あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科30（9）：1314.1317，2013c上顎洞癌陽子線治療後の皮膚炎・ドライアイ；レバミピド点眼が著効した1例宇野真眼科好明館CaseofRadiationDermatitisandDryEyeSyndromeafterProtonBeamTherapy；EffectivenessofRebamipideEyedropsMakotoUnoKoumeikanEyeClinic背景：近年，陽子線治療は頭頸部領域を含む各種の悪性新生物に対し有効な治療法となっている．ただし，陽子線治療は先進医療であり，全国でも限られた施設でしか行われていない．今後は，遠隔地で陽子線治療を受け，地方で病状経過を追う症例が増えると予想される．今回，地方の個人開業眼科診療所で，陽子線照射後の皮膚炎および重篤なドライアイ症例を経験したので報告する．症例：57歳，男性．左上顎洞の進行扁平上皮癌（StageIVA,T4aN0M0）に対して，陽子線照射（総吸収線量70.4GyE）と化学療法（シスプラチン総量350mg）を他院で受け，治療終了後に眼科好明館を受診した．放射線皮膚炎と結膜炎を診断され，抗菌薬眼軟膏およびステロイド眼軟膏塗布で皮膚炎は軽快した．その後，重篤なドライアイを発症し，通常の治療に抵抗性であったが，2％レバミピド点眼を追加処方したところ，速やかに軽快した．結論：陽子線治療に伴う有害事象として，ドライアイは治療困難なことがあり，照射後の患者については慎重な経過観察が必要である．Background：Althoughprotonbeamtherapy（PBT）isavailableforthetreatmentofmanytypesofmalignancy,onlyalimitednumberofinstitutesinJapancanperformthisprocedure.Asaresult,patientswhoreceivePBTatadistantinstitutemayreceivefollow-upcarefromalocalfamilyphysician.Case：A57-year-oldmalewhounderwentPBT（totaldose：70.4GyE）withconcurrentchemotherapyforadvancedsquamouscellcarcinomaoftheleftmaxillarysinuspresentedtoKoumeikanEyeClinicandwasdiagnosedashavingradiationdermatitisandconjunctivitis.Hisdermatitiswastreatedwithtopicalsteroidandantibioticointment,withnocomplications,butseveredryeyesyndromeoccurredsuccessively.Althoughordinarytreatmentfordryeyesyndromehadlittleeffect,thecornealerosionimprovedrapidlyafteradministrationoftopicalrebamipide2％eyedrops；thesymptomsamelioratedsuccessfully.Conclusion：AsanadverseeventofPBT,severedryeyesyndromecanbechallengingtotreat；irradiatedpatientsneedcloseophthalmologicmonitoringforpotentialsequelae.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（9）：1314.1317,2013〕Keywords：陽子線治療，放射線有害事象，放射線皮膚炎，ドライアイ，レバミピド．protonbeamtherapy（PBT）,radiationadverseevents,radiationdermatitis,dryeyesyndrome,rebamipide.はじめに陽子線治療は近年実用化された放射線治療の一種であり，現行のX線治療との比較検討が盛んに行われている．ただし，陽子線治療は先進医療であり，全国でも限られた施設でしか行われていない．この治療を受ける患者はまだ比較的少数にとどまっているが，今後は，遠隔地で陽子線治療を受け，地方で病状経過を追う症例が増えることが予想される．今回，個人開業の眼科診療所で陽子線照射後の皮膚炎・ドライアイ症例を経験したので報告する．I症例患者は57歳，男性．左上顎洞扁平上皮癌（StageIVA,〔別刷請求先〕宇野真：〒502-0071岐阜市長良157-1眼科好明館Reprintrequests：MakotoUno,M.D.,KoumeikanEyeClinic,157-1Nagara,Gifu,Gifu502-0071,JAPAN131413141314あたらしい眼科Vol.30，No.9，2013（114）（00）0910-1810/13/\100/頁/JCOPYT4aN0M0）に対し，他院で陽子線照射（総吸収線量70.4GyE，33分割照射）と化学療法（浅側頭動脈からの動注療法，シスプラチン総量350mg）を受けた．同院での治療中に放射線皮膚炎を発症し治療を受けていたが，自己判断で治療を中断した．左眼周囲の痛みを訴えて2012年9月（陽子線治療終了後11日）に眼科好明館を受診した．受信時所見：視力は右眼0.2（0.5×.1.0D（cyl.1.0DAx30°），左眼0.2（0.6×.1.75D（cyl.0.5DAx90°），眼圧は右眼14mmHg，左眼24mmHg．左上・下眼瞼から頬部にかけて皮膚の発赤，落屑があり，一部はびらんを伴っていた（図1）．他に，左眼結膜充血ならびに眼脂を認めた．両眼とも核白内障があり，眼底に特記する異常はなかった．陽子線照射による有害事象であり，commonterminologycriteriaforadverseevents（CTCAE）version4.0に基づいて放射線皮膚炎Grade2，結膜炎Grade2と診断された．皮膚炎治療として0.3％オフロキサシン眼軟膏ならびに図1照射終了後11日左上・下眼瞼から頬部にかけて，皮膚の発赤，落屑および一部のびらんを認める．0.05％デキサメタゾン眼軟膏を各1日2回患部に塗布し，結膜炎に対しては1.5％レボフロキサシン点眼と0.1％フルオロメトロン点眼を各1日4回，および0.3％オフロキサシン眼軟膏の結膜.内点入1日2回を処方したところ，ほぼ2週間後に皮膚炎・結膜炎は軽快した．やや兎眼気味ではあったが角膜びらんはなく閉瞼も十分可能であったため，照射終了25日に0.3％ヒアルロン酸ナトリウム点眼1日4回を処方し，その他の点眼と眼軟膏結膜.内点入を中止したところ，照射終了後42日に軽度の点状角膜びらんが角膜下方に出現した．0.3％ヒアルロン酸ナトリウム点眼から防腐剤無添加0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼に変更したが，照射終了後50日に点状びらんが角膜全面に多発し，Descemet膜皺襞と前房図2照射終了後57日（レバミピド点眼後0日）防腐剤無添加0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼，0.1％フルオロメトロン点眼およびオフロキサシン眼軟膏を併用していたが，点状角膜びらんが多発し，大きな角膜上皮欠損も出現している．図3照射終了後64日（レバミピド点眼後7日）角膜びらんはほぼ消失している．角膜前面の水濡れ性は良好である．図4照射終了後165日（レバミピド点眼後108日）軽度の楔状角膜混濁を認める．角膜への血管侵入はない．（115）あたらしい眼科Vol.30，No.9，20131315微塵を伴う重篤な角膜炎（CTCAEGrade3）を発症した．眼瞼結膜は軽度の充血を示すのみであり，マイボーム腺開口部のpluggingや瞼縁部の充血などのマイボーム腺機能不全を示す所見はなかった．防腐剤無添加0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼に加えて0.1％フルオロメトロン点眼1日4回と0.3％オフロキサシン眼軟膏結膜.内点入1日2回を再開したが，照射終了後57日の時点で多発する角膜点状びらんは改善せず，大きな角膜上皮欠損も出現した（図2）．通常の治療に抵抗性であったが，2％レバミピド点眼1日4回を追加処方したところ，その1週間後の照射終了後64日には角膜びらんはほぼ消失し，角膜前面の水濡れ性が良好な状態に回復した（図3）．照射終了後165日の時点で，角膜上皮びらんおよび角膜実質への血管侵入はないが，楔状の混濁を軽度に認めた．この混濁は視力には影響なく，フルオレセイン染色パターンから結膜組織の侵入と思われた（図4）．この時点で2％レバミピド点眼1日4回，防腐剤無添加0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼1日4回，0.1％フルオロメトロン点眼1日1回および0.3％オフロキサシン眼軟膏結膜.内点入1日1回を継続している．なお，角膜障害治癒後のSchirmerテストは右眼4mm，左眼11mmであり，著しい涙液分泌減少は認めなかった．また，スペキュラーマイクロスコピーでの角膜内皮細胞数計測は右眼2,645cells/mm2，左眼2,652cells/mm2であり，著しい角膜内皮細胞減少は認めなかった．II考按陽子線治療とは，加速器（サイクロトロンまたはシンクロトロン）を用いて水素の原子核である陽子を加速し，病変部位に照射する放射線治療の一種である．加速された陽子は，与えられた運動エネルギーに応じて一定の距離（飛程，range）を飛んだ後に静止する．したがって，陽子への加速を調節することにより，その到達深度の設定が可能となる．さらに，陽子線を含む粒子線は，飛程終端間際の速度が落ちるところで，より密度高くエネルギーを失うという，ブラッグピークとよばれるピークを有している．このため，異なる飛程をもつ陽子ビームを重ね合わせた拡大ブラッグピークを形成することにより，ある一定の広がりをもった病変部への一様な照射が可能であり，なおかつ，病変部よりも奥にある正常組織の吸収線量を大幅に下げることができる．ただし，総線量が多い場合には，体表部での吸収線量がある程度大きなものになることは避けられず，皮膚炎などの発症が問題となることがある．頭頸部領域において，陽子線治療はintensity-modulatedradiationtherapy（IMRT）を含む従来のX線療法と比べて同等以上の成績をあげており，悪性新生物の切除不可能症例への使用や，小児への応用の可能性について注目されてい1316あたらしい眼科Vol.30，No.9，2013る．陽子線は粒子線ではあるが，炭素イオン線と比べて線エネルギー付与（linearenergytransfer：LET）は比較的小さく，放射線の効果や障害を考えるうえで低LET線であるX線での経験が参考となるとされている．放射線による有害事象については，CTCAEスコアや，radiationtherapyoncologygroup（RTOG）cooperativegroupcommontoxicitycriteriaなどに従って評価される．現在までに，乳癌治療などに伴う放射線皮膚炎の治療法が検討されてきたが，各治療法のエビデンスは十分なものとはいえず1），各々の医療機関において経験的な治療がなされているのが現状である．2から3度の放射線皮膚炎に対しては，火傷治療に準じて保湿と感染予防を行い，必要に応じてステロイド軟膏を併用することが有効であると思われる．頭頸部領域での治療については，0.033％ジメチルイソプロピルアズレン軟膏（アズノール軟膏R）の使用が紹介されている2）．放射線治療時の化学療法併用は皮膚炎発症のリスクファクターであり，今回の症例では使用されていないが，分子標的薬についてもEGF（上皮細胞成長因子）受容体抗体であるcetuximabの使用例では，重度の座瘡様皮膚炎が問題となっており3），注意が必要である．放射線照射後のドライアイについて，Barabinoらのレビューでは，涙腺の総吸収線量が50.60Gyに至ると涙腺萎縮が起こるとしており，涙腺の耐容線量は30.40Gy程度であると述べている4）．Bhandareらは，涙腺領域への吸収線量が推定34Gyを超えると重篤なドライアイが増加することを報告しており，その報告のなかで，放射線照射後のドライアイが主涙腺単独の障害によるものではなく，副涙腺，結膜杯細胞およびマイボーム腺などの関与も考えられるが，主涙腺以外の組織については吸収線量の推定は不可能であったと述べている5）．外照射ではないが小線源治療後の結膜で杯細胞の減少がみられたという報告があり6），また，放射線照射後の口腔乾燥症では分泌型ムチンが減少している7）ことからも，放射線照射後のドライアイ症例においてムチン減少が関与している可能性が考えられる．今回の症例では，治療に抵抗性であった角膜上皮障害に対してレバミピド点眼が奏効した．レバミピドは杯細胞を増加させ，ムチン分泌を亢進させる作用がある他に，角膜上皮での膜結合型ムチンを増加させる．これらの作用が杯細胞の障害とムチン分泌減少を補い，角膜上皮障害が修復されたものと考えられる．当症例の特徴的な所見として，まず，発症初期から炎症所見が強く，前房微塵やDescemet膜皺襞を伴っていたことがあげられる．皮膚や消化管粘膜における放射線障害について，インターロイキン1などの炎症性サイトカインが関与して慢性炎症をひき起こしていることが報告されており8,9），角・結膜内の微小環境においても，被曝後にサイトカインな（116）どの組成変化があり，慢性の前炎症状態となっていることが考えられる．この状態が，角膜上皮障害を契機として角膜実質に及ぶ急性炎症へと転化し，角膜上皮の微絨毛や膜結合型ムチンの障害をひき起こすことにより，さらなる角膜上皮障害増悪の悪循環に陥ったことが想像される．さらに，角膜びらんは比較的短期間で軽快し，角膜への血管侵入がないにもかかわらず，軽度ではあるものの角膜混濁をきたしたことも特徴的である．放射線照射後に角膜上皮幹細胞が障害されたという報告10）があり，角膜上皮幹細胞に対して，放射線による直接の障害および持続する炎症による二次的な障害が起こり，結膜組織が角膜上に侵入したものと考えられる．レバミピドには抗炎症作用があり，局所投与による直腸の放射線粘膜炎治療の報告もある11）ため，今回の症例のように炎症が強いドライアイ症例においては，発症初期から長期にわたる積極的な使用を考慮すべきであると思われる．III結語陽子線治療を含めた放射線治療後の有害事象に対しては注意深い経過観察が必要であり，ドライアイ発症例では治療に難渋することがある．放射線治療のさらなる普及に伴い，一般開業医であっても放射線障害症例を診察する機会が多くなることが予想されるため，放射線による有害事象とその治療について，基本的知識を備えることが必要である．文献1）SalvoN,BarnesE,vanDraanenJetal：Prophylaxisandmanagementofacuteradiation-inducedskinreactions：asystematicreviewoftheliterature.CurrOncol17：94112,20102）福島志衣，古林園子，石井しのぶ：最新レジメンでわかる!がん化学療法実践編頭頸部がんCDDP＋RT療法（シスプラチン＋放射線療法）．ナース専科30：88-91,20103）BernierJ,RussiEG,HomeyBetal：Managementofradiationdermatitisinpatientsreceivingcetuximabandradiotherapyforlocallyadvancedsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck：proposalsforarevisedgradingsystemandconsensusmanagementguidelines.AnnOncol22：2191-2200,20114）BarabinoS,RaghavanA,LoefflerJetal：Radiotherapyinducedocularsurfacedisease.Cornea24：909-914,20055）BhandareN,MoiseenkoV,SongWYetal：Severedryeyesyndromeafterradiotherapyforhead-and-necktumors.IntJRadiatOncolBiolPhys82：1501-1508,20126）HeimannH,CouplandSE,GochmanRetal：Alterationsinexpressionofmucin,tenascin-candsyndecan-1intheconjunctivafollowingretinalsurgeryandplaqueradiotherapy.GraefesArchClinExpOphthalmol239：488495,20017）DijkemaT,TerhaardCHJ,RoesinkJMetal：MUC5Blevelsinsubmandibularglandsalivaofpatientstreatedwithradiotherapyforhead-and-neckcancer：Apilotstudy.RadiatOncol7：91,20128）JankoM,OntiverosF,FitzgeraldTJetal：IL-1generatedsubsequenttoradiation-inducedtissueinjurycontributestothepathogenesisofradiodermatitis.RadiatRes178：166-172,20129）OngZY,GibsonRJ,BowenJMetal：Pro-inflammatorycytokinesplayakeyroleinthedevelopmentofradiotherapy-inducedgastrointestinalmucositis.RadiatOncol5：22,201010）FujishimaH,ShimazakiJ,TsubotaK：Temporarycornealstemcelldysfunctionafterradiationtherapy.BrJOphthalmol80：911-914,199611）KimTO,SongGA,LeeSMetal：Rebamipideenematherapyasatreatmentforpatientswithchronicradiationproctitis：initialtreatmentorwhenothermethodsofconservativemanagementhavefailed.IntJColorectalDis23：629-633,2008＊＊＊（117）あたらしい眼科Vol.30，No.9，20131317

《原著》あたらしい眼科30（9）：1309.1313，2013cカプサイシン処置による角膜上皮障害に対するレバミピド点眼液の効果竹治康広中嶋英雄香川陽人浦島博樹篠原久司大塚製薬株式会社赤穂研究所EffectofRebamipideOphthalmicSuspensiononCapsaicin-inducedCornealEpithelialDamageinRatsYasuhiroTakeji,HideoNakashima,YotoKagawa,HirokiUrashimaandHisashiShinoharaAkoResearchInstitute,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.レバミピド点眼液は，角膜および結膜においてムチン産生促進作用を有するドライアイ治療薬である．今回，カプサイシン処置を施したラットにおける角膜上皮障害および涙液安定性の低下に対する効果について検討した．カプサイシン処置を行ったラットに2％レバミピド点眼液または基剤を1日4回，15日間点眼した．角膜上皮障害はフルオレセイン染色スコアにより評価した．また，涙液量，涙液層破壊時間（BUT）および涙液中Muc5AC量を測定した．カプサイシン処置により，角膜上皮障害，涙液量の低下およびBUTの短縮が観察された．レバミピド点眼液により，経時的なフルオレセイン染色スコアの低下が観察され，さらに涙液量の回復，BUTの延長および涙液中Muc5AC量の増加が認められた．レバミピド点眼液は，カプサイシン処置を施したラットにおける涙液の減少を伴う角膜上皮障害を抑制することが明らかとなり，この作用は涙液中のムチン増加を介して涙液保持能を高めることにより，涙液安定性を向上させた可能性が示唆された．Rebamipideophthalmicsuspensionisatherapeuticagentfordryeyethatpromotestheproductionofmucininthecorneaandconjunctiva.Thisstudyinvestigatedtheeffectofrebamipideophthalmicsuspensiononcornealepithelialdamageanddecreaseintearstabilityinrats.Rebamipideophthalmicsuspension（2％）orvehiclewasadministeredtopically4timesdailyfor15daystoratstreatedwithcapsaicin.Cornealepithelialdamagewasevaluatedbyscoringfluoresceinstaining.Tearvolume,breakuptime（BUT）andtearMuc5ACweremeasured.Theadministrationofcapsaicininducedcornealepithelialdamage,decreaseintearvolumeanddepressionoftearstability.Rebamipideophthalmicsuspensionshowedtime-dependentimprovementofcornealepithelialdamage,restorationoftearvolume,shorteningofBUTandincreaseintearMuc5AC.Rebamipideophthalmicsuspensionwasshowntoimprovecapsaicin-inducedcornealepithelialdamageinrats.TheactionofrebamipideophthalmicsuspensionmayimprovetearstabilitybyenhancingtearretentionviaincreasedtearMuc5AC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（9）：1309.1313,2013〕Keywords：レバミピド点眼液，涙液減少，角膜上皮障害，涙液安定性，ムチン．rebamipideophthalmicsuspension,tear-deficiency,cornealepithelialdamage,tearstability,mucin.はじめにドライアイは涙液の状態から涙液減少型と涙液蒸発亢進型の2つに大別される．涙液減少型ドライアイは，Sjogren症候群や，術後の知覚神経の障害などの要因により，涙腺からの涙液の供給の低下を生じ，涙液減少に伴い涙液交換の低下，浸透圧上昇など涙液の質の悪化がひき起こされる1）．涙液蒸発亢進型ドライアイは，内的および外的なさまざまな要因による涙液の安定性低下が原因である．涙液安定性低下の因子の一つとして，眼表面のムチン減少による角膜表面の水濡れ性低下があげられる．実際，ドライアイ患者において，分泌型ムチン2）および膜型ムチン3）発現が低下していることが報告されている．〔別刷請求先〕竹治康広：〒678-0207兵庫県赤穂市西浜北町1122-73大塚製薬株式会社赤穂研究所Reprintrequests：YasuhiroTakeji,AkoResearchInstitute,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,1122-73Nishihamakita,Ako,Hyogo678-0207,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（109）1309また，これらドライアイの発症・増悪のコア・メカニズムとして，涙液層の安定性の低下に伴い角膜上皮に障害がひき起こされ，上皮の水濡れ性が低下して，再び涙液層の安定性低下へと続く悪循環が問題とされている．レバミピド点眼液は，角膜および結膜においてムチン産生促進作用を有するドライアイ治療薬である．N-アセチルシステイン処置によるムチン被覆障害モデルにおいて，レバミピド点眼液は，ムチン被覆障害，涙液安定性および角結膜表面の微細構造を改善することを報告している4,5）．このムチン被覆障害モデルでは涙液量の低下は認められていないことより，レバミピド点眼液は，ムチンの減少が原因で涙液安定性が低下したドライアイには有効であると考えられるが，涙液が減少したドライアイにおける角膜上皮障害に対する効果については明らかにされていない．今回，カプサイシン処置を施したラットを用いて，涙液の刺激性分泌の低下を伴う角膜上皮障害および涙液安定性の低下に対するレバミピド点眼液の効果について検討した．I実験方法1.カプサイシンの処置カプサイシンの処置は香川らの方法6）を参考にした．生後4日齢のWister/ST雌性ラット（日本エスエルシー）に50mg/kgのカプサイシン（和光純薬）を皮下投与することによりモデルを作製した．カプサイシンは10％エタノール（和光純薬），10％Tween80（Sigma）を含有した生理食塩水で溶解させ使用した．正常群は，非処置とした．カプサイシン投与4週後に，涙液量測定および角膜フルオレセイン染色を行い，群分けを実施した．本研究は，「大塚製薬株式会社動物実験指針」を遵守し実施した．2.薬物の投与カプサイシンを処置したラットのうち，レバミピド群には2％レバミピド点眼液を，コントロール群には基剤を1回5μL，1日4回，15日間点眼した．正常群は点眼を実施しなかった．3.涙液量および涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）の測定涙液量の測定は，1.5mm幅に切断したシルメル試験紙を下側結膜に挿入し，1分間保持した．測定は点眼開始13日目の薬物点眼30分後に実施した．BUTの測定は，既報を一部改変した7）．0.2％フルオレセイン溶液を5μL点眼し，強制的に瞬きさせた後，細隙灯顕微鏡（SL-7E，TOPCON）を用いて測定した．測定は点眼開始14日目の点眼30分後に実施した．4.角膜上皮障害の観察ラットの角膜上皮障害の観察は麻酔下で行った．麻酔は吸入麻酔剤であるイソフルラン（フォーレン吸入麻酔液，ア1310あたらしい眼科Vol.30，No.9，2013表1スコア評価基準スコア角膜の染色状態0点状染色がない（正常）1点状染色が疎である2点状染色が密でもなく疎でもない3点状染色が密であるボット）を実験動物ガス麻酔システム（片山化学）を用いて実施した．1％フルオレセイン溶液を1μL点眼した後，余分な染色液を生理食塩水で洗浄した．共焦点走査型ダイオードレーザー検眼鏡（F-10，NIDEK）にて角膜を撮影し，スコア評価は角膜を上部・中央部・下部に分け，各領域の染色状態を戸田らの方法8）に従って0.3点にスコア化し，角膜全体を9点満点とした（表1）．角膜上皮障害の観察は，すべて盲検下で点眼前，点眼5，10および15日後に実施した．5.涙液中ムチンMuc5AC量の測定点眼開始13日目にシルメル試験紙を用いて涙液を採取した．シルメル試験紙をあらかじめ0.15mLリン酸緩衝生理食塩水〔PBS（.）〕が入ったチューブに入れ，撹拌することにより抽出した．遠心（15,000rpm，10分，4℃）後，上清を0.1mL採取し，Muc5AC量をRatMuc5ACELISAkit（CUSABIOBIOTECH）を用いて測定した．6.統計解析データは平均値±標準誤差で示し，統計解析は，SAS（Release9.1,SASInstituteJapan,Ltd）を用いて実施した．角膜上皮障害について，コントロール群とレバミピド群の間で繰り返し測定による分散分析を，各時間における2群間の違いを対応のないt-test（両側）を実施した．涙液量，BUTおよび涙液中Muc5ACについて，正常群とコントロール群の間およびコントロール群とレバミピド群の間で対応のないt-test（両側）を行った．いずれの検定も5％を有意水準として解析した．II結果1.角膜上皮障害に対するレバミピド点眼液の効果角膜上皮障害に対するレバミピド点眼液の効果について，点眼開始15日目の典型的な角膜フルオレセイン染色の観察像を図1に示す．コントロール群では，正常群に比べ多数の点状染色が出現したのに対し，レバミピド群では点状染色は減少した．図2はフルオレセイン染色スコアの経時変化を示し，正常群のスコアは最大でも開始10日目の1.2±0.3であり，観察期間を通して低い値を示した．一方，コントロール群に関して，開始前のスコア（4.9±0.3）は正常群に比べ明らかに高く，開始15日目においても3.5±0.5を示し，観察期間を通して高いスコアを維持した．レバミピド群は，経時的な染色（110）図1角膜上皮障害に対するレバミピド点眼液の効果点眼開始15日目の角膜フルオレセイン染色像を示す．コントロール群では，正常群に比べ，点状の染色が観察された．一方，レバミピド群では，点状の染色は減少した．正常ラットコントロールレバミピドカプサイシン投与ラット：正常ラット##＊＊0123456涙液量（mm）6543：コントロール：レバミピド051015＊角膜フルオレセイン染色スコア#＊210正常ラットコントロールレバミピド時間（日）図2角膜上皮障害に対するレバミピド点眼液の効果値は平均値±標準誤差を示す．（n＝12）＊：p＜0.05vsコントロール〔対応のないt-test（両側）〕．＃：p＜0.05vsコントロール〔繰り返し測定による分散分析〕．スコアの低下を示し，点眼開始10および15日後のレバミカプサイシン投与ラット図3涙液量に対するレバミピド点眼液の効果値は平均値±標準誤差を示す．（n＝12）点眼開始13日目に測定した．＃＃：p＜0.01vs正常〔対応のないt-test（両側）〕．＊＊：p＜0.01vsコントロール〔対応のないt-test（両側）〕．ピド群のスコア（2.0±0.6,1.7±0.6）は，コントロール群のスコア（3.9±0.5,3.5±0.5）に比べて有意に低下した．2.涙液量およびBUTに対するレバミピド点眼液の効果涙液量およびBUTに対するレバミピド点眼液の効果の結果を図3および図4に示す．正常群の涙液量は4.4±0.2mmを示すのに対し，コントロール群の涙液量は2.6±0.1mmに有意に低下した．それに対してレバミピド群は3.1±0.1mmに有意に増加させた．BUTに関して，正常群は10.0±0.7秒を示したのに対し，コントロール群では5.9±0.5秒に有意に短縮した．レバミピド群のBUT（8.9±0.8秒）は，コントロール群に対して有##＊＊024681012BUT（秒）正常ラットコントロールレバミピド意な延長を示した．3.涙液中Muc5ACに対するレバミピド点眼液の効果涙液中Muc5ACに対するレバミピド点眼液の効果の結果を図5に示す．コントロール群のMuc5AC量（19.7±2.8pg）は，正常群（26.6±3.5pg）に対して有意な差はないが低値を示した．一方，レバミピド群（52.4±9.3pg）は，コントロー（111）カプサイシン投与ラット図4BUTに対するレバミピド点眼液の効果値は平均値±標準誤差を示す．（n＝12）点眼開始14日目に測定した．＃＃：p＜0.01vs正常〔対応のないt-test（両側）〕．＊＊：p＜0.01vsコントロール〔対応のないt-test（両側）〕．あたらしい眼科Vol.30，No.9，20131311涙液中Muc5AC量（pg）706050403020100NS##正常ラットコントロールレバミピドカプサイシン投与ラット図5涙液中Muc5AC量に対するレバミピド点眼液の効果値は平均値±標準誤差を示す．（n＝11.12）点眼開始13日目に採取した涙液を測定した．＃＃：p＜0.01vsコントロール〔対応のないt-test（両側）〕．NS：有意差なしvs正常〔対応のないt-test（両側）〕．ル群（19.7±2.8pg）に対して有意な増加を示した．III考按涙液の減少を伴う角膜上皮障害の治療は，涙液量を増加させることであり，人工涙液あるいはヒアルロン酸ナトリウム点眼液が用いられている．しかし，人工涙液の頻回点眼は，涙液の希釈を誘導し眼表面に悪影響を及ぼすこと9），涙液が極度に減少している患者に対してヒアルロン酸ナトリウム点眼液の効果が低いこと10）が報告されており，涙液の量だけでなく質の改善も必要と考えられる．そこで，涙液の減少を伴う角膜上皮障害および涙液安定性に対するレバミピド点眼液の効果について検討した．涙液分泌の低下を示す動物モデルとしては，涙腺を摘出したモデル11）や，副交感神経遮断薬であるスコポラミンの投与により涙腺からの涙液分泌を遮断するモデル12）が報告されているが，今回筆者らは，涙腺自身は正常な機能を保っているカプサイシン処置モデルを用いた．カプサイシンは知覚神経の伝達物質であるサブスタンスPの枯渇をひき起こすため，知覚神経からの栄養物質の欠如，および刺激による涙液分泌の低下を伴う角膜上皮障害を発症することが報告されている6,13）．筆者らは，本モデルにおいて涙液量低下および角膜上皮障害だけでなく，涙液安定性の指標となるBUTも短縮していることを確認した．Pengらの報告によれば正常ラットのBUTは14.3.15.3秒であり14），筆者らは既報と大きな違いがない測定系において，カプサイシンモデルにおけるBUT短縮を明らかにした．レバミピド点眼液を反復投与すると，角膜上皮障害が改善することが明らかになった．以前，レバミピド点眼液はムチ1312あたらしい眼科Vol.30，No.9，2013ン被覆障害モデルにおいて，角結膜表面の微細構造を改善し，それには角結膜のムチン増加が関与していることを報告している5）．本モデルにおいても涙液中Muc5ACの増加が観察されていることより，上皮障害改善作用にはムチン増加が関与していると推測される．さらに，涙液量の回復とBUTの延長を示していることより，レバミピド点眼液は眼表面のムチン増加を介して，涙液保持能の向上および角膜上皮障害の改善により安定した涙液層の形成を促したことが示唆された．なお，レバミピド点眼液は本モデルにおける知覚の低下に対して効果を示さないことを確認しており，涙液量の増加および角膜上皮障害の改善は，知覚神経自身の機能の改善を介したものではないと考えられる．LASIK（laserinsitukeratomileusis）術後の知覚神経の障害に伴う涙液分泌低下，BUTの短縮は，ドライアイの要因の一つとされていること15）から，カプサイシン処置ラットを用いた今回の結果より，レバミピド点眼液は涙液の刺激性分泌の減少に起因した角膜上皮障害が生じているドライアイ患者に対しても有効な治療薬として期待される．文献1）TheInternationalDryEyeWorkShop：Thedefinitionandclassificationofdryeyedisease：reportoftheDefinitionandClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkShop.OculSurf5：291-297,20072）ArguesoP,BalaramM,Spurr-MichaudSetal：DecreasedlevelsofthegobletcellmucinMUC5ACintearsofpatientswithSjogrensyndrome.InvestOphthalmolVisSci43：1004-1011,20023）ArguesoP,Spurr-MichaudS,RussoCLetal：MUC16mucinisexpressedbythehumanocularsurfaceepitheliaandcarriestheH185carbohydrateepitope.InvestOphthalmolVisSci44：2487-2495,20034）UrashimaH,OkamotoT,TakejiYetal：Rebamipideincreasestheamountofmucin-likesubstancesontheconjunctivaandcorneaintheN-acetylcysteine-treatedinvivomodel.Cornea23：613-619,20045）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20126）KagawaY,ItohS,ShinoharaH：Investigationofcapsaicin-inducedsuperficialpunctatekeratopathymodelduetoreducedtearsecretioninrats.CurrEyeRes38：729735,20137）JainP,LiR,LamaTetal：AnNGFmimetic,MIM-D3,stimulatesconjunctivalcellglycoconjugatesecretionanddemonstratestherapeuticefficacyinaratmodelofdryeye.ExpEyeRes93：503-512,20118）TodaI,TsubotaK：Practicaldoublevitalstainingforocularsurfaceevaluation.Cornea12：366-367,19939）大竹雄一郎，山田昌和，佐藤直樹ほか：点眼薬中の防腐剤による角膜上皮障害について．あたらしい眼科8：15991603,1991（112）10）高村悦子：ドライアイのオーバービュー．FrontiersinDryEye1：65-68,200611）FujiharaT,MurakamiT,NaganoTetal：INS365suppresseslossofcornealepithelialintegritybysecretionofmucin-likeglycoproteininarabbitshort-termdryeyemodel.JOculPharmacolTher18：363-370,200212）DursunD,WangM,MonroyDetal：Amousemodelofkeratoconjunctivitissicca.InvestOphthalmolVisSci43：632-638,200213）FujitaS,ShimizuT,IzumiKetal：Capsaicin-inducedneuroparalytickeratitis-likecornealchangesinthemouse.ExpEyeRes38：165-175,198414）PengQH,YaoXL,WuQLetal：EffectsofextractofBuddlejaofficinaliseyedropsonandrogenreceptorsoflacrimalglandcellsofcastratedratswithdryeye.IntJOphthalmol3：43-48,201015）TodaI：LASIKandtheocularsurface.Cornea27：S7076,2008＊＊＊（113）あたらしい眼科Vol.30，No.9，20131313

《第1回日本涙道・涙液学会原著》あたらしい眼科30（9）：1289.1293，2013c経涙小管レーザー涙.鼻腔吻合術宮久保純子＊1,2岩崎明美＊1,2森寺威之＊3＊1宮久保眼科＊2群馬大学医学部眼科学教室＊3森寺眼科医院TranscanalicularDiodeLaser-AssistedDacryocystorhinostomySumikoMiyakubo1,2），AkemiIwasaki1,2）andTakeshiMoritera3）1）MiyakuboEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,GunmaUniversitySchoolofMedicine,3）MoriteraEyeClinic目的：近年，経涙小管レーザー涙.鼻腔吻合術（transcanalicularlaser-assisteddacryocystorhinostomy：TCLDCR）は，大人の鼻涙管閉塞の低侵襲で有効な術式と報告されている．今回，半導体レーザーを用いてTCLDCRを施行した9症例を経験したので，術式と手術結果を報告する．対象および方法：対象は2010年5月.12月に施行した鼻涙管骨内部閉塞の連続症例9例9側で，平均年齢は68歳である．半導体レーザーのファイバーを上涙点より鼻涙管閉塞部まで挿入し，鼻内視鏡で観察しながら吻合孔を作製し，涙管チューブを挿入した．結果：全例，出血は少なく，合併症なく吻合孔が作製できた．涙管チューブを平均308±176日留置し，術後平均638±176日経過観察の結果，maxillarylineの後方の骨の薄い部位に吻合孔を作製できた6側中5側は成功した．残りの3側は骨や鼻粘膜が厚く，術後吻合孔が狭窄したため2側はレーザーを追加し1側は成功した．結論：TCLDCRは適応と安全性を検討することでわが国でも有効な術式となると考えられた．Purpose：Transcanalicularlaser-assisteddacryocystorhinostomy（TCLDCR）,arecentlyintroducedprocedure,isconsideredaminimallyinvasiveandeffectivetechniquefortreatingnasolacrimalductobstruction.WereporttheuseandpostoperativeresultsofTCLDCRwith980nmdiodelaserin9cases,thefirstinJapan.Methods：Aretrospectivestudyof9consecutiveeyesof9patientswithlacrimalductobstructionthatunderwentTCLDCRbetweenMayandDecemberof2010.Underobservationvianasalendoscopy,laserosteotomywasperformedandsiliconeintubationstentwasplaced.Result：Therewasdiminishedbleedingandnocomplications.Thesiliconestentswereremovedatanaverageof10monthsaftersurgery.Ataverage21-monthfollowup,resultfor5ofthe9patientsweresuccessful.Theosteotomiesofthe5patientswereperformedthroughthethinlacrimalboneandnasalmucosa.Conclusion：TCLDCRisdeemedasafeandeffectiveprocedureasperformedinJapan.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（9）：1289.1293,2013〕Keywords：経涙小管，涙.鼻腔吻合術，半導体レーザー，涙管チューブ挿入，鼻内視鏡．transcanalicular,dacryocystorhinostomy,diodelaser,siliconeintubationstent,nasalendoscopy.はじめに大人の特発性鼻涙管閉塞の根治手術である涙.鼻腔吻合術（dacryocystorhinostomy：DCR）鼻外法では皮膚切開が必要で，また鼻外法でも鼻内法でも涙.や鼻粘膜からの多量の出血，骨窓作製時にドリルやノミを使用するときの振動など侵襲が大きい．そこで，レーザーを使用したDCR鼻内法が報告され1），その後Chiristenburyら2）はアルゴンレーザーのファイバーを涙小管から挿入し，鼻内視鏡で涙.内のレーザー光を確認しながらレーザーを照射して吻合孔を作製する経涙小管レーザー涙.鼻腔吻合術（transcanalicularlaser-assisteddacryocystorhinostomy：TCLDCR）を発表した．当初は従来のDCRと比較して手術成績が悪かったが，その後の報告3.8）では手術成績は改善してきている．わが国でのレーザーを使用したTCLDCRの臨床報告はなく，今回半導体レーザーを使用したTCLDCRの症例を経験したので，手術方法と成績を検討し報告する．I対象および方法1．使用レーザーレーザーはBiolitec社製のEVOLVETM半導体レーザー〔別刷請求先〕宮久保純子：〒371-0044前橋市荒牧町2丁目3-15宮久保眼科Reprintrequests：SumikoMiyakubo,M.D.,MiyakuboEyeClinic,2-3-15Aramaki-machi,Maebashi-shi,Gunma-ken371-0044,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（89）1289（波長980nm，最大出力15W）を用い，パルスモードで出力8Wの条件で使用した（図1）．外径400μmの光ファイバーに21ゲージ（G）の専用の金属カニューラに通し，金属カ図1Diode（半導体）LaserEVOLVETM（Biolitec社製）EVOLVETMは波長980nm，最大出力15Wの半導体レーザーで，外径400μmの光ファイバーを使用し，専用の金属カニューラにファイバーを通し，金属の先端を半導体レーザーの先端と同程度に曲げて使用した．ニューラの先端を涙道内視鏡の先端と同程度に（先端10mmを27°）曲げて使用した．2．対象本手術に先立ち，宮久保眼科倫理委員会にてレーザーの使用についての承認を得，対象患者には文書による手術説明を行い，同意を得たうえで施行した．対象は2010年6月.12月に施行した鼻涙管骨内部閉塞症例の連続した9例9側（男性2例，女性7例，53.78歳，平均年齢69歳）である（表1）．全例慢性涙.炎があり，3側は急性涙.炎の既往があった．経過観察期間は手術後347.913日（平均638±176日）である．3．手術方法麻酔は2％塩酸リドカインエピネフリン入りで滑車下神経ブロックと鼻粘膜浸潤麻酔（塩酸リドカインとオキシメタゾリン塩酸塩とを混合），4％点眼用塩酸リドカインにて涙道内麻酔を行った．手術は涙道内視鏡（FiberTech社製）と鼻内視鏡（町田製作所製）の映像をモニターに映し，映像を見ながら行った．シースとして18Gエラスター針の外筒を涙道内視鏡に装着して使用し，涙道内視鏡を上涙小管から鼻涙管閉塞部まで挿入し，シースを残して涙道内視鏡を抜去した．金属カニュ表1鼻涙管閉塞9例9側の経過と結果，照射エネルギーと吻合孔1.吻合孔作製時，骨，鼻粘膜が薄かった症例（吻合孔は鼻堤部より下方でML後方）症例年齢涙.炎合併チューブ留置期間（日）経過観察期間（日）再照射日まで（日）結果初回手術照射（J）初回手術照射（秒）前篩骨洞の介在作製吻合孔（mm）1女性61歳慢性165648成功72393なし2×42女性53歳慢・急性221913成功851110なし3×43女性71歳慢性193477成功1,095144なし2×54男性78歳慢性283489成功712100あり3×65女性77歳慢・急性206689成功904116なし3×46女性70歳慢性385752再閉塞820106なし2×6平均242±110661±52851±49112±163×52.吻合孔作製時，骨は薄いが，鼻粘膜が厚かった（吻合孔は鼻堤部より下方でMLの後方）7男性67歳慢・急性102347再閉塞1,998254あり4×48女性59歳慢性572572103不明不明不明あり2×5平均337±235460±1133×53.吻合孔作製時，骨が厚かった症例（照射部位の骨は厚く，吻合孔は鼻堤部より下方でMLの前後）9女性78歳慢性636859241成功2,266293あり2×4全体平均68歳308±176638±176172±691,171±570159±813×5・成功は流涙症状改善，慢性涙.炎治癒，通水可能，吻合孔ありであった．・第8症例はチューブ抜去後来院なく，結果不明である．・全例で術中・術後出血は少なかった．術後合併症はなかった．・骨，鼻粘膜が薄かった症例の成功率は83％（5/6），全体の成功率は67％（6/9）．1290あたらしい眼科Vol.30，No.9，2013（90）ーラに通した半導体レーザーのファイバーを涙小管に残したシースの中に通して，閉塞部まで挿入した．鼻内視鏡で半導体レーザーの光を確認しながらレーザーを照射して吻合孔を作製した．吻合孔を作製後，N-SチューブTM（カネカメディックス社製）またはPFカテーテルTM（東レ）を挿入し，鼻内ガーゼ挿入は行わず手術を終了した．手術翌日より抗生物質内服5日間，抗生物質点眼4回，ステロイド点眼2回を開始した．術後1週間.1カ月ごとに涙管洗浄，鼻内視鏡検査を中心に経過観察を行った．II結果全例涙.は大きく，術中に鼻涙管閉塞部直上まで挿入した涙道内視鏡の光は，鼻堤部より下方でmaxillaryline（ML）の後方に観察できた．レーザー照射で吻合孔を作製時，レー図2症例4（78歳，男性）の左側：術中の鼻内視鏡写真鼻内視鏡で観察しながら骨窓を作製するとき，最初にレーザーファイバーを鼻腔に穿孔させた．図3症例4（78歳，男性）の左側：術中の鼻内視鏡写真鼻粘膜を溶かすように蒸散し広げてから，薄い骨を蒸散して涙.壁を出し，涙.内腔を上下に開いて吻合孔を作製した．ほとんど出血なく，炭化も少なかった．（吸引管は直径3mm）（91）ザーファイバーの先端を涙.下端あるいは鼻涙管閉塞部から斜め内下方に向け，中鼻道に穿孔させた（図2）．その後周囲の鼻粘膜を溶かすように蒸散し広げてから，薄い骨を蒸散した．このとき，鼻粘膜は非接触で溶けるように蒸散し，接触させて照射した場合は，鼻粘膜や涙.粘膜は黒く炭化した．骨は接触した部位が白く光り，骨が白色になって破壊された．できるだけ，涙.壁を出してから，最後に上下に涙.内腔を開き，MLの後方に吻合孔を作製した（図3）．照射エネルギーは不明の1側を除き，平均1,171±570J（712.2,266J），照射時間は平均159±81秒（93.293秒）であった（表1）．手術時間は平均35分（23.45分）であった．術中術後の鼻内出血は少なく，手術翌日の眼瞼腫脹，皮下出血もほとんどなかった．涙管チューブ抜去時までは，手術翌日，1週間後，その後は2週間.1カ月ごとに，涙管洗浄と涙管チューブについた分泌物を吸引除去した．分泌物は多量に吸引されたが，徐々に減少した．吻合孔作製時，照射部位の骨や鼻粘膜が薄かった6側は，レーザー照射量は平均851±49J（712.1,095J），照射時間は平均112±16秒（93.144秒）で平均3×5mmの吻合孔を鼻堤部より下方でMLの後方に作製できた．涙管チューブを平均242±110日（165.385日）留置し，術後661±52日（477.913日）経過観察して，5側は流涙症状，慢性涙.炎症状は消失し涙管洗浄で通水した．吻合孔は，徐々に縮小したがスリット.小孔（図4）となり固定した．1側は術後385日目に涙管チューブを抜去した後，吻合孔が徐々に収縮し術後752日目に再閉塞した．6側中5側が成功し成功率は83％，残りの1側も，術後752日間は閉塞しなかった（表1）．図4症例4（78歳，男性）の左側：術後489日目の鼻内視鏡写真涙管チューブを術後283日目に抜去し，抜去後206日間経過観察したが，流涙症状は改善し，通水も良好で，吻合孔の形はほぼ固定した．あたらしい眼科Vol.30，No.9，20131291吻合孔作製時，照射部位の骨は薄かったが，鼻粘膜が厚く，前篩骨洞も介在した2側のうち1側は，レーザー照射量は1,998J，照射時間は254秒で，1側は照射量，時間の詳細が不明だが吻合孔をあけるのに時間がかかった．平均3×5mmの吻合孔を鼻堤部より下方でMLの後方に作製できた．前者は術後102日目にチューブを抜去した後吻合孔が徐々に収縮し，術後347日目に再閉塞した．後者は術後103日目に吻合孔周囲にレーザーを追加して広げ，涙管チューブを2本挿入して術後572日目に抜去したが，その後の受診はない．吻合孔作製時，レーザーを照射できる部に骨の薄い部位がなかった症例9は，照射量が2,266J，照射時間が293秒で，2×4mmの吻合孔を鼻堤部より下方でMLの後方に作製できた．術後241日目に吻合孔周囲にレーザーを追加して広げ，涙管チューブを2本挿入して術後636日目に抜去し，術後859日間経過観察して，吻合孔は徐々に縮小し小孔となって固定した．流涙症状，慢性涙.炎症状は消失し涙管洗浄で通水した．全体では，1回目の手術で成功したのは9側中5側で成功率は56％，追加のレーザーも含め成功したのは9側中6側（1側は結果不明）で成功率は67％であった．骨と鼻粘膜が薄かった6側だけでみると成功率は83％（5/6）であった（表1）．III考按初めTCLDCRに使用されたレーザーは，アルゴンレーザーやKTPレーザー，Nd：YAGなどいろいろな報告2,3,5）があったが，最近の報告では半導体レーザーによる手術5.7,10）が主流となった．わが国では，Nariokaら8）が半導体レーザーを使用して，DCR鼻外法の再閉塞例にTCLDCRを行ったと報告しているが，初回手術としての臨床報告はない．筆者の一人森寺は，以前9）今回使用したものと同じBiolitec社製のEVOLVETM半導体レーザー（波長980nm，最大出力15W）を使い，遺体にDCRの骨窓を短時間で作製できたと報告している．そのなかで森寺らは，通常のDCRと同様に，パルスモードの10Wでレーザー照射し平均19.4±8.2秒でレーザーファイバーを鼻腔に穿孔させ，全体で平均74.6±19.2秒で骨窓を完成できたが，骨の厚さによりばらつきがあり，直のファイバーを使用したことにより孔をあける位置をコントロールできなかったと述べている．今回，ファイバーの太さが400μmとやや細いが，先端を適宜曲げた金属カニューラを使用することで，ファイバー先端の向きのコントロールができた．そこで，吻合孔作製の位置を鼻涙管骨内部閉塞の直上で，できるだけMLの後方の骨が紙状に薄い部位に作製することを試みた．しかし，骨と1292あたらしい眼科Vol.30，No.9，2013涙道の位置は個人差があり，下方でMLの後方で骨が薄く，鼻粘膜も薄い部位を蒸散して吻合孔を作製できたものは6側で，残り2側の骨は薄かったが鼻粘膜が厚く，1側は骨の薄い部位を照射できずMLの前後の厚い骨を蒸散しなければならなかった．骨が薄く，照射量の平均が851J，照射時間の平均が112秒と簡単に吻合孔を作製できた6症例中5症例は1回の手術で成功した．一方，照射量が2,000J前後で照射時間250秒以上と，手術時の吻合孔作製に時間がかかった7.9症例は吻合孔の狭窄が強く，1側は術後347日目に再閉塞し，残りの2側はチューブ留置中に再照射して吻合孔を大きくしてからも長期間チューブを留置した．このうちの1側は経過良好だが，1側は抜去後来院せず結果は不明である．この2つのグループを比較すると，骨も鼻粘膜も薄く，少ないレーザー照射で吻合孔をあけられた症例の手術成績が良いことがわかる．6側中5側（83％）が成功し，骨や鼻粘膜が厚く2,000J近く照射した症例は閉塞したり，再照射している．Rieraら6），Hensonら7），Nuhogluら10）も涙骨の薄い骨を削ると述べている．しかし，骨の薄い部位が中鼻甲介の後方であったり，篩骨蜂巣が介在したりと簡単にはレーザーで吻合孔を作れない症例もある．今回筆者らは骨の薄い部位をレーザー照射できず厚い部位に吻合孔を作製したり，厚い鼻粘膜を照射したが，これらの結果は良好とはいえず，TCLDCTの適応ではないか，何回かに分けて照射することを前提に施行する必要があると考えられた．栗橋11）は無理せずドリルやメスなど他の方法を加えながら手術することを勧めている．筆者らの骨の薄い部位とはHensonら7），Nuhogluら10）の涙.窩の骨ではなく，さらに下方をさしている．レーザーを照射したとき，鼻粘膜は非接触で溶けるように蒸散させたが，骨はファイバーの先端を接触させて照射し，骨は白く光り，白色になって破壊された．接触させて照射した鼻粘膜や涙.粘膜は黒く炭化した．これらは，かなり高温になったと考えられた．高温になると周囲組織への障害が問題となるが，特に総涙小管や涙小管水平部組織が閉塞する合併症が問題となる7,11）．総涙小管の近くで，高温となる骨，特に厚い骨を照射して削ることは勧められない．そこで，総涙小管から遠い下方の骨の薄い部位，鼻涙管骨内部閉塞部位の照射がより安全と考えた．涙.の左右径は非常に狭いことが多く，盲目的に照射すると総涙小管を熱する危険がある．そこで，レーザーファイバーをまず鼻腔に穿孔させ，鼻粘膜，つぎに薄い骨を蒸散して涙.や鼻涙管壁を出し，涙.は直視下に照射するほうがより安全と考えた．筆者らの方法は，涙小管閉塞などの周囲組織への合併症はなく，より安全な方法と言える．金属カニューラを用いた場合，レーザーファイバーが金属（92）カニューラより5mm以上出ていることが重要で，出ていないと金属カニューラが高温となり，涙小管を焼いてしまうので特に注意が必要である6）．つぎに，吻合孔の大きさについてみると，Hensonら7）は8.10mm，Plazaら5）は4×4mm，Nuhogluら10）は11mm以上の大きな吻合孔を作製すると報告している．最終的な吻合孔の大きさが3mm以上であれば再閉塞しないと述べ5），Nuhogluら10）は大きな吻合孔ほど成功率は良いと述べている．筆者らの骨が薄い症例で吻合孔が閉塞した1側は術後752日（約25カ月）と長期間徐々に縮小して閉塞した．成功例の吻合孔の平均は約3×5mmで，平均約21カ月経過観察して最終的に3mm以下の吻合孔となって固定しているが，今後再閉塞する可能性は否定できない．DCR鼻外法の吻合孔は術後3カ月以内にほぼ固定することから12），レーザーによって作製された吻合孔は切開などとは違う反応を示したと考えられる．吻合孔の大きさ，照射エネルギー量，照射方法，最近報告されている吻合孔の収縮予防のためマイトマイシンCの使用6,7），など今後検討する必要があるだろう．TCLDCRの涙管チューブ留置期間の報告はさまざまで，2カ月から4カ月の報告が多い4.7,10）．今回，筆者らは全体で平均308±176日（102.636日）と長期の留置を行った．それは，術後鼻内視鏡で吻合孔を観察すると，レーザー照射後の吻合孔が長期間徐々に収縮したこと，吻合孔がDCR鼻外法や鼻内法より小さめになったことからである．留置期間の最も短かった症例7は術後102日目に抜去したが，その後吻合孔は徐々に縮小して閉塞した．このことから，今回同様3×5mm程度の吻合孔の大きさでは，状態を観察しながら抜去時期を検討し，4.6カ月以上留置することが勧められる．また，2本のチューブを留置することも一つの方法である．術中の出血は照射によりほぼ止血したため，術中も術後も出血は軽微で，術直後止血のための鼻ガーゼを挿入する必要もなかった（図4）．980nmの波長は水とヘモグロビンに吸収される波長で，粘膜・骨組織の切開や出血の凝固・止血に適するという利点がある6）．多量の出血をさせないで手術できることはTCLDCRの利点の一つであり，出血傾向のある症例も手術が可能と考えられる．TCLDCRは，皮膚切開の必要がなく，のみやドリルの振動がなく，出血も少ない侵襲の少ない術式である．一方，DCR鼻外法や鼻内法に比較して手術成績が劣り，吻合孔が安定するのに時間がかかり，涙小管閉塞という重篤な合併症を生じる危険があることなどの欠点もある．今後の検討課題は多いが，低侵襲の有用なDCRの一方法となるだろうと期待できる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）MassaroBM,GonnerringRS,HarrisGJ：Endonasallacrimalductobstruction.ArchOphthalmol108：1172-1176,19902）ChristenburyJD,CharlotteNC：Transcanalicularlaserdacryocystorhinostomy.ArchOphthalmol110：170-171,19923）PiatonJM,LimonS,OunnasNetal：Endodacryocystorhinostomietranscanaliculaireaulaserneodymium：YAG.JFrOphtalmol17：555-567,19944）HongJE,HattonMP,LeibMLetal：Endocanalicularlaserdacryocystorhinostomyanalysisof118consecutivesurgeries.Ophthalmology112：1629-1633,20055）PlazaG,BetereF,NogueiraA：Transcanaliculardacryocystorhinostomywithdiodelaser：long-termresults.OphthalPlastReconstrSurg23：179-182,20076）RieraJM,FabresMTS：Trans-canaliculardiodelaserdacryocystorhinostomy：technicalvariationsandresults.ActaOtorrinolaringolEsp58：10-15,20077）HensonRD,HensonRG,CruzHLetal：UseofthediodelaserwithintraoperativemitomycinCinendocanalicularlaserdacryocystorhinostomy.OphthalPlastReconstrSurg23：134-137,20078）NariokaJ,OhashiY：Transcanalicular-endonasalsemiconductordiodelaser-assistedrevisionsurgeryforfaildedexternaldacryocystorhinostomy.AmJOphthalmol146：60-68,20089）森寺威之，栗橋克昭：新しい半導体レーザーを用いた経涙小管的涙.鼻腔吻合術．眼科手術23：483-486,201010）NuhogluF,GurbuzB,EltutarK：Long-t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