あたらしい眼科

特集●加齢黄斑変性診療ガイドあたらしい眼科30（12）：1661.1668，2013特集●加齢黄斑変性診療ガイドあたらしい眼科30（12）：1661.1668，2013典型加齢黄斑変性の管理ManagementofTypicalAge-RelatedMacularDegeneration大島裕司＊はじめに加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）は，欧米をはじめとした先進国において成人の失明や視力低下の主原因となっており，近年ますます増加傾向が認められている．米国における視覚障害の検討では40歳以上の白人において視力0.01未満の視力障害の原因疾患の第1位が加齢黄斑変性で54.4％と最も多く，白内障，緑内障，糖尿病網膜症による視力障害の合計よりも多いと報告されている1）．わが国においても，2006年の岐阜県多治見市における多治見スタディの報告で，加齢黄斑変性は視力0.05から0.3までの視力不良者の原因疾患の第4位と報告され，厚生労働省の網膜・脈絡膜・視神経萎縮調査研究班の報告では，わが国における身体障害者視覚障害の原因疾患の第4位となっている．福岡県久山町の地域住民を対象に行われている久山町スタディでは，その有病率は1998年からの9年間で0.9％から1.3％に増加していた．9年間でのAMD発症率は1.4％（男性2.6％，女性0.8％）で，特に男性においては欧米並みの発症率で，今後もさらに患者数の増加が危惧されるところである2,3）．AMDは滲出型と萎縮型に大別されるが，滲出型は脈絡膜より発生する脈絡膜新生血管（choroidalneovascularization：CNV）が網膜下，および神経網膜に伸展し，CNVからの出血や滲出によって視力低下を招く予後不良のタイプである．萎縮型は脈絡膜血管が透見できる円形および楕円形の網膜色素上皮の低色素，無色素および欠損部位が認められるもので，緩徐に進行し網膜萎縮に至る．現在，萎縮病巣に対する治療法はない．滲出型AMDには典型加齢黄斑変性とその特殊型であるポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）と網膜血管腫状増殖（retinalangiomatousproliferation：RAP）が含まれる．わが国を含むアジア人では欧米人に比べてPCVが多いことがよく知られているが，2007年の久山町スタディでは典型AMDの有病率は0.8％，PCVは0.4％であった．このことからも，典型AMDはやはり滲出型AMDのなかで一番多く占めていると言える．そこで，本稿では滲出型AMDのなかでも典型加齢黄斑変性の病型診断，および現在おもに行われている治療に関して述べる．I典型加齢黄斑変性の診断滲出型AMDは，脈絡膜より発生する脈絡膜新生血管（CNV）が網膜下，および神経網膜に伸展し，CNVからの出血や滲出によって視力低下を招く．典型AMDはそのなかで特殊型であるPCVやRAPを除いたものである．滲出型AMDはいくつかの病型分類があるが，その病態を蛍光眼底造影，光干渉断層計（OCT）を含めた種々の検査結果より総合的に判断して理解し，より良い治療へ結びつける必要がある．AMDの病型分類にはCNVの位置，および性状によっていくつかの臨床的分類がある．一つの病型分類としてCNVの部位による分類がある．CNVが色素上皮よ＊YujiOshima：九州大学大学院医学研究院眼科学分野〔別刷請求先〕大島裕司：〒812-8582福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（13）1661り外側，脈絡膜側にのみ存在する場合，これはI型CNVとよばれている．これに反して，CNVが色素上皮よりも神経網膜側にまで達しているものはII型CNVとよばれている．Greenらは，剖検眼を用いた検討で，I型単独が15％，II型単独は30％，I＋II型の混合型が50％と報告している．フルオレセイン蛍光眼底造影の所見を基にした分類では，初期から網目状過蛍光を示し後期に旺盛な蛍光漏出を示すCNVをclassicCNV，初期には蛍光が不明瞭で後期に漏出が拡大を示すCNVをoccultCNVと分類している．おもにclassicCNVは色素上皮を超えて神経網膜内にCNVが存在するもの（いわゆるII型CNV）に多く，occultCNVはCNVが色素上皮下（I型CNV）に存在するものが多い．そのclassicCNVが病変の50％以上を占めるものをpredominantlyclassicCNV，50％未満のものをminimallyclassicCNV，まったく認めないものをoccultwithnoclassicCNVと分類する．II典型加齢黄斑変性の治療滲出型AMDのみならず，眼内血管新生には血管内皮細胞の分裂・増殖に大きな役割を果たす血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が重要な働きをしていることが知られている．滲出型AMDの治療はその原因となっているCNVを閉塞，消退させることが目標となる．現在，わが国でおもに用いられている加齢黄斑変性の治療法は，光凝固療法，光線力学的療法（PDT）と抗VEGF療法である．光凝固療法はCNV全体を凝固する有効な治療法である．しかし正常組織にも影響がでるため，中心窩を含まないCNVが治療の適応となる．そのため適応となる症例が多くはない．PDTは，抗VEGF療法が登場するまでは，滲出型AMD治療の主流であった．PCVに対してはその有効性が知られているが，典型AMDに対しては数々の臨床研究の結果，その有効性が抗VEGF療法に劣ることが報告されており，そのため現在では抗VEGF療法が主流となっている．わが国の治療指針においても中心窩を含むCNVを伴う典型AMDは抗VEGF療法が推奨されている4）．1662あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013III抗VEGF療法血管内皮増殖因子（VEGF）は，分子量約20kDaのサブユニットが結合した2量体構造の蛋白質で，その働きは正常血管の発育や病的血管新生，血管透過性亢進に大きく関与している．VEGFにはその分子量の違いから5つのアイソフォームが存在し，眼内ではVEGF121とVEGF165がおもに産生されている．血管内皮細胞にはVEGFの受容体であるVEGFR-1とVEGFR-2が発現しているが，血管内皮細胞増殖や血管透過性亢進作用はおもにVEGFR-2を介している．VEGF165がVEGFR2とその補助受容体であるneuropilin-1と結合し，共発現させるとVEGF165によるVEGFR-2のシグナルがさらに増強し，血管内皮細胞分裂が亢進する．このため，VEGF165はVEGF121よりも強力な病的新生血管に関与していると考えられている．AMDにおいては網膜色素上皮（RPE）および周辺組織，さらにはCNVから高濃度のVEGFが分泌されていることが知られており，AMD患者の硝子体液，血清中，そして手術で摘出した網膜下新生血管膜にもVEGFが有意に多く認められている5）．そこで，その血管新生の主役をなすVEGFを標的とした薬物療法が抗VEGF療法である．AMDの本態であるCNVの進行，活動性を低下させるために，そのVEGFを抑える抗VEGF薬を眼内に注射（硝子体内注射）して治療する．現在，わが国でAMDに対して用いられている抗VEGF薬はペガプタニブ（マクジェンR），ラニビズマブ（ルセンティスR），アフリベルセプト（アイリーアR）の3種である．それぞれの薬剤に対して今まで多数の臨床試験が行われ，すべてのCNVタイプでその有効性が示されている（表1）．そのため，現在では典型AMDに対する初回治療では抗VEGF療法が第1選択となっている．1.ラニビズマブ（ルセンティスR）ラニビズマブは，分子量約50kDa，VEGFの中和抗体のFab断片で，ヒトVEGFに親和性を高めて創薬されている．中和抗体全長であるベバシズマブ（アバスチンR，分子量約150kDa）に比べて，分子量が小さいこ（14）表1大規模臨床研究と対象病型臨床研究名薬剤名病変CNVタイプ〔PC/MC/ONCの割合（％）〕MARINA（n＝716）ラニビズマブMCおよびONC（0.1/36.9/63.0）ANCHOR（n＝423）ラニビズマブPC（96.9/2.8/0.2）PIER（n＝184）ラニビズマブすべてのCNVタイプ（18.0/38.6/43.0）EXTENDI（n＝76）ラニビズマブすべてのCNVタイプ（24.4/41.5/34.1：0.5mggroup）ペガプタニブ国内臨床試験（n＝95）ペガプタニブすべてのCNVタイプ（27.7/42.6/29.8：0.3mggroup）VIEW1&2（n＝2457）アフリベルセプトすべてのCNVタイプ（26.2/35.6/37.6：2mg8週毎group）PC：predominantlyclassicCNV，MC：minimallyclassicCNV，ONC：occultwithnoclassicCNV．ともあり組織親和性が高いが，眼内半減期が短い特徴がある．わが国では2009年に認可され，臨床使用が可能となった薬剤である．使用方法は1回0.5mgを1カ月に1回，硝子体内に毎月投与する．数々の臨床試験にて最も効果が得られた初回から連続3回投与までの3カ月間を導入期とよび，その後を維持期とよぶ．海外で行われた大規模臨床試験である，MARINA試験やANCHOR試験では，毎月投与を24カ月間行い，無治療群（sham群）やPDT単独治療群に比べて有意に視力が維持され，しかも治療前のベースラインより視力改善が得られたと報告している6,7）．わが国で行われたEXTEND-Iとよばれる臨床試験でも連続12カ月の投与を行い，治療前に比べて有意な視力改善が認められている8）．これらの臨床試験ではラニビズマブを毎月固定投与する方法をとられているが，実際の臨床の現場では毎月投与し続けることは，患者側にも医療者側にも負担が多く，現実的には不可能に近い．そのため，3カ月ごとの固定投与が試みられた．PIER試験やEXCITE試験では導入期3回連続の後，3カ月ごとの投与を行い，無治療群や毎月治療を行った群と比較しているが，3カ月ごとの投与では無治療に比しては良好であるが導入期の視力改善効果は維持できていない9）．これにより，維持期の3カ月ごとの固定投与では効果が維持できないことが示された．そこで3カ月間の導入期投与の後，維持期に毎月経過観察を行い，視力やOCT，眼底所見の変化にある一定の基準を設け悪化が認められれば投与を行うという必要時投与（prorenata：PRN）という方法がとられるようになった．この方法を用いると導入期後に得られた視力を比較的維持できたという報告が多い．よく知られている臨床研究としてPrONTO試験やSUSTAIN試験があるが，わが国でも多くの施設で用いられている手法である10,11）．ラニビズマブ治療指針策定委員会により維持期における追加投与基準が作成されており，これもPRNの手法が用いられている．その基準によると，前回来院時の視力を基準としてETDRS視力検査表の文字数に換算してほぼ5文字超の悪化に相当する少数視力の視標が判別できない場合，出血あるいは滲出性変化がある場合，追加投与が推奨されるが，最終的には眼科医が総合的に判断して追加投与を決定する．わが国のラニビズマブ市販後調査における平均投与回数は治療開始1年目，年間4.5回で他の臨床研究に比べて少ないものであった．山本らは，日本人に対してもこの手法で経過観察・加療を行うと良好な経過をたどると報告している12）．図1に自験例を示す．またDENALI試験やMONTBLANC試験などのラニビズマブ単独治療とラニビズマブ，PDT併用療法を比較した大規模スタディが行われているが，両試験とも併用療法の大きな有用性（治療効果および治療回数）が示されなかった13,14）．よって現在は典型AMDに対しての第1選択は抗VEGF療法が推奨されている．2.ペガプタニブ（マクジェンR）ペガプタニブはVEGF165のみを選択的に阻害するアプタマー製剤で，わが国では2008年に臨床使用が可能となった，初めての加齢黄斑変性に対する抗VEGF治療薬である．使用方法は1回0.3mgを6週間に1回，（15）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131663治療前3カ月後11カ月後FAIAFAIAFAIA(0.3)(0.6)(0.5)51カ月後(0.5)図1典型AMDに対してラニビズマブ硝子体内投与（IVR）を行った症例82歳，男性．左）典型AMD（predominantlyclassicCNV）．治療前視力は0.3，IVR3回後視力は0.6，滲出性変化は消失した．治療開始11カ月後に再発がみられ，追加投与開始．その後PRNで合計8回のIVRを施行．治療開始51カ月後に視力0.5，滲出性変化は認められていない．硝子体内投与を行う．ラニビズマブに比べて投与間隔が長く，導入期3カ月では2回の注射を行う．ペガプタニブはVEGF121には結合せず，病的血管新生を司ると言われているVEGF165のみを選択的に阻害するため，生体に対する安全性が高いと推察されていた．欧米で行われた大規模臨床試験であるVISION試験では，ペガプタニブ投与量を0.3mg，1.0mg，3.0mgと無治療（sham群）に分け1年間投与を行った．1年後に視力が維持されたのは0.3mg群で無治療に比べて有意に高かったとしている15）．わが国での臨床試験の結果でも0.3mg投与で視力変化は治療前と比べて維持が認められ，その維1664あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013持効果はほぼPDTと同等であったと推測されている．しかし，視力改善効果は認められず，治療の目標としては視力が低下するリスクを下げ，視力を維持することにとどまる16）．そのため，典型AMDのすべての患者に対して初期治療第1選択となることは多くなく，心血管・脳血管イベント既往のある患者に対して第1選択となることが多い．またその安全性，視力維持効果に着目して近年では，病態が安定している患者の維持療法として用いられている．この手法の代表的な臨床研究はLEVEL試験であり，わが国でも同様の研究が行われ，LEVELJ試験とよばれている17,18）．これは導入期にラニビズマ（16）FAIA8カ月後(0.5)ブ，ベバシズマブ，PDTなどにより得られた視力改善効果を維持期に6週間ごとペガプタニブを投与し視力を維持するというものである．6週ごとの投与により，合併症のリスクを減らし，安全に視力を維持することが目0.0導入維持期0.20.40.60.81.0ベースライン経過時間（週）図2ペガプタニブを用いたLEVEL.J試験での視力変化54週終了時には治療開始前に対して有意に視力改善し，比較的ベースライン視力を維持できている．p＜0.001治療前に対して（pairedt-test）．（文献18より）治療前(0.6)3カ月後FA(0.4)0.290.610.26＊n＝75平均±SElogMARW6W18W30W42W54標である．このスタディによると導入期で得られた視力が1年後に維持することが可能だったと報告している（平均logMAR視力でベースライン視力0.26が1年後に0.29）（図2）．3.アフリベルセプト（アイリーアR）アフリベルセプトはVEGFの受容体（VEGFR-1およびVEGFR-2）とIg（免疫グロブリン）GのFcの融合蛋白でVEGFのすべてのアイソフォームのみならず胎盤成長因子をも抑制する．アフリベルセプトは，VEGFおよび胎盤成長因子と強固に結合し，硝子体内半減期もラニビズマブより長いことが推定されている（ラニビズマブ3.2日，アフリベルセプト4.8日）．アフリベルセプトはわが国でも2012年に認可されたばかりで大規模臨床試験であるVIEW試験以外の報告はまだ少ない．VIEW試験は世界規模で2,400名以上の登録患者で行われた臨床試験で，わが国も参加している．この試験ではIA図3典型AMDに対してアフリベルセプト硝子体内投与（IVA）を行った症例59歳，男性．右）典型AMD（occultwithnoclassicCNV）．治療前視力は0.6，病変は一部器質化し広範な網膜下出血を認めていた．IVA3回施行後視力は0.4，出血は消失し，滲出性変化も減少．IVA開始8カ月後視力0.5，網膜内.胞が認められる．（17）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131665IAIVA6カ月後（IVA4投与）（0.3）図4ラニビズマブ無反応例に対してアフリベルセプトに切り替えた症例60歳，男性．右）典型AMD（occultwithnoclassicCNV）．治療前視力0.5，IVR3回終了後視力0.3，漿液性色素上皮.離（PED）はほぼ変化なかった．PRNにて維持期にIVR10回施行するも視力およびPEDはほぼ変わらず．IVR14カ月後視力0.3，IVAに切り替IVR治療前IVR3カ月後IVR14カ月後（IVR10投与）IVA切り替え時（0.5）FA（0.3）FAIA（0.3）FAIAえ，IVA4回施行後PEDは消失，視力0.3であった．アフリベルセプト（0.5mg，2mg）の効果が，ラニビズマブを対照薬として検討されている．また毎月固定投与群と，維持期に2mgアフリベルセプトを2カ月毎固定投与する群の比較も行われている．その結果，維持期におけるアフリベルセプト（2mg）の2カ月毎投与は，ラニビズマブ毎月投与に比して非劣勢が示された19）．アフリベルセプトの効果に関しては今後種々の報告，研究がさらに行われると予想されるが，現時点では，ラニビズマブ同様に典型AMDに対して有効である印象である．1666あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013また，他剤に対して耐性のために他剤が無効になった症例や他剤無反応例，特にoccultCNVに対してその有効性が報告されている20）．図3，4に自験例を示す．IV維持期における管理前項でも述べたが，数々の臨床研究結果より，病状を安定させ，良好な視力を維持するためには，毎月来院，毎月固定投与が一番の方法であると推察される．しかし，これは患者側および医療者側にも負担が大きく，実（18）臨床では不可能に近い．わが国では実際にはPRNによる追加投与が主流である．PRNでは，毎月投与に比べて治療成績が劣ることはよく知られている．しかし，CATT試験やHARBOR試験のようなPRNと毎月投与を比較した臨床試験では，経過観察時に厳密な管理を行えばPRNでもやや劣るものの比較的良好な結果を得ている．そのためには必然的に投与回数は増加する傾向がある．実際，これらの試験での投与回数はわが国の実臨床PRNに比べて多数回必要であった（初年度年間投与回数，CATT：PRN6.9回，毎月投与11.7回，HARBOR：PRN7.7回，毎月投与11.3回）21,22）．アフリベルセプトに関しては，VIEW試験で維持期における2カ月毎の固定投与が毎月投与に比べて非劣勢が示されているが，実臨床での維持期の経過や治療方針に関してはまだ不明な点も多く，今後の研究結果が待たれるところである．近年，欧米ではTreatandExtendという管理を行う施設が増えてきている．これは，初期治療にて滲出性変化の改善が得られた後，来院間隔を少しずつ延長し，滲出性変化がない状態でも投与を行い，さらに来院間隔を延ばすという方法である．もし，滲出性変化が認められたときには投与を行うのはもちろんであるが，来院間隔の延長は行わない．これは滲出性変化が出る前に投与を行うという，病態がproactiveな状態で投与・管理を行う方法で，この手法を用いると良好な結果を維持できると報告されている23,24）．しかし，一定のプロトコールなどがなく，今後の結果が待たれるところである．おわりに加齢黄斑変性は，抗VEGF薬の登場により視力維持が可能な疾患となってきている．特に典型AMDに対しての治療は，抗VEGF療法が第1選択である．視力予後を考えると定期的にproactiveな状態で投与するほうが良好な結果が得られる可能性が高いが，投与回数の増加に伴い，局所的および全身的合併症のリスクが増加することも懸念しなければならない．われわれ眼科医は，患者個々人の病態を適切に把握し，治療タイミングの選択，および治療のベネフィットと合併症などのリスクや経済的背景を考慮し治療を行わなければならない．（19）文献1）CongdonN,O’ColmainB,KlaverCCWetal：CausesandprevalenceofvisualimpairmentamongadultsintheUnitedStates.ArchOphthalmol122：477-485,20042）OshimaY,IshibashiT,MurataTetal：PrevalenceofagerelatedmaculopathyinarepresentativeJapanesepopulation：theHisayamastudy.BrJOphthalmol85：11531157,20013）MiyazakiM,KiyoharaY,YoshidaAetal：The5-yearincidenceandriskfactorsforage-relatedmaculopathyinageneralJapanesepopulation：theHisayamastudy.InvestOphthalmolVisSci46：1907-1910,20054）髙橋寛二，小椋祐一郎，石橋達朗ほか：加齢黄斑変性の治療方針．日眼会誌116：1150-1155,20125）KliffenM,SharmaHS,MooyCMetal：Increasedexpressionofangiogenicgrowthfactorsinage-relatedmaculopathy.BrJOphthalmol81：154-162,19976）RosenfeldPJ,BrownDM,HeierJSetal：Ranibizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed355：1419-1431,20067）KaiserPK,BrownDM,ZhangKetal：Ranibizumabforpredominantlyclassicneovascularage-relatedmaculardegeneration：subgroupanalysisoffirst-yearANCHORresults.AmJOphthalmol144：850-857,20078）TanoY,OhjiM,EXTEND-IStudyGroup：EXTEND-I：safetyandefficacyofranibizumabinJapanesepatientswithsubfovealchoroidalneovascularizationsecondarytoage-relatedmaculardegeneration.ActaOphthalmol88：309-316,20109）AbrahamP,YueH,WilsonL：Randomized,double-masked,sham-controlledtrialofranibizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration：PIERstudyyear2.AmJOphthalmol150：315-3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特集●加齢黄斑変性診療ガイドあたらしい眼科30（12）：1651.1660，2013特集●加齢黄斑変性診療ガイドあたらしい眼科30（12）：1651.1660，2013前駆病変と萎縮型加齢黄斑変性の管理と予防的治療ManagementandProphylacticTreatmentsforEarlyStageandAdvancedDryFormofAge-RelatedMacularDegeneration安川力＊はじめに加齢黄斑変性（AMD）は，脈絡膜新生血管（CNV）の発生を主病態とする滲出型AMDと，視細胞，網膜色素上皮（RPE），脈絡膜毛細血管が徐々に萎縮（地図状萎縮）に至る萎縮型AMDに分類される．欧米では萎縮型AMDの割合が多いのに対し，わが国では滲出型AMDがほとんどで萎縮型AMDは少ない．滲出型AMDは発症すると数カ月で視力低下し放置すると約6.7割の症例で矯正視力が悪化し，しばしば0.1未満となってしまうが，最近は，抗血管内皮増殖因子（VEGF）療法と光線力学的療法（PDT）により長期的に視力維持できる症例も多くなった．一方，萎縮型AMDは国内には少ないが海外では罹病率は高く，徐々に視力低下してしまうが，有効な治療法がない．また，最近の海外の報告によると，滲出型AMDにおいても抗VEGF療法で治療している症例のほとんどで地図状萎縮が発生し，中心窩下に及ぶと不可逆的視力低下の原因となり，CNV由来の線維性瘢痕と並んで重要である．萎縮型AMDは，滲出型AMDにおけるCNV発生という比較的急性の病態を伴わず，ドルーゼンや色素上皮異常などの前駆病変が増悪していき，徐々に地図状萎縮の発生，拡大を認め，持続的な光線曝露の環境下にある眼の加齢変化の病的段階と考えられる．眼の最初の加齢変化は，RPE細胞内へのリポフスチン蓄積である1）．光を感受する視細胞外節は光線曝露の環境下で酸化変性して傷むため，皮膚と同様，常に内節側から再生して，古くなった先端をRPE細胞が日常的に貪食しているが，酸化変性した物質はライソゾーム内での消化処理や物質輸送に抵抗しがちで，その溶け残りがリポフスチンとして蓄積してくる．リポフスチンは自発蛍光を有することから，近年，蛍光眼底造影機器で観察が可能となっている．特に，眼底自発蛍光の特徴的な異常所見はAMDの発症や増悪を予見する前駆所見であり，臨床上，重要である2,3）．リポフスチンの蓄積は生後から始まり徐々に進行して細胞質内をおよそ満たす30代ぐらいになると，つぎの加齢変化として，RPE直下に脂質沈着を認めるようになり，Bruch膜は徐々に肥厚し，水の透過率が低下してくる4）．滞留した脂質は酸化して，フリーラジカルの発生源となりRPEの細胞膜を障害したり接着障害を引き起こしたりする5,6）．また，補体の活性化やマクロファージが受容体を介して過酸化脂質を認識することでVEGFなどの炎症性サイトカインを産生して慢性炎症が持続することとなる．リポフスチンを蓄えたRPEは光障害を受けやすく，このような状況で，RPEの色素異常やドルーゼンが臨床上，観察されるようになり，これらは統計上，AMDの危険因子であることから，「AMDの前駆病変」とよばれる7.9）（図1，表1）．このような眼の加齢変化を抑えることは，AMD発症予防につながりうる．光線曝露による脂質沈着と酸化ストレスによる慢性炎症が病態背景にあるため，酸化ストレスを助長していると考える喫煙は明らかな危険因子で＊TsutomuYasukawa：名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学〔別刷請求先〕安川力：〒467-8601名古屋市瑞穂区瑞穂町川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（3）1651若年時30歳代40歳代メラニン頼粒Bruch膜網膜網膜色素上皮（RPE）脈絡膜毛細血管視細胞外節RPE脈絡膜毛細血管リポフスチン蓄積リポフスチン蓄積脂質沈着眼底自発蛍光（リポフスチンに由来）異常眼底自発蛍光（加齢黄斑変性前駆所見）小型（硬性）ドルーゼン50歳代以降：加齢黄斑変性前駆病変RPE色素異常（脱色素/色素沈着）大型（軟性）ドルーゼン網膜色素上皮.離図1黄斑部の加齢現象と前駆病変網膜の外層にある視細胞の外節が光線を感受して電気信号に変換している．光線曝露と脈絡膜からの酸素曝露による酸化ストレス環境下で，変性した視細胞外節を網膜色素上皮（RPE）が貪食してメンテナンスしているが，消化しきれないものが難溶性で自発蛍光を有するリポフスチンとして蓄積し始める．30歳代以降，RPE下に脂質沈着が始まり，時に，小型ドルーゼンが観察されるようになる．50歳代以降，加齢黄斑変性の前駆病変が出現すると加齢黄斑変性の発症に注意が必要である．（文献9より）1652あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（4）表1加齢黄斑変性の国内診断基準とAREDSカテゴリーと診療方針国内診断基準前駆病変萎縮型AMD滲出型AMDドルーゼン（サイズ：μm）中.大（63≦）1個≦PED（サイズ：乳頭径）漿液性（＜1乳頭径）漿液性（≧1乳頭径）出血性その他の病態RPE色素異常中心窩外GA中心窩下GACNVAREDSカテゴリー12（早期AMD）3（中期AMD）4（晩期AMD）ドルーゼン＊（サイズ：μm）小（＜63）＜5個5個≦中（63≦，＜125）1個≦＜20個20個≦大（125≦）1個≦AREDSサプリメント推奨診療方針生活スタイルの改善＊＊CNVの治療＊AREDSでは，ドルーゼンのサイズと総面積でカテゴリー分類されている．個数は総面積の目安．＊＊生活スタイルの改善：①禁煙，②緑黄色野菜摂取，③血圧コントロール，④肥満解消．AMD：age-relatedmaculardegeneration（加齢黄斑変性），CNV：choroidalneovascularization（脈絡膜新生血管），GA：geographicatrophy（地図状萎縮），PED：pigmentepithelialdetachment（色素上皮.離）．あり禁煙が推奨され，また，抗酸化物質と光毒性の強い青色光を遮断する黄色色素（ルテインやゼアキサンチン）が予防効果を発揮しうる7）．ただし，サプリメントは確かなエビデンスがなく販売されているものも多く，現在のところ，米国NIH（NationalInstituteofHealth）のNationalEyeInstitute（NEI）主導の大規模臨床試験Age-RelatedEyeDiseaseStudy（AREDS）の2001年の報告と，2013年のAREDS2の報告に基づき，AMDの前駆病変に対してと，片眼ですでにAMDを罹患している患者に対して，ビタミンC，E，亜鉛，ルテイン/ゼアキサンチンを含有するサプリメントを推奨すべきである10,11）．その他，高血圧のコントロールや肥満の解消など生活スタイルの改善も間接的に重要であるとされている12,13）．I加齢黄斑変性の前駆病変（図1，表1）1.ドルーゼン成人の検診で実施されることが多い眼底カメラによる眼底検査でしばしば認めるのが，山吹色の顆粒状の沈着物であるドルーゼンである．40歳ぐらいから直径63μm（網膜中心静脈の起始部の直径125μmの半分が目安）未満の境界明瞭な小型（硬性）ドルーゼンが眼底にみられるようになる．さらに，50歳以上の7人に1人に，やや境界不鮮明で直径63μm以上の中型.大型（軟性）ドルーゼンやRPEの色素異常を認めるようになる．大型ドルーゼンが中心窩から2乳頭径以内に1個でも存在すると，AMD発症率が有意に高く7），わが国の診断基準の「前駆病変」の一つである8）．ドルーゼンが存在するだけの段階では自覚症状がない場合が多いが，網膜感度を調べるとドルーゼンの直上や近傍の網膜感度が低下している．便宜上，サイズでドルーゼンは分けられることが多いが，小型と大型では性状が異なる．小型（硬性）ドルーゼンは，組織学的にはPAS（過ヨウ素酸Schiff）染色陽性でヒアリン質の均一内容物の風船様の沈着物で，びまん性にRPEと基底膜の間に蓄積してくるbasallaminardepositと似ていて，リポフスチン蓄積と脂質沈着による酸化ストレス下で，RPEが基底部側で障害を受け，細胞質がちぎれて（segmentation,budding,shedding）形成され，RPEのストレスの状況を反映していると考えられる．小型ドルーゼンの直上のRPE細胞は細胞質を失いドルーゼンに押しやられて伸展して，おそらく前述の貪食機能などが障害され，（5）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131653視細胞外節が処理されずに，限局性に，徐々に萎縮してくるものと考えられる14）．したがって，単発の小型ドルーゼンは視機能に影響を与えないが，多発している部位では，時に，RPE/視細胞の萎縮が融合して地図状萎縮（萎縮型AMD）に進展する．最近，偽ドルーゼン（網膜下ドルーゼン様沈着物）とよばれる網膜下の顆粒状沈着物の存在が光干渉断層計（OCT）で確認されるようになった．ドルーゼンと内容物は近似していて，異所性に発生した小型ドルーゼンと考えられる．一方，大型（軟性）ドルーゼンは，組織学的にはRPEの基底膜とBruch膜の内膠原線維層の間にびまん性に蓄積してくるbasallineardepositと同様に膜性沈着物と脂質に富んだ内容物であったり，小さな網膜色素上皮.離（PED）であったりする．大型ドルーゼンが1つでも存在する状況は，前述の加齢変化としてのBruch膜への脂質沈着が高度であることを示唆していて，大型ドルーゼン自体よりも，むしろ，このような背景がAMD発症に密接に関与していると考えられる．軟性ドルーゼンが黄斑部に多発している場合，偽ドルーゼンや後述の異常眼底自発蛍光の網状パターンをしばしば併発し，網膜血管腫状増殖（RAP）と萎縮型AMDの発症率が高い．2.RPEの色素異常（色素沈着・脱色素）ドルーゼンと比べると，見逃されがちであるが，中心窩から2乳頭径以内のRPEの色素異常も統計的にAMDの危険因子であり，前駆病変と診断される重要な所見である7,8）．色素沈着や脱色素斑，または色素むらとして観察される．眼底写真ではっきりしない場合でも，蛍光眼底造影上，色素沈着はインドシアニングリーン蛍光眼底造影で低蛍光，脱色素斑はフルオレセイン蛍光眼底造影でwindowdefectによる過蛍光として確認できる．ドルーゼンは加齢変化として出現する沈着物であるのに対し，RPEの色素異常はそういった加齢変化を背景に実際にRPE細胞が局所性に器質的障害を受けた状態であり，喫煙が密接に関与しているため，わが国では喫煙率の男女差を反映して男性に多い．外側血液網膜関門が破綻しやすい状況であり，AMDや中心性漿液性脈絡網膜症の病態に関与しうる．やはり自覚症状を認めない場合が多いが，色素沈着や脱色素の部位も網膜感1654あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013度の低下がみられ，中心窩下に認めると視力低下の原因となりうる．萎縮が進行してRPE細胞の欠損が生じた状態が地図状萎縮であり，徐々に拡大傾向を認める場合が多い．3.1乳頭径未満の漿液性網膜色素上皮.離直径1,500μm（視神経乳頭の直径が目安）未満の小さな漿液性PEDを認め，CNVが明らかでない場合，国内の診断基準でAMDの前駆病変と診断される8）．前述のように，大型ドルーゼンの一部は組織的には小さな漿液性PEDであることからわかるように，PEDは，蛍光眼底造影上，CNVを認めない場合も多い．Bruch膜への脂質沈着とRPEの基底部側の障害により，加齢眼のRPEは接着障害を起こしやすく，いったんPEDが生じるとRPEとBruch膜に囲まれた空間内の膠質浸透圧により，緊満な.離状態になり改善のきっかけが得られにくい．蛍光眼底造影で後期に過蛍光になってくるPEDでは抗VEGF薬や光線力学的療法が奏効する場合がある．おそらく，このような症例では，CNVやポリープ血管が潜在していて，Bruch膜を破壊して侵入した透過性亢進血管からの滲出圧がPED発生のおもな駆動力であるためと考えられる．一方で，Bruch膜が保存されているPEDの発生には閉鎖空間内の膠質浸透圧の要因が強くなり，治療に反応しないことが多いのではないかと推測する．PEDの存在は，滲出型AMDの発症や増悪の温床となり，また，CNVに起因する色素上皮裂孔は併発しにくいとしても，徐々に.離したRPEは萎縮してくるので厄介な病態である．黄斑下に存在すると，軽度の遠視化や変視症の原因となるがPEDのみでは矯正視力は良好であるため治療開始の決断がむずかしい．中心窩下に漿液性網膜.離を併発し遷延したり，RPEが萎縮したりしてくると視力低下してくる．数カ月.数年後に自然消失する場合もあれば，さらに拡大する場合もある．4.異常眼底自発蛍光近年の画像機器の進歩により，微弱な眼底自発蛍光を加算平均することによりノイズを減らして測定することが可能となり，2012年に眼底自発蛍光検査は保険収載（6）された．低侵襲で簡便な検査であり，加齢黄斑変性や網膜色素変性の診断，病状の把握に有用である．前述のごとく，生後より蓄積してくるRPE内のリポフスチンがおもな過蛍光物質であり，生理的な加齢変化として均一な背景蛍光として観察される（図1）1,15）．しかし，ドルーゼンなどを認める時期以降に，minimal,focalincrease,patchy,focalplaque-like,linear,lace-like,reticular,speckledなど，特徴的なパターンを示す異常な眼底自発蛍光（過蛍光）を認める場合があり，このような眼では後に滲出型AMDや地図状萎縮を発症したり，既存の病変が拡大したりすることが明らかになっている2,3）．つまり，異常眼底自発蛍光はAMDの前駆所見として重要である．たとえば，patchy,focalplaque-likeを認める眼は高率に滲出型AMDを発症し，linear，lace-likeは地図状萎縮に進展する可能性があり，reticularパターンはRAPと萎縮型AMDのリスクである3,16）．異常眼底自発蛍光を示す部位にはドルーゼンが存在する場合としない場合がある．Patchyパターンは大型ドルーゼンと同じ局在を示す場合が多く，またreticularパターンもRAP特有の集簇性の大型ドルーゼンを伴う場合が多いが，一方，linear,lace-likeパターンは眼底所見に乏しい場合があり，地図状萎縮の前駆所見として重要である．II地図状萎縮（図2）RPEの萎縮が進行するともはや細胞間の接着が保てabcd図2地図状萎縮と眼底自発蛍光77歳，男性．両眼性に黄斑部に集簇する軟性ドルーゼンを認め，萎縮型AMDと網膜血管腫状増殖の発症に注意すべき症例である．a，b：右眼の眼底写真と眼底自発蛍光．眼底写真上は軟性ドルーゼンを多数認め，一部，融合している．地図状萎縮ははっきりしないが，眼底自発蛍光では斑状の低蛍光領域として地図状萎縮を確認できる．低蛍光領域の周囲には軟性ドルーゼンと一致して，patchyパターンの異常眼底自発蛍光（過蛍光）を認める．c，d：3年後の同一眼．ドルーゼンは消退傾向であるが，異常眼底自発蛍光を認めた部位に向かって地図状萎縮の拡大を認める．（7）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131655なくなり，円形.地図状の欠損が生じる．RPEは生理的にVEGFを分泌し脈絡膜毛細血管を保持しているので，RPE欠損部位では脈絡膜毛細血管は萎縮していく．視細胞はしばらく生存している可能性があるが，脈絡膜毛細血管の萎縮による酸素，栄養補給の枯渇により，またRPEに貪食されるべき外節の停滞により，徐々に萎縮していく．最終的には，Bruch膜の加齢性沈着物も排除され，網膜のグリア細胞が瘢痕形成に動員されて網膜と脈絡膜組織は癒着し，時に，網膜内に.胞を形成することとなるが，大抵，視細胞萎縮が先行していて暗点内の病変につき治療意義は乏しくなる．前述の自発蛍光検査は過蛍光異常所見をとらえるだけでなく，低蛍光所見を観察するのに有用である．萎縮型AMDの地図状萎縮部位や網膜色素変性で視野欠損部位などに一致して，RPEの欠損，リポフスチンの消失による低蛍光を認める（図2）17）．視野欠損など視機能の低下部位と一致し，これらは徐々に拡大傾向を示し，病気の進行の把握，視野欠損などの視機能の状態に対する客観的評価のために有用である．ただし，RPEの欠損だけでなく，キサントフィル，新鮮な網膜.離，色素沈着，硬性白斑，フィブリンや，新鮮出血などでも蛍光ブロックによる低蛍光所見を呈するので注意を要する．IIIAREDS推奨サプリメント（表2）1.AREDSによるAMD病期カテゴリーAMDに対する抗酸化サプリメントの有効性を調べるために，AREDSでは，被験者のAMDの発症リスクの高さを，前駆病変の有無などをもとにカテゴリー1.4に分類している（表1）10）．カテゴリー2を早期AMD，カテゴリー3を中期AMD，カテゴリー4を晩期AMDとよぶ場合があり，国内では独自にカテゴリー2と3のドルーゼンの所見を認めれば「AMD前駆病変」，地図状萎縮を認める場合，中心窩下を含むかを問わず「萎縮型AMD」，脈絡膜新生血管を認める場合と1乳頭径以上の漿液性色素上皮.離，大きさを問わず出血性色素上皮.離を認める場合，「滲出型AMD」と分類している8）．AREDSでの結果では，5年間のAMDの発症率はカテゴリー1.4でそれぞれ0.4％，1.3％，18％，43％であり，カテゴリー3，4のAMD発症率が高い．すなわち，大型ドルーゼンを認める場合と地図状萎縮を認める場合，特にAMD発症眼の僚眼においてAMD発症率は高く，抗酸化サプリメント摂取が推奨される．表2AREDS，AREDS2推奨サプリメントと国内製品の成分表スタディ名AREDSAREDS2製品名プリザービジョンプリザービジョン＋ルテインオキュバイト＋ルテインルタックス15販売会社わかもとわかもとわかもと参天ビタミンCビタミンEb-カロテン亜鉛銅500mg400IU15mg80mg2mg500mg400IU─25mg2mg408mg241.6mg15.75mg30mg1.5mg408mg241.6mg─30mg1.5mg300mg60mg1.2mg9mg0.6mg288mg150mg─9mg1.2mgルテインゼアキサンチンDHAEPA10mg2mg（350mg）＊（650mg）＊9mg6mg15mgその他ビタミンB2ナイアシンセレンマンガンDHA：docosahexaenoicacid（ドコサヘキサエン酸），EPA：eicosapentaenoicacid（エイコサペンタエン酸）．＊DHA,EPAの追加効果は認められなかった．1656あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（8）2.AREDSとAREDS2AMD予防にサプリメントを推奨する根拠として，2001年に報告されたAREDSと2013年に追試されたAREDS2の報告が重要である10,11）．AREDSの多施設無作為臨床試験により，抗酸化物質としてビタミンC，ビタミンE，およびb-カロテン，抗酸化ミネラルとして亜鉛（貧血予防に銅も摂取）の効果が調査された10）．AMD発症率の高いカテゴリー3と4，つまり大型のドルーゼンを認める眼や片眼がAMDを発症している僚眼においては，5年間のAMD発症率はプラセボ群で28％に対して，抗酸化物質群23％，亜鉛群22％，抗酸化物質＋亜鉛群20％で，プラセボ群に対するオッズ比は，抗酸化物質投与群0.71（p＝0.03），亜鉛群0.70（p＝0.005），抗酸化物質＋亜鉛群0.66（p＝0.001）で，亜鉛投与群と抗酸化物質＋亜鉛群で有意にAMDの発症予防効果を認めた．一方で，AREDSの調査中に，調査成分であるb-カロテン摂取が喫煙者の肺癌のリスクを高めると他の臨床研究で報告され18,19），また，同類のカロテノイドである黄斑色素（ルテイン・ゼアキサンチン）と競合して取り込みを阻害している可能性が示唆された20）．その他，高用量の亜鉛は胃炎，貧血，地図状萎縮の助長などの可能性が懸念された．そこで，AREDS2として，AREDSで推奨されているサプリメント摂取を基本として，黄斑色素であるルテイン・ゼアキサンチンと，近年，有効性が報告されているw-3多価不飽和脂肪酸（ドコサヘキサエン酸，エイコサペンタエン酸）の追加効果と，b-カロテン削除と亜鉛減量の可能性について検討された11）．結果，5年のAMD発症率へのルテイン・ゼアキサンチンやw-3脂肪酸追加効果は認めなかった．ただ，サブ解析で，b-カロテンの代わりにルテイン・ゼアキサンチンを加えることの意義は示唆された．b-カロテン削除と亜鉛の減量はどちらもAMD発症率の結果に影響しなかった．このように，w-3脂肪酸に関しては，AREDSが推奨する従来のサプリメントに追加する意義が示されない結果となった．亜鉛に関してはもともと国内で販売されているサプリメントは含有量が低く設定されているが，今回の結果から判断すると問題ないと考えられる．よって，現時点では，ビタミンC，E，亜鉛に，（9）b-カロテンの代わりにルテイン・ゼアキサンチンを含むサプリメントが推奨される．国内で販売されている商品のなかでは，オキュバイトプリザービジョン＋ルテイン（わかもと製薬）とサンテルタックス15＋ビタミン＆ミネラル（参天製薬）が適切なものと考えられる（表2）．IVその他の生活指導（図3，表3）海外の治療指針に基づき，生活様式の改善として，禁煙，緑黄色野菜の摂取，血圧コントロール，体脂肪率の改善が，前駆病変.AMD発症患者（カテゴリー2.4）に推奨される12,13）．喫煙はAMD発症リスクを3.4倍高めると報告されているので，できる限り禁煙指導に努めるべきである21,22）．カテゴリー2，すなわち中型ドルーゼンや色素異常のみの患者に対しては，厳密にはサプリメントを推奨する必要はないが，5年間で約30％の患者がカテゴリー3，4に移行することがわかっている10）．したがって，より早期からの予防の試みとして，食生活改善，すなわち肉食よりw-3脂肪酸を含む魚の摂取，抗酸化ビタミンを含む緑黄色野菜摂取などを推奨すると良いと考える．高血圧と肥満はAMD発症率を少し高める可能性がある22,23）．AMD患者の約半数以上は高血圧の治療を行っており，抗VEGF薬硝子体内注射で血圧上昇するという報告もある．また，PCVの患者において高血圧は網膜下出血のリスクとなりうる．このように，高血圧の病態への関与は不明な点が多いがコントロールすべきであろう．高脂血症はBruch膜に蓄積した脂質の排除を間接的に妨げる要因となりうる．脂質関連遺伝子の遺伝子多型がAMDに関与すると，最近，報告されている24,25）．肥満とAMDの関係は海外を中心に報告されている．スタチンがAMDに有効である可能性が以前報告されたこともあり，体脂肪率の改善に努めるのが無難であろう．その他，アルコール摂取に関しては，ビールの大量摂取は萎縮型AMDのリスクであるという報告がある．一方，赤ワインはポリフェノールの影響か予防効果が報告されている．飲酒は過剰摂取でなければそれほど問題でないと説明すると良い26）．滲出型AMDは高齢者の疾患であるので，白内障手術を検討すべき状況をしばしば経験するが，滲出型AMDあたらしい眼科Vol.30，No.12，20131657（50歳以上，）中心窩から2乳頭径の範囲に：前駆病変a）軟性（中型・大型）ドルーゼン：直径63μm以上，1個以上b）網膜色素上皮（RPE）異常：色素沈着，脱色素，色素むらc）1乳頭径未満の漿液性網膜色素上皮.離（PED）前駆病変関連所見d）異常眼底自発蛍光（minimal,focal,patchy,plaque-like,linear,lace-like,reticular,speckled）萎縮型AMDe）地図状萎縮（geographicatrophy：GA）診療方針／生活指導.4～6カ月ごとに経過観察（視力，OCT，眼底カメラ）.AREDSサプリメント推奨〔特に大型ドルーゼン（125μm以上），PED，異常眼底自発蛍光,GAを認める場合〕.禁煙～無理ならできるだけ減煙（特に重要）.緑黄色野菜摂取／血圧コントロール／肥満解消.光線曝露避ける（サングラス着用／暗所でのテレビ鑑賞，スマートフォン使用を控える）注意所見／方針白内障手術方針.OCTのRPEの凹凸の変化.生活（運転免許）に支障認める場合のみ検討.眼底カメラでドルーゼンの増加.ハイリスク眼（両眼の多数大型ドルーゼン，PED，.眼底自発蛍光の変化reticular）は片眼のみまず手術.診察間隔を1～3カ月ごとに短縮.着色眼内レンズ挿入.適宜，蛍光眼底造影検査.術後消炎徹底（適宜，抗VEGF薬使用）.術後6～12カ月はAMD発症注意図3前駆病変と萎縮型AMDの診療方針表3AMDの危険因子とおよそのオッズ比因子オッズ比現在の喫煙3.4過去の喫煙2.3高血圧.3高コレステロール血症/高BMI.4ビール摂取.3赤ワイン摂取0.7.アウトドア活動.2偽水晶体眼2.4AREDSサプリメント0.7BMI：bodymassindex．をすでに発症している眼において，白内障手術は病態を悪化させたり，再燃させたりすることがあるので注意が必要である．滲出型AMD眼で白内障手術を計画する具体的なタイミングは，まず，運転免許が更新できないなど生活に支障がでる状況で，白内障手術が視力改善の可1658あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013能性がある場合である．それ以外は，白内障のためOCT測定が困難になってきた場合や，体調不良が危惧される80歳以上の患者，両眼AMDの末期で視力改善は困難であるが視野が明るくなることが期待できる場合などである．それ以外は手術を控えるべきであろう．眼底が落ち着いていても，白内障手術と抗VEGF薬硝子体内注射を併用するのが無難であろう．また，術後6.12カ月ほどはOCTによる注意深い観察が必要である．エビデンスがないが透明眼内レンズよりも着色（黄色）眼内レンズを挿入しておくと術後のbluelighthazardを軽減できて無難であろう．では，前駆病変，萎縮型AMDの眼に対してはどうするべきか？過去の疫学調査で，眼内レンズ挿入眼は，有水晶体眼に比べ，AMDの発症リスクが約3倍上昇することがわかっている27,28）．したがって，もともとカテゴリー3や4のハイリスク眼，すなわち，大型ドルーゼンや色素上皮.離を認める眼や，AMD発症眼の僚眼に対しては，運転免許更新に関わるか，生活に支障をきたしていない限りは，できる（10）だけ白内障手術は急がないほうが無難である．また，RAPのリスクである多数の大型ドルーゼンやreticularパターンの眼底自発蛍光を両眼に認めるような眼では，不同視の問題がなければ，両眼同時期に白内障手術をしてしまわないで，術後の反応を見きわめるため半年以上の間隔を開けるのも無難である．その他，術前眼底透見不可であった白内障の術後は必ず眼底病変の有無を確認し，前駆病変を認める場合はしばらく注意深い経過観察を行うべきであろう．また，白内障手術時の後.破損は，それに伴う前部硝子体切除が抗VEGF薬の眼内滞留期間を短縮させて，抗VEGF療法が効きにくくなる場合があるので，前駆病変，CNV，糖尿病網膜症，黄斑浮腫の眼に対しては後.破損しないようくれぐれも注意が必要である．おわりにAMDの前駆病変は50歳以上の7人に1人の割合で認めるもので，視機能に影響していないため，日常診療では軽視しがちである．しかし，AMD発症リスクの高い状態で，眼底からの警告シグナルであることを忘れてはならない．AMDは，PDTや抗VEGF薬をもってしても，長期的には視力維持が困難であり，地図状萎縮に対しては治療法がない現状であるので，予防に努めるべきであろう．特に，わが国のAMDは喫煙が関与している場合が多く，禁煙指導は重要である．AMDの患者に禁煙指導を行わないのは，糖尿病網膜症の患者に血糖コントロールを促さないのと同じことであろう．サプリメントで推奨できるのはAREDS，AREDS2の報告に基づく製品のみであるが，その他の抗酸化作用を有するものは数多く存在する．それらの単独効果は否定できないが，AREDS2でw-3多価不飽和脂肪酸の追加効果がなかったという結果が出たように，推奨されるサプリメントを服用している人に対しては追加摂取する必要はない可能性が高い．逆に，経済事情で推奨サプリメントの購入も困難な場合は，緑黄色野菜の摂取で十分補えることも説明すべきである．文献1）OkuboA,RosaRHJr,BunceCVetal：Therelationships（11）ofagechangesinretinalpigmentepitheliumandBruch’smembrane.InvestOphthalmolVisSci40：443-449,19992）BindewaldA,BirdAC,DandekarSSetal：Classificationoffundusautofluorescencepatternsinearlyage-relatedmaculardisease.InvestOphthalmolVisSci46：33093314,20053）EinbockW,MoessnerA,SchnurrbuschUEetal；FAMStudyGroup：Changesinfundusautofluorescenceinpatientsage-relatedmaculopathy.Correlationtovisualfunction：aprospectivestudy.GraefesArchClinExpOphthalmol243：300-305,20054）MooreDJ,HussainAA,MarshallJ：Age-relatedvariationinthehydraulicconductivityofBruch’smembrane.InvestOphthalmolVisSci36：1290-1297,19955）WeismannD,HartvigsenK,LauerNetal：ComplementfactorHbindsmalondialdehydeepitopesandprotectsfromoxidativestress.Nature478：76-81,20116）Espinosa-HeidmannDG,SunerIJ,CatanutoPetal：Cigarettesmoke-relatedoxidantsandthedevelopmentofsub-RPEdepositsinanexperimentalanimalmodelofdryAMD.InvestOphthalmolVisSci47：729-737,20067）EvansJR：Riskfactorsforage-relatedmaculardegeneration.ProgRetinEyeRes20：227-253,20018）髙橋寛二，石橋達朗，小椋祐一郎ほか：加齢黄斑変性の分類と診断基準．日眼会誌112：1076-1084,20089）安川力：加齢黄斑変性の前駆病変とその症状．老年医学49：409-412,201110）Age-RelatedEyeDiseaseStudyResearchGroup：Arandomized,placebo-controlled,clinicaltrialofhigh-dosesupplementationwithvitaminsCandE,betacarotene,andzincforage-relatedmaculardegenerationandvisionloss.ArchOphthalmol119：1417-1436,200111）TheAge-RelatedEyeDiseaseStudy2ResearchGroup：Lutein＋zeaxanthinandomega-3fattyacidsforage-relatedmaculardegeneration.TheAge-RelatedEyeDiseaseStudy2（AREDS2）randomizedclinicaltrial.JAMA309：2005-2015,201312）髙橋寛二，小椋祐一郎，石橋達朗ほか：加齢黄斑変性の治療指針．日眼会誌116：1150-1155,201213）JagerRD,MielerWF,MillerJW：Age-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed358：2606-2617,200814）JohnsonPT,LewisGP,TalagaKCetal：Drusen-associateddegenerationintheretina.InvestOphthalmolVisSci44：4481-4488,200315）YasukawaT：Inflammationinage-relatedmaculardegeneration：pathologicalorphysiological?ExpertRevOphthalmol4：107-112,200916）Ueda-ArakawaN,OotoS,NakataIetal：Prevalenceandgenomicassociationofreticularpseudodruseninage-relatedmaculardegeneration.AmJOphthalmol155：260-269,201317）OishiA,OginoK,MakiyamaYetal：Wide-fieldfundusautofluorescenceimagingofretinitispigmentosa.Ophthalあたらしい眼科Vol.30，No.12，20131659mology120：1827-1834,201318）OmennGS,GoodmanGE,ThornquistMDetal：EffectsofacombinationofbetacaroteneandvitaminAonlungcancerandcardiovasculardisease.NEnglJMed334：1150-1155,199619）TheAlpha-Tocopherol,BetaCaroteneCancerPreventionStudyGroup：TheeffectofvitaminEandbetacaroteneontheincidenceoflungcancerandothercancersinmalesmokers.NEnglJMed330：1029-1035,199420）ReboulE,AbouL,MikailCetal：LuteintransportbyCaco-2TC-7cellsoccurspartlybyafacilitatedprocessinvolvingthescavengerreceptorclassBtypeI（SR-BI）.BiochemJ387：455-461,200521）YasudaM,KiyoharaY,HataYetal：Nine-yearincidenceandriskfactorsforage-relatedmaculardegenerationinadefinedJapanesepopulationtheHisayamastudy.Ophthalmology116：2135-2140,200922）KabasawaS,MoriK,Horie-InoueKetal：Associationsofcigarettesmokingbutnotserumfattyacidswithage-relatedmaculardegenerationinaJapanesepopulation.Ophthalmology118：1082-1088,201123）HoggRE,WoodsideJV,GilchristSEetal：Cardiovasculardiseaseandhypertensionarestrongriskfactorsforchoroidalneovascularization.Ophthalmology115：1046-1052,200824）FritscheLG,Freitag-WolfS,BetteckenTetal：AgerelatedmaculardegenerationandfunctionalpromoterandcodingvariantsoftheapolipoproteinEgene.HumMutat30：1048-1053,200925）FritscheLG,ChenW,SchuMetal：Sevennewlociassociatedwithage-relatedmaculardegeneration.NatGenet45：433-439,201326）Fraser-BellS,WuJ,KleinRetal：Smoking,alcoholintake,estrogenuse,andage-relatedmaculardegenerationinLatinos：theLosAngelesLatinoEyeStudy.AmJOphthalmol141：79-87,200627）KleinR,KleinBE,WongTYetal：Theassociationofcataractandcataractsurgerywiththelong-termincidenceofage-relatedmaculopathy：theBeaverDameyestudy.ArchOphthalmol120：1551-1558,200228）CugatiS,MitchellP,RochtchinaEetal：Cataractsurgeryandthe10-yearincidenceofage-relatedmaculopathy：theBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology113：20202025,20061660あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（12）

特集●加齢黄斑変性診療ガイド：序説あたらしい眼科30（12）：1649.1650，2013特集●加齢黄斑変性診療ガイド：序説あたらしい眼科30（12）：1649.1650，2013加齢黄斑変性の治療指針─アルゴリズムは何をあらわすか─TreatmentGuidelineforAMDinJapan─SignificanceofTreatmentAlgorithm─髙橋寛二＊石橋達朗＊＊高齢化社会を迎え，加齢黄斑変性患者はわが国でも増加の一途をたどり，決して珍しい疾患ではなくなった．一般診療のなかでも遭遇することが多くなり，この疾患の取り扱いについては，専門外の眼科医も避けて通ることができなくなった．また，従来治療に用いられていた光線力学的療法（PDT），ペガプタニブ・ナトリウムやラニビズマブに加えて，昨年末からアフリベルセプトという選択肢が増え，うまく使い分けを行って効率的に治療効果を生み出すことが求められている．加齢黄斑変性には，さまざまな危険因子が挙げられているが，加齢が最大の因子として発症することから，眼の成人病ともいえる眼疾患である．そのため，さまざまなアプローチをもって疾患全般にわたるケアを行う必要がある．厚生労働省網膜脈絡膜・視神経萎縮調査研究班によって，昨年ガイドライン化された加齢黄斑変性の治療指針（図1）では，2008年に発表されたわが国の加齢黄斑変性の分類に基づいて，ひとつのアルゴリズム内に推奨治療が示されている．前駆病変，萎縮型加齢黄斑変性に対しては予防的治療，滲出型加齢黄斑変性については病型に応じた治療方法を示し，維持期の管理についても触れられている．成人病といわれる疾患群には，まず一次予防が重要であることが知られている．一次予防とは疾患の発生を未然に防ぐ行為であり，健康増進と特異的予防に分けられる．加齢黄斑変性では，食生活の改善，禁煙などの生活習慣の改善による健康増進と，高いエビデンスをもって証明されている特異的予防法としてのAREDS処方のサプリメントの内服が考えられ，近年，前駆病変と萎縮型加齢黄斑変性の治療ではこの考えが取り入れられている．一方，滲出型加齢黄斑変性には，通常型として典型加齢黄斑変性（典型AMD），特殊型としてポリープ状脈絡膜血管症（PCV），網膜血管腫状増殖（RAP）が分類されているが，それぞれ病態が異なり，また治療反応性も異なる．典型AMDの2型脈絡膜新生血管は網膜下に新生血管が発育しており，抗血管内皮増殖因子薬（抗VEGF薬）が奏効しやすい病態である．一方，1型脈絡膜新生血管は，網膜色素上皮下に新生血管が発育し，抗VEGF薬への無反応例，耐性例など，治療抵抗性を示す症例が一定比率で存在するため，抗VEGF薬をいかにうまく使い分けるかが重要である．また，網膜色素上皮下に異常な血管網と血管塊を持つPCVは，臨床的に急性の出血（黄斑下血腫形成）と慢性的な滲出が問題となる．前者にはガス注入による血腫移動術が試みられるが，特に症例数が多い後者に対しては，抗VEGF薬による滲出＊KanjiTakahashi：関西医科大学医学部眼科学教室＊＊TatsuroIshibashi：九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（1）1649抗VEGF薬規定の間隔で経過観察（最高矯正視力，眼底検査，OCT）/維持期の追加治療レーザー光凝固PDT-抗VEGF薬併用療法＊3前駆病変RAPPCV萎縮型AMD典型AMD滲出型AMD中心窩を含まないCNV＊1中心窩を含むCNV加齢黄斑変性（AMD）・経過観察・ライフスタイルと食生活の改善・AREDSに基づくサプリメント摂取PDTあるいは抗VEGF薬または併用療法＊2抗VEGF薬規定の間隔で経過観察（最高矯正視力，眼底検査，OCT）/維持期の追加治療レーザー光凝固PDT-抗VEGF薬併用療法＊3前駆病変RAPPCV萎縮型AMD典型AMD滲出型AMD中心窩を含まないCNV＊1中心窩を含むCNV加齢黄斑変性（AMD）・経過観察・ライフスタイルと食生活の改善・AREDSに基づくサプリメント摂取PDTあるいは抗VEGF薬または併用療法＊2図1加齢黄斑変性の治療指針＊1：特に中心窩外CNVのことを指す．傍中心窩CNVに対しては，治療者自身の判断で中心窩を含むCNVに準じて治療を適宜選択する．＊2：視力0.5以下の症例では，PDTを含む治療法（PDT単独またはPDT-抗VEGF薬併用療法）が推奨される．視力0.6以上の症例では抗VEGF薬単独療法を考慮する．＊3：治療回数の少ないPDT-抗VEGF療法が主として推奨される．視力良好眼では抗VEGF薬単独療法も考慮してよい．（厚生労働省網膜脈絡膜・視神経萎縮症調査研究班加齢黄斑変性治療指針作成ワーキンググループ．日眼会誌116：1150-1155,2012より引用）抑制のほかに，各種治療でのポリープ状病巣の退縮長期間にわたって保てるかが重要課題であり，最近率が最近注目されており，わが国の臨床試験では抗VEGF薬の投与方法について，従来の必要時PCVにおいて視力改善効果が証明されたPDTをい投与（PRN投与）からTreatandExtend法を含めかにうまく組み合わせて行うかが治療のキーポインた計画的投与への流れが生まれている．トとなる．さらにRAPは網膜内新生血管から網膜この特集企画では，臨床の第一線で加齢黄斑変性血管との吻合，網膜下への進展，脈絡膜新生血管との治療を多数例に行っておられる専門家に，現時点の吻合など，特異な病態を示す病型であり，初期のでのAMDの各病型，病態の管理方法について，実網膜内新生血管の時期には抗VEGF薬が奏効する情に即して詳しく述べていただいた．この特集が，が，進行すると再発を繰り返すため，いかにうまく加齢黄斑変性の診療を行われている多くの先生方にPDTを併用して治療回数を減少させるかが課題ととって，広くガイドとなることを期待している．なる．また，維持期の長期管理は，視力をどれだけ1650あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（2）

●連載⑲抗VEGF治療セミナー─使用方法─監修＝安川力髙橋寛二9.再発例への抗VEGF薬の使用方法齋藤昌晃福島県立医科大学医学部眼科学講座滲出型加齢黄斑変性（AMD）の治療は，現在，抗VEGF薬硝子体内注射が主流であるが，長期経過中には再発例や，抗VEGF薬の無効例がみられる．本稿では，再発例に対する抗VEGF薬の使用方法をAMDの病型別に概説する．はじめに加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）は欧米での中途失明の主要原因であるが，近年わが国でも急増している眼科領域における最重要疾患の一つである．AMDは脈絡膜新生血管（choroidalneovascularization：CNV）を伴う滲出型AMDと，萎縮型AMDに分類され，現在，治療の対象になるのは滲出型である．CNVの発生には血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が深くかかわっている．2013年10月現在のわが国におけるAMDの治療には，光線力学的療法（photodynamictherapy：PDT）と，3種類の抗VEGF薬，すなわちペガプタニブ（マクジェンR），ラニビズマブ（ルセンティスR），そしてアフリベルセプト（アイリーアR）の硝子体内注射を使うことが可能である．欧米での大規模臨床試験の結果から，実際の臨床の場では，ラニビズマブやアフリベルセプトを用いた治療が滲出型AMD治療の主流になっている．滲出型AMDの病型2012年にわが国からAMDの治療指針が発表された1）．このガイドラインでも示されているように，滲出型AMDはその病型を3つに分類することが重要である．すなわち，1）典型AMD2）ポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）3）網膜血管腫状増殖（retinalangiomatousproliferation：RAP）に分けることである．その理由は，病型により治療の反応が異なるからである．以下にそれぞれの病型に対する治療，再発時への対応について記述する．典型AMD典型AMDに対しては抗VEGF薬の単独治療がガイドラインで推奨されている．とくに網膜色素上皮.離を伴った典型AMDでは，PDTでの治療成績が悪いことも報告されていることから2），再発例に対してもラニビズマブやアフリベルセプトを用いた抗VEGF薬の単独療法が勧められる．PCVPCVに対しては，抗VEGF薬であるラニビズマブ単独ではポリープ状病巣の閉塞効果は低いことが報告されている．そこで筆者らはPDTのガイドラインでの推奨視力を考慮し，初回治療のPCVに対しては，小数視力abcd図1ポリープ状脈絡膜血管症（PCV）の再発例70歳，男性．初回PDTでポリープ状病巣は閉塞したが，a：18カ月後には，インドシアニングリーン蛍光眼底造影（IA）でポリープ状病巣は閉塞したままであるが，b：OCTで漿液性網膜.離（SRD）がみられる．残存異常血管網からの滲出が再発と診断し，ラニビズマブを用いた抗VEGF単独療法を施行．c，d：治療3カ月後にはIAでポリープ状病巣は閉塞したままで，OCTでみられたSRDも消失し，矯正視力は0.6から0.7に改善した．（59）あたらしい眼科Vol.30，No.12，201317070910-1810/13/\100/頁/JCOPYabcdefabcdef0.5以下の症例には抗VEGF薬併用PDTを，視力0.5より良い症例には抗VEGF薬単独治療を行ってきた3）．再発例に対しても，ポリープ状病巣がある場合は初回治療と同様な考えで行う．しかし，ポリープ状病巣がない場合，すなわち残存異常血管網からの滲出に対しては，視力に関係なく抗VEGF薬治療が勧められる4）（図1）．RAPRAPに対しては，初回，再発時，いずれも抗VEGF薬併用PDTを基本として治療を行っている．RAPは滲出型AMDのなかでは予後がもっとも悪い病型として知られている．RAPの病態は，網膜内に生じた新生血管が，網膜下に伸展するとともに，網膜表層にも伸びて網膜血管との吻合（retinal-retinalanastomosis：RRA）を形成する．このRRAの存在の有無はRAP治療には重要な所見であり，RRAの閉塞をめざすことが治療の目的になる5）（図2）．ラニビズマブ抵抗例ラニビズマブは大規模臨床試験で，滲出型AMDでは初めて視力改善効果を示し，世界的に広まった．しかし，長期経過では治療に抵抗性を示す症例もみられる．近年このような症例にはアフリベルセプトへ変更することで滲出が減ることが海外で報告され話題になっている．ラニビズマブ抵抗例の定義，変更時期，変更後の投与方法など，まだ議論を要する点も多く，今後のさらなる報告が期待される．1708あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013図2網膜血管腫状増殖（RAP）の再発例86歳，女性．前医でラニビズマブを用いた抗VEGF単独療法を毎月連続3回施行後，早期に再発がみられた．当科初診時，右眼矯正視力は0.24．a：カラー眼底写真で軟性ドルーゼンの多発と網膜浮腫，網膜前出血，網膜内出血がみられる．b：IA初期像では網膜血管（矢印）が新生血管（矢頭）と吻合を形成（RRA）している．c：OCTは著明な網膜浮腫と，網膜色素上皮.離（PED）を示している．d：ラニビズマブを用いた抗VEGF療法併用PDTに変更し，治療3カ月後には網膜出血は消失し，矯正視力は0.4に改善した．e：IA初期像では吻合血管は消失し，f：治療前にみられたOCTでの著明な網膜浮腫，PEDも消失した．おわりに2004年5月にわが国でPDTが使用可能になると，AMDに対する注目度は急速に高まった．さらに2009年3月に，滲出型AMDで初めて治療後有意な視力改善を示したラニビズマブが使用可能になると，初期の視力良好例にも良好な成績が得られている．長期経過時には再発することは多くなるが，滲出型AMDはその病型によって再発時にも対応が異なるため，滲出型AMDに対する適切な治療は，滲出型AMDの正確な診断があってこそ初めて可能になる．文献1）高橋寛二，小椋祐一郎，石橋達朗ほか（厚生労働省網膜脈絡膜・視神経萎縮症調査研究班加齢黄斑変性診断基準作成ワーキンググループ）：加齢黄斑変性の治療指針．日眼会誌116：1150-1155,20122）SaitoM,IidaT,NagayamaD：Photodynamictherapywithverteporfinforage-relatedmaculardegenerationorpolypoidalchoroidalvasculopathy：comparisonofthepresenceofserousretinalpigmentepithelialdetachment.BrJOphthalmol92：1642-1647,20083）SaitoM,IidaT,KanoM：Combinedintravitrealranibizumabandphotodynamictherapyforpolypoidalchoroidalvasculopathy.Retina32：1272-1279,20124）SaitoM,IidaT,KanoM：Intravitrealranibizumabforpolypoidalchoroidalvasculopathywithrecurrentorresidualexudation.Retina31：1589-1597,20115）SaitoM,IidaT,KanoM：Combinedintravitrealranibizumabandphotodynamictherapyforretinalangiomatousproliferation.AmJOphthalmol153：504-514,2012（60）