることはなかった．図3に注入63日目における隅角付近の病理組織像の代表例を示す．Al懸濁液注入（図3a）および対照（図3b）のいずれも，線維柱帯付近に存在する細胞の密度が高く観察されたが，正常眼と比較して有意な差ではなく両者の間にも明らかな差は認められなかった．実験（2）のアルミニウム感作した家兎に対するAl懸濁液硝子体注入では，前眼部症状として眼脂，結膜充血，角膜混濁，前房内のフィブリン析出などの症状が同様に観察された．角膜混濁も実験（1）と同様に軽微な症状であった（図4a）．また，フィブリンの析出は実験（1）の結果と同様，注入操作に伴う一過性の反応がみられるのみで，アルミニウムによる感作の影響は確認されなかった（図4b）．前房フレア値の推移では，注入後1日目に一過性の上昇がみられるのみで，アルミニウムに感作された家兎の硝子体にアルミニウムを注入しても，とくに強い炎症反応は認められなかった（図5）．病理組織学的にも実験（1）と同様，Al懸濁液注入（図6a）および対照（図6b）との間に明らかな差はみられなかった．III考按生体に対するアルミニウムの毒性4,5）については歯科用インプラント材料の分野で報告があり，培養細胞を直接アルミニウム板の表面で培養すると生存率が著しく低下することが報告されている．また，眼に対する影響については，IOL表面に付着した微量のアルミニウムを含む金属が眼内にあっても炎症反応がみられなかったとする報告6）があり，実験的に家兎前房内にアルミニウム粉末を投与した報告7）では，1眼あたり20μgのアルミニウムを投与すると結膜浮腫，フレアの出現，虹彩血管拡張，フィブリン析出などの炎症反応が生じたという．今回の実験で，家兎の眼内（有硝子体眼の硝子体中）に微量のアルミニウム懸濁液を投与したのみでは，有意な炎症反応は惹起されないことが明らかとなった．また，家兎がアルミニウムに確実に感作されたかについては確認していないが，アルミニウムを事前に免疫した家兎の眼内にアルミニウム懸濁液を投与しても，とくに強い炎症反応は惹起されなかった．その理由の一つとして，微量のアルミニウムが眼内（前房や硝子体）に存在しても，房水循環などにより眼外に速やかに排出されることでとくに問題は生じないものと考えられた．しかし，実際の眼内炎では眼内レンズとともにアルミニウムは水晶体.内に長期間留まって水晶体上皮細胞やマクローファージなどの免疫担当細胞との反応を起こす可能性やアルミニウム自身に起こる何らかの変性によって引き起こされる反応，さらに患者自身のアルミニウムに対する反応性の違いなども考えられる．こうしたアルミニウムの曝露される状況の違いによって，今回は炎症反応が生じなかったものと考えられた．これまで遅発性の眼内炎でTASS様の症状を生じた事例としては，MemoryLensRを用いた白内障手術における報告8）がある．その原因の一つとしてレンズを研磨する酸化アルミニウムの可能性が推測されているが，明らかな病因の特定には至っていない．アルミニウムはインフルエンザ9），三種混合，B型肝炎，HPVなどのさまざまなワクチンに添加されるアジュバントの原料である．アルミニウムが有するアジュバントとしてのメカニズムについては不明な点が多いとされてきたが，近年になってアルミニウムのアジュバントが直接マクロファージなどに作用してプロスタグランジンEを産生させ，Th2タイプの免疫反応を誘導10）したり，NALP3インフラマゾームを介して自然免疫を活性化するとの報告11）がみられる．なかでも好中球の遊走とその細胞死を誘導し，その細胞から放出される網状のDNA自体がアジュバントとなり，自然免疫を活性化することが明らかとなっている12）．白内障手術では術中に水晶体上皮細胞が生体の免疫系に曝露され，さらには手術操作に伴い炎症細胞の局所への浸潤という眼内環境の変化が生じる．したがって白内障手術の際に，本来ならば眼内にあるはずのないアルミニウムがIOLに付着して眼内に持ち込まれ，マクロファージや水晶体上皮細胞などに直接作用して遅発性の眼内炎を生じた可能性は否定できない．今後，こうようなアルミニウムが有する免疫系への作用について，白内障手術という特殊な環境における影響を考慮した検討が必要と考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）MonsonMC,MamalisN,OlsonRJ：Toxicanteriorsegmentinflammationfollowingcataractsurgery.JCataractRefractSurg18：184-189,19922）OshikaT,HatanoH,KuwayamaYetal：IncidenceofendophthalmitisaftercataractsurgeryinJapan.ActaOphthalmolScand85：848-851,20073）大鹿哲郎：HOYA社眼内レンズ挿入後の眼内炎症lateonsetTASSについて．IOL&RS28：177-179,20144）岡崎義光，SethumadhavanRao，麻尾茂夫ほか：相対細胞増殖率に及ぼすTi,Al,V濃度の影響．日本金属学会誌9：890-896,19965）岡崎義光，勝田真一，古木裕子ほか：相対細胞増殖率に及ぼすAl酸化皮膜の影響．日本金属学会誌9：897-901,1996（99）あたらしい眼科Vol.32，No.5，20157096）MathysKC,CohenKL,BagnellCR：Identificationofunknownintraocularmaterialaftercataractsurgery：evaluationofapotentialcauseoftoxicanteriorsegmentsyndrome.JCataractRefractSurg34：465-469,20087）CalogeroD,BuchenSY,TarverMEetal：Evaluationofintraocularreactivitytometallicandethyleneoxidecontaminantsofmedicaldevicesinarabbitmodel.Ophthalmology119：e36-e42,20128）JehanFS,MamalisN,SpencerTSetal：Postoperativesterileendophthalmitis（TASS）associatedwiththememorylens.JCataractRefractSurg26：1773-1777,20009）多田善一：H5N1インフルエンザワクチン．医学のあゆみ234：185-189,201010）KurodaE,IshiiKJ,UematsuSetal：SilicacrystalsandaluminumsaltsregulatetheproductionofprostaglandininmacrophagesviaNALP3inflammasome-independentmechanisms.Immunity34：514-526,201111）EisenbarthSC,ColegioOR,O’ConnorWetal：CrucialrolefortheNalp3inflammasomeintheimmunostimulatorypropertiesofaluminiumadjuvants.Nature453：11221126,200812）MarichalT,OhataK,BedoretDetal：DNAreleasedfromdyinghostcellsmediatesaluminumadjuvantactivity.NatMed17：996-1002,2011＊＊＊710あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（100）

《第51回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科32（5）：699.703，2015c近年のサイトメガロウイルス網膜炎の臨床像の検討柳田淳子＊1蕪城俊克＊2田中理恵＊2大友一義＊2中原久恵＊3高本光子＊4松田順子＊5藤野雄次郎＊6＊1関東労災病院眼科＊2東京大学医学部附属病院眼科＊3独立行政法人地域医療機能推進機構（JCHO）東京高輪病院眼科＊4東京警察病院眼科＊5東京都健康長寿医療センター＊6独立行政法人地域医療機能推進機構（JCHO）東京新宿メディカルセンター眼科ClinicalFeaturesofRecentCasesofCytomegalovirusRetinitisJunkoYanagida1）,ToshikatsuKaburaki2）,RieTanaka2）,KazuyoshiOotomo2）,HisaeNakahara3）,MitsukoTakamoto4）,JunkoMatsuda5）andYujiroFujino6）1）DepartmentofOphthalmology,KantoRosaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoHospital,3）DepartmentofOphthalmology,JapanComuunityHealthCareOrganizationTokyoTakanawaHospital,4）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital,5）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanGeriatricHospital,6）DepartmentofOphthalmology,JapanCommunityHealthCareOrganizationTokyoShinjukuMedicalCenter目的：近年のサイトメガロウイルス網膜炎（CMVR）患者の臨床像と視力予後について検討する．対象および方法：過去10年間に東京大学医学部附属病院眼科（以下，当科）を受診したCMVRの症例36例53眼を診療録からretrospectiveに検討した．結果：基礎疾患は，白血病11例，後天性免疫不全症候群（AIDS）8例，悪性リンパ腫6例，成人T細胞白血病4例，多発性筋炎1例，その他6例であった．網膜.離が10例10眼，視神経炎の合併が8例9眼に合併した．26例にガンシクロビル全身投与，22例31眼にガンシクロビル硝子体注射，7例7眼に硝子体手術を施行した．最終矯正視力0.1未満の症例は14眼で，視神経炎の合併，網膜.離，黄斑部への病変浸潤がおもな原因と考えられた．結論：当科でのCMVRは，AIDSと血液腫瘍患者が大半を占めた．視神経炎の合併，網膜.離，黄斑部への病変浸潤が視力予後不良の主要因であった．CMVRの視力予後の改善のためには早期診断が重要であり，血液内科などの診療科との密な連携が必要と考えられた．Purpose：Toexaminetheclinicalfeaturesandvisualprognosisinrecentcasesofcytomegalovirusretinitis（CMVR）.MaterialsandMethods：Thisstudyinvolvedtheretrospectivereviewofthemedicalrecordsof53eyesof36CMVRpatientswhovisitedtheDepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoHospitalfrom2003to2013.Results：Primarydiseaseswereleukemia,acquiredimmunodeficiencysyndrome（AIDS）,lymphaticmalignancy,adultT-cellleukemia,polymyositis,sigmoidcoloncancer,hepatocellularcarcinoma,myelodysplasticsyndrome,anddiabetes.CMVRwascomplicatedwithretinaldetachment（RD）andopticneuritisin10eyesandin9eyes,respectively.Treatmentsincludedsystemicganciclovirtherapyin26cases,intravenousganciclovirinjectionin31eyesof22cases,andvitrectomyin7eyesof7cases.Finalbest-correctedvisualacuitywaslessthan20/200in14eyes,mostlyduetoopticneuritis,RD,andinfiltrationintothemacula.Conclusions：CMVRmostlyoccurredincaseswithbloodmalignanciesorAIDS,andcomplicationssuchasRDandopticneuritisoftenworsenedthevisualprognosis.EarlydiagnosisofCMVR,aswellascollaborationwithinternalmedicinedoctors,isneededfortheimprovementofvisualprognosis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（5）：699.703,2015〕Keywords：サイトメガロウイルス網膜炎，網膜.離，視神経炎の合併，免疫不全．cytomegalovirusretinitis,retinaldetachment,opticneuritis,immunodeficiency.〔別刷請求先〕柳田淳子：〒211-8510神奈川県川崎市中原区木月住吉町1-1関東労災病院眼科Reprintrequests：JunkoYanagida,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KantoRosaiHospital,1-1Kizukisumiyoshi-cho,Nakaharaku,Kawasaki-shi,Kanagawa211-8510,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（89）699はじめにサイトメガロウイルス網膜炎（cytomegalovirusretinitis：CMVR）は眼科領域では真菌性眼内炎と並んで多くみられる日和見感染症であり，とくに後天性免疫不全症候群（acquiredimmunodeficiencysyndrome：AIDS）患者においては主要な合併症の一つとされている．AIDS患者では，CD4陽性リンパ球数が50/μl以下の症例の40％で発症し，サイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）の血行性感染や眼内局所での再活性化により発症する1,2）．1996年に登場した多剤併用療法（highlyactiveantiretroviraltherapy：HAART）により，AIDS患者におけるCMVRの発症率は80.90％減少したと報告されている3）．また，血液疾患や抗癌剤治療後の免疫不全状態においてもCMVRは重要な合併症である4）．CMVRの臨床所見としては，白色の滲出斑が血管に沿って拡大し，網膜血管炎，出血を伴い，急性期を過ぎると瘢痕化するという特徴がある．CMVRは網膜.離，視神経炎の合併など，ときに失明に至るような深刻な眼合併症を起こす危険があり，これらの合併症の併発の有無は視力予後に大きく影響する14,15）．CMVRの視力予後については，海外では多数例での報告があるが3,9,13），わが国での多数例の報告は少なく10.12），とくに近年の報告は1報告のみである10）．そこで今回，わが国における近年のCMVRの臨床像および視力予後を明らかにする目的で，東京大学医学部附属病院眼科（以下，当院）での過去10年間のCMVR症例について臨床像を後ろ向きに検討したので報告する．I対象および方法2003.2013年に当院を受診したCMVRの症例36例53眼（男性19例，女性17例，年齢51.4±13.7歳）を対象とした．診療録よりCMVR症例の基礎疾患，眼合併症，治療法，視力予後，視力予後不良の原因について後ろ向きに検討した．眼合併症については眼科初診日から最終受診日までの間に観察されたものとし，CMVRと明らかに無関係な眼疾患は除外した．診断は，白色の網膜滲出性病変および網膜出血，白鞘化を伴う網膜血管炎などのCMVRに特徴的な眼底所見に加え，AIDSや骨髄移植後，血液腫瘍など免疫不全状態をもたらす基礎疾患の存在，抗CMV治療の有効性などから臨床診断した．これらと併せて補助診断として前房水中のCMV-DNAのPCR（polymerasechainreaction）法による証明や，CMVアンチゲネミアの測定によるCMV抗原血症の証明を行った．II結果今回の検討でCMVRと診断された36例53眼の基礎疾患700あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015は，白血病11例，AIDS8例，悪性リンパ腫6例，成人T細胞白血病4例，多発性筋炎1例，S状結腸癌1例，肝細胞癌1例，骨髄異型性症候群1例，間質性肺炎1例，Wegener肉芽腫症1例，糖尿病のみ1例と，全体のうち22例（61％）を血液腫瘍性疾患，8例（22％）をAIDSが占めた．臨床像は基礎疾患により差異は認めないと考えられた．CMVRの診断のために前房穿刺を施行した16例16眼のうち，CMVDNAは12眼（75％）で陽性であった．また，同じ目的で末梢血中CMVアンチゲネミア（HRP-C7法）の測定を行った29例中，陽性は24例（83％）であった．36症例のうち糖尿病を有する症例は9例あり，そのうちの1例はHbA1C5.9％と血糖コントロール良好で，他に明らかな全身疾患のない患者であった．両眼発症17例，片眼発症が19例であった．造血幹細胞移植前後に発症した症例では11例中9例（82％）が両眼性であり，両眼性が多くみられた．AIDS患者8例のCMVR発症時のCD4陽性Tリンパ球数は10/μl以下の症例が6例（75％），その他2例では48.51/μlであった．CD4陽性Tリンパ球数はAIDS患者でのみ測定した．造血幹細胞移植前後にCMVRを発症した症例は11例20眼であった．このうち移植前に発症したのは2例4眼で，いずれも移植直前の10日.2週間前にCMVRを発症した．一方，移植後に発症したのは9例16眼であり，移植からCMVR発症までの期間は，平均190±247日であった．治療としては，ガンシクロビル全身投与が26例，ガンシクロビル硝子体注射が22例31眼に行われた．経過中の合併症としては，網膜.離が10例10眼（28％），視神経炎の合併が8例9眼（22％）にみられた．網膜.離を起こした10例10眼のうち，7眼に対して硝子体手術が行われた．他の3例3眼のうち，裂孔に対する網膜光凝固が1眼に施行されたが，2眼は手術をしても視力改善が期待できないと考えられたため経過観察となった．初診時視力と最終観察時視力の相関性を図1に示す．最終矯正視力に関しては0.01未満が8眼，0.01.0.09が6眼，0.1.0.5が11眼，0.6以上が28眼であった．最終矯正視力0.1未満の視力予後不良例が14眼（26％）であったが，その原因は，5例6眼が視神経炎の合併，3例3眼が網膜.離，4例4眼が黄斑部への病変の浸潤，1例1眼が高度の角膜びらんによると考えられた．視神経炎の合併の有無とlogMAR視力の関係を検討したところ，視神経炎の合併を認めた症例では，認めなかった症例に比べ有意に最終視力が悪い結果であった（p＝0.0012,MannWhitney’sU-test）．経過中5例（14％）が全身状態悪化のため死亡した．全身状態悪化のため死亡した症例は視力予後が悪い症例が多かった（表1）．（90）III考察CMVRはHAART導入以前にはAIDS患者の37％に発症し2），AIDS患者の最大の失明原因とされた5）．1996年に登場したHAARTにより，AIDS患者におけるCMVRの発症率は80.90％減少したとされている3）．初診時にCMVRをきたしていなかったAIDS患者が矯正視力0.1以下となる原因の40％が経過中生じたCMVRという報告もあり13），HAART導入以後においてもCMVRはAIDS患者の視力予後を決める重要な因子である．また，近年ではAIDS患者のみでなく血液腫瘍性疾患や臓器移植，抗癌剤治療による免疫不全に伴うCMVR症例も重要性を増している16.18）．今回の検討ではAIDS患者に加え，血液腫瘍患者や免疫抑制剤を要する基礎疾患のある免疫不全患者が大半を占めていた．また，今回，HbA1C5.9％と比較的血糖コントロール良好な糖尿病患者に併発したCMVRの症例を経験した．明らかな免疫不全のない健常者においてもCMVRが発症しうることが知られており7），注意が必要である．CMVRの視力予後については，AIDS患者では多数例での報告があるが3,9,13），AIDS以外での報告は少ない．米国ではAIDS患者のHAART療法後のCMVRにおける最終視力0.1以下の頻度は，100人あたり3.4/Eye/Yearと報告されている3）．臓器移植後のCMVR症例では，9例14眼のうち1眼（7.4％）は最終視力0.1以下であったとの報告がある9）．近年の濱本らの報告では，HAARTを施行したAIDS患者261例のうち，HAART開始前に23例，開始後に16例にCMVRを生じ，最終視力0.2以下は7眼（15％）であったこと，HAART開始後発症例のほうが，軽症例が多く，視力予後が良いことが報告されている10）．これに対し，今回の症例は最終視力0.1未満の症例が14眼（26％）であったことから，過去のAIDS患者を対象にした報告に比べやや悪い結果であった．視力予後に大きく影響しうるCMVRの合併症としては，網膜.離14）や視神経炎の合併15）があげられる．本検討では視神経炎の合併が9眼で全体の16.9％にみられ，そのうち6眼が最終視力0.1以下となったこと，黄斑部への病変の浸潤をきたした4眼（7.5％）は全例最終視力0.1以下であったことが全体の予後不良の要因と考えられる．HAART導入以前のAIDS患者ではCMVR147例中41例（28％）に網膜.離を生じたとの報告がある8）が，HAART導入以後には網膜.離の発症率は10分の1程度に減少したといわれている6）．臓器移植後でのCMVRで約半数に網膜.離を生じているとの報告もある19）．本検討では53眼中10眼（18.9％）に網膜.離を生じたが，AIDS患者に限ると11眼中1眼（9.0％）と差を認めた．単に基礎疾患による違いのみではなく，基礎疾患のコントロール状況や随伴する治療内（91）0.00010.0010.010.1110最終観察時視力0.0010.010.1110初診時視力図1初診時視力と最終観察時視力CMVR症例36例53眼の初診時矯正視力と最終観察時矯正視力の相関性を示す．ただし，指数弁を0.004，手動弁を0.002，光覚弁を0.001，光覚弁なしを0.0001とした．容・全身の免疫状態などと，眼合併症の発症頻度や視力予後との関係は詳細な検討を要すると考えられた．わが国からの報告で，末梢血CD4陽性Tリンパ球が50μl以下のAIDS患者を対象とした研究で，眼科定期検査を行った群では18眼中14眼（78％）で最終観察時の視力が0.5以上を維持できていたのに対し，非定期検査群では0.5以上の視力を得たものは10眼中4眼（40％）のみであったとされている11）．また，AIDS患者のCMVR症例9例15眼に対し徐放性ガンシクロビルの硝子体挿入を複数回の挿入を含め19件行った報告では，挿入後の最終受診日の矯正視力は1眼を除きすべてにおいて0.5以上の良好な視力が保たれていたとの報告があり12），早期の発見と治療開始が良好な視力予後に大きく貢献すると考える．視神経炎の合併や網膜.離を防ぐには早期の診断，治療開始が重要と考えられる20）．血液内科などの診療科との密な連携がCMVRの視力予後の改善のために必要であると思われた．IV結語当院でのCMVRは，血液腫瘍患者とAIDS患者が大半を占めた．最終視力0.1未満の症例が26％にみられ，視神経炎の合併，網膜.離，黄斑部への病変の浸潤が視力予後不良のおもな原因であった．CMVRの視力予後の改善のためには早期診断が重要であり，血液内科などの診療科との密な連携が必要と考えられた．したがって，今回のような臨床像の解析が役立つであろう．利益相反：利益相反公表基準に該当なしあたらしい眼科Vol.32，No.5，2015701表1患者背景と臨床像症例基礎疾患造血幹細胞移植移植後日数＊両眼/片眼最終矯正視力（右/左）網膜.離視神経炎の合併ガンシクロビル全身投与硝子体注射手術転帰CMVアンチゲネミア前房水PCR1.33歳女性AIDS両sl./sl＋右○両（相当回）死去2.44歳女性AIDS右1.2○..3.40歳女性ALLPBSCT125両1.2/1.2左○＋＋4.57歳男性MDSPBSCT63両0.7/1.0右○右7回左5回右PPV＋5.62歳女性ML両0.5/0.7右○右4回死去＋6.66歳女性AMLPBSCT31両0.06/1.2○右5回死去＋7.43歳女性MLPBSCT114両0.2/0.4右○右PPV＋8.59歳男性AMLBMT186右0.01右＋9.39歳女性AIDS両0.9/1.010.48歳女性ALL左1.2左○＋11.31歳男性ALLPBSCT464両m.m./sl±両○右6回左4回死去＋12.73歳男性間質性肺炎左sl.○左1回＋＋13.71歳女性Wegener肉芽腫症左1.0右○左（前医）＋14.42歳男性ATLL両0.07/1.2右○＋15.63歳男性ATLL右0.02左○右数回＋16.51歳男性ML左m.m.左＋（前医）17.77歳男性ML左sl.○左1回左PPV..18.36歳男性CMMoLBMT167左0.8＋＋19.32歳男性AIDS左0.8○左1回＋＋20.75歳男性ML両0.4/0.15左○右7回左17回＋21.46歳男性ALLBMT820両1.2/0.1○右4回左4回＋.22.38歳男性ALL左1.5○＋23.62歳女性S状結腸癌両0.4/0.8左○右4回左3回左PPV＋24.58歳男性ML両0.3/1.0○＋25.35歳男性AIDS左0.6○左3回＋26.59歳男性AML右m.m.右右3回右PPV.＋27.59歳女性AMLPBSCT.14両1.0/1.0右3回左4回死去＋（前医）28.63歳女性ATLL右0.05右右PPV29.49歳女性ATLLPBSCT.11両0.1/1.0右右3回左5回右PPV＋30.38歳女性AIDS左0.07○左3回＋＋31.55歳女性多発性筋炎左1.2○.＋32.28歳男性AIDS両1.5/1.5左○右3回左3回右PC＋33.46歳女性AMLBMT143両1.2/1.2○＋34.35歳男性AIDS左1.2左3回＋＋35.69歳男性肝細胞癌左0.3.36.67歳男性DM左0.5左○左6回.＋＊：移植からCMVR発症までの日数．AIDS：後天性免疫不全症候群，ALL：急性リンパ性白血病，MDS：骨髄異形成症候群，ML：悪性リンパ腫，AML：急性骨髄性白血病，ATLL：成人T細胞白血病/リンパ腫，CMMoL：慢性骨髄単球性白血病，DM：糖尿病，PBSCT：末梢血幹細胞移植，BMT：骨髄移植，sl：光覚弁，m.m.：手動弁，PPV：経毛様体扁平部硝子体切除術，PC：網膜光凝固術．702あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（92）文献1）SongMK,KaravellasMP,MacdonaldJCetal：CharacterizationofreactivationofCMVretinitisinpatientswhohealedwithhighlyactiveantiretroviraltherapy.Retina20：151-155,20012）VrabecTR：PosteriorsegmentmanifestationsofHIV/AIDS.SurvOphthalmol49：131-157,20043）JabsDA,AhujaA,VanNattaMetal：Courseofcytomegalovirusretinitisintheeraofhighlyactiveantiretroviraltherapy：five-yearoutcomes.Opthalmology117：2152-2161,20104）高本光子：サイトメガロウイルスぶどう膜炎．臨眼66：111-117,20125）StudiesofOcularComplicationsofAIDSResearchGroup,AIDSClinicalTrialsGroup：Foscarnet-GanciclovirCytomegalovirusRetinitisTrial：5.Clinicalfeaturesofcytomegalovirusretinitisatdiagnosis.AmJOphthalmol124：131-157,19976）JabsDA：AIDSandophthalmology,2008.ArchOphthalmol126：1143-1146,20087）高橋健一郎，藤井清美，井上新ほか：健常人に発症したサイトメガロウイルス網膜炎の1例．臨眼52：615-617,19988）SandyJC,BloomPA,GrahamEMetal：RetinaldetachmentinAIDS-relatedcytomegalovirusretinitis.Eye9：277-281,19959）EidAJ,BakriSJ,KijpittayaritSetal：Clinicalfeaturesandoutcomesofcytomegalovirusretinitisaftertransplantation.TransplInfectDis10：13-18,200810）濱本亜裕美，建林美佐子，上平朝子ほか：ヒト免疫不全ウイルス（HIV）患者のHAART導入前後の眼合併症．日眼会誌116：721-729,201211）北川真由美，永田洋一，藤野雄次郎ほか：後天性免疫不全性症候群患者のサイトメガロウイルス網膜炎に対する定期的眼科検査の有用性．日眼会誌105：31-36,200112）望月學，池田英子，吉村浩一ほか：AIDS患者のサイトメガロウイルス網膜炎に対する徐放性ガンシクロビル硝子体内挿入療法．日眼会誌102：515-521,199813）ThorneJE,HolbrookJT,JabsDAetal：EffectofcytomegalovirusretinitisontheriskofvisualacuitylossamongpatientswithAIDS.Ophthalmology114：591-598,200714）GoldbergDE,WangH,AzenSPetal：Longtermvisualoutcomeofpatientswithcytomegalovirusretinitistreatedwithhighlyactiveantiretroviraltherapy.BrJOphthalmol87：853-855,200315）M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