特集●光干渉断層計アップデート2013あたらしい眼科30（1）：15.23，2013特集●光干渉断層計アップデート2013あたらしい眼科30（1）：15.23，2013前眼部編角膜の形態解析CornealTopographywithOpticalCoherenceTomography上野勇太＊福田慎一＊大鹿哲郎＊はじめに角膜は眼球における最大の屈折要素である．角膜前面の曲率半径の測定については，1619年にScheinerがガラス球を使用して測定したのが最初といわれており，その後ケラトメータやプラチド型角膜形状解析装置が開発されてきた．これらマイヤーリングを使用した測定方法は，さまざまな検査方法が開発されてきた今でも角膜前面の形状解析においてgoldstandardである．しかし，マイヤーリングを使用した方法では，ドライアイのように涙液層が不安定であったり，形状変化が非常に強い症例に適さず，また角膜後面の測定ができないことも欠点である．エキシマレーザーを使用した屈折矯正手術の登場とともに，角膜前面のみならず，角膜後面や角膜厚についても正確に評価する必要性が生じている．この要求に応えるように広く利用されてきたのがスリットスキャン型角膜形状解析装置である．スリット状の可視光で角膜を連続的にスキャンし，得られたスリット像から三角測量法で角膜前面と後面の三次元的な形状解析が可能である．初めて角膜後面の形状解析が可能となった器械であり，正常眼1）だけでなく，屈折矯正手術後2,3）や円錐角膜4）などの角膜形状解析について報告されており，測定原理の違いからマイヤーリングでの測定がむずかしい病的眼でも精密な検査が可能である5）．その後，シャインプルーク（Scheimpflug）カメラを使用した角膜形状解析装置が開発された．スリット状の可視光が回転しながら角膜をスキャンする測定方式で，従来のスリットスキャン型と比較して測定精度が高いとする報告もある6）．しかし，どちらの方式も可視光を使用しているため角膜混濁に弱いという欠点があり，すべての症例に対して精密な検査が可能であるとはいえない．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：以下，OCT）が黄斑部の形態評価に使用されるようになり，黄斑疾患の診断・治療に革新的な変化をもたらした．近年では，前眼部撮影用に改良され，角膜形状解析にも利用可能となった．赤外光を使用するために角膜混濁に強く，高解像度であることから角膜前面および後面の精密な測定が可能であり，角膜形状解析の他に各種前眼部手術前後の角膜形態評価にも汎用されている．本稿では，前眼部OCTによる角膜形状解析の機種や測定精度に関する過去の報告について概説し，角膜形状解析における現状での立ち位置を確認するとともに，前眼部OCTを利用して角膜前面・後面のフーリエ（Fourier）解析を行った筆者らの研究結果を報告する．また，前眼部OCTを使用した前眼部手術前後の角膜形態評価について，過去の報告や自験例を交えて概説する．I前眼部OCTによる角膜形状解析眼科領域でOCTが導入され，1994年には角膜・前眼部分野に応用された7）．当初のOCTはTimedomain方式であり，スキャン速度や解像度は十分ではなかったものの，非接触で角膜・前房・虹彩などの前眼部形態評＊YutaUeno,ShinichiFukuda&TetsuroOshika：筑波大学医学医療系眼科〔別刷請求先〕上野勇太：〒305-8575つくば市天王台1-1-1筑波大学医学医療系眼科0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（15）15 表1角膜形状解析が可能であるOCTの比較VisanteCASIARTVue測定方式TimedomainFourierdomainFourierdomain（Sweptsource）（Spectraldomain）波長1,310nm1,310nm840nm解像度（深度）18μm10μm5μm解像度（横断面）60μm30μm15μmスキャン速度2,000A-スキャン/秒30,000A-スキャン/秒26,000A-スキャン/秒角膜形状解析モードradialscanradialscanradialscanスキャン範囲10mm10mm6mm測定点128点×16方向512点×16方向1,024点×8方向測定時間0.5秒0.3秒0.3秒価が可能という点で，画期的であった．現在，Timedomain方式で使用可能な前眼部OCTに，Visante（CarlZeiss）がある．その後，Fourierdomain方式が開発され，より高速・高解像度の検査が可能となった．前眼部専用のFourierdomainOCTとして現在使用可能な機種はCASIA（TOMEY）のみであり，眼底撮影用のOCTにアタッチメントを装着することで前眼部も撮影可能な機種が複数存在する．そのなかで，定量的な角膜形状解析が可能である機種として，RTVue-100（Optovue），3DOCT-2000（Topcon），RS-3000（NIDEK）などがあげられる．ここでは，前眼部OCTであるVisanteとCASIA，そして眼底撮影用のなかですでにいくつかの報告で使用されているRTVueについての比較を表1にまとめた．VisanteはTimedomain方式であるため，他の2機種に比べてスキャン速度や解像度が見劣りするのは否めない．CASIAはFourierdomain方式の波長走査型SweptsourceOCTであり，1,310nmという前眼部に最適な高波長でのスキャンを実現している唯一の機種である．前眼部専用であるため豊富なアプリケーションを備え，角膜形状解析においても測定断面が16本と，精密な測定が可能である．RTVueはFourierdomain方式の分光器型SpectraldomainOCTで，従来は眼底撮影用であるため，波長は830nmである．アタッチメントを装着することで前眼部の撮影が可能で，スキャン速度や解像度はCASIAと比べて見劣りはしない．しかし，眼底撮影用であるために角膜形状解析のアプリケーションは少ない．16あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013II前眼部OCTによる角膜形状解析の測定精度Tangらは，RTVueを用いて正常眼の角膜前面屈折力・後面屈折力・角膜厚から算出された角膜屈折力を測定し，そのrepeatabilityを検討したところ，正常眼の角膜屈折力測定におけるrepeatabilityは0.19Dで，過去の報告におけるオートケラトメータのrepeatabilityである0.14D，シャインプルークカメラの0.10.0.14Dと比べても遜色のない結果であると述べた8）．また，彼らは以前Timedomain方式の前眼部OCTでも同様の報告を行っており，そのOCTではスキャン速度が2,000Aスキャン/秒と遅く，正常眼の角膜屈折力のrepeatabilityは0.71Dであった9）．これらの報告より，前眼部OCTはTimedomain方式からFourierdomain方式に改良され，測定速度が飛躍的に向上し，角膜形状解析において従来装置に引けを取らない測定精度をもつことができたといえる．病的変化の強い症例に対する角膜形状解析については，従来のマイヤーリングを用いた角膜形状解析装置よりもスリットスキャン型角膜形状解析装置のほうがデータの欠損が少ないと報告されている5）．これは，マイヤーリングを用いる場合，急激な曲率変化を有する症例ではマイヤーリング像の分離・解析が困難になるためである．前眼部OCTも撮影原理はスリットスキャン型と類似しており，図1に示すようなプラチド型角膜形状解析装置での撮影が困難な症例でも撮影可能である．また，NakagawaらはCASIAとシャインプルークカメラを用（16） 図1円錐角膜症例左：プラチド型角膜形状解析装置，右：CASIA．円錐角膜症例を同一日にプラチド型角膜形状解析装置とCASIAで撮影した．プラチド型では角膜形状変化が強く，マイヤーリングの検出が不良でカラーコードマップが乱れている．CASIAでは前面（左map）・後面（右map）ともきれいに撮影されており，前面で下方の局所的な急峻化が顕著で，同部位は後面でも同様の形状変化をしていることがよくわかる．いて円錐角膜眼の角膜形状解析を行ったところ，CASIAのほうが角膜前面・後面のdigitizationが良好であり，測定精度が高いと報告している10）．これは前眼部OCTの撮影が高速・高解像度であることに起因していると考察されている．Samyらは，角膜混濁眼の角膜厚解析において従来のスリットスキャン型角膜形状解析装置とRTVueの比較を行い，スリットスキャン型角膜形状解析装置ではRTVueの角膜厚より有意に低く測定されることを明らかにし，RTVueでは正常眼も角膜混濁眼もほぼ同様のrepeatabilityで測定が可能であることを示した11）．スリットスキャン型角膜形状解析装置やシャインプルークカメラでは可視光を使用するため，角膜混濁のある症例では角膜後面まで光が透過せず，角膜後面を正確にスキャンすることはできない．一方で前眼部OCTは赤外光を使用するため角膜混濁眼でも非常に正確な角膜後面のスキャンが可能であり，その測定精度は正常眼と変わらないということが示された．以上より，前眼部OCTの角膜形状解析について，正常眼における角膜屈折力の測定精度は従来の器械とほぼ同等であり，病的眼の形状解析においては従来の器械より幅広い症例に適応があり，高精度の解析が可能であるといえる．III角膜前面・後面のフーリエ解析角膜の不正乱視を定量化する方法の一つとして，フーリエ解析が用いられている．角膜前面においては，プラチド型角膜形状解析装置TMS-2（TOMEY）を用いた過去の報告12）で正常眼のデータから正常範囲が決定されており，広く臨床的に使用されている．一方，角膜後面に関しては正常範囲の決定はなされておらず，どの程度が角膜後面の不正乱視として正常であるかは判断しづらい状況にある．そこで，筆者らはCASIAを使用して正常眼の角膜形状解析を行い，得られたデータから角膜前面・後面のフーリエ解析の正常範囲を決定し，その数値を使用して強度乱視眼や病的眼の角膜前面・後面の形状評価を行ったので以下に示す．1.対象および方法正常群として，眼疾患を有さない150例300眼（男性85例，女性65例）を対象とした．平均年齢は41.0±20.4歳（6.86歳）で，2D以上の角膜乱視・.10D以上の最強度近視・眼科手術歴のある症例・コンタクトレンズ装用症例は除外した．また，K値の乱視度数が2D以上の角膜乱視群として直乱視群25例30眼と倒乱視群20例30眼，円錐角膜群として31例48眼，全層角膜移植後（以下，PKP後）として24例24眼，角膜内皮（17）あたらしい眼科Vol.30，No.1，201317 移植後（以下，DSAEK後）として12例12眼を比較対象とした．上記の対象において，CASIAの“CornealMap”モードで撮影し，角膜前面（keratometricdata：以下，K値）と角膜後面のそれぞれ中心3mm領域のフーリエ解析を行った．フーリエ解析により角膜屈折力は球面成分・正乱視成分・非対称成分・高次不正乱視成分の4成分に細分化される．正常群300眼の各4成分について平均（mean）と標準偏差（SD）を算出し，その数値を使用して正常範囲をmean±2×SDと定義し，mean±3×SD以内をグレーゾーン，それを超える数値を異常値とした．強度乱視群・円錐角膜群・PKP後・DSAEK後についても同様に，角膜前後面におけるフーリエ解析を行い，正常範囲およびグレーゾーンに収まっている症例の割合を検討した．2.結果正常群300眼の平均値および標準偏差より得られた正常範囲は，角膜前面（K値）において，球面成分が40.66.46.24D，正乱視成分が0.0.90D，非対称成分が0.0.52D，高次不正乱視成分が0.0.20Dであった．一方，角膜後面については球面成分が.6.600..5.701D，正乱視成分が0.0.271D，非対称成分が0.0.104D，高次不正乱視成分が0.0.032Dであった．同様に，グレーゾーンについても表2に記載したとおりであった．各対照群が正常範囲・グレーゾーンに収まった割合を角膜前面と後面で比較すると，強度乱視群はいずれも角膜前面のほうが後面よりも異常値の割合が高く，円錐角膜群・DSAEK後では後面のほうが前面よりも異常値の割合が高く，PKP後では前面と後面で明らかな差は認めなかった（表3）．代表症例の前面・後面のフーリエ解析結果を図2.4に提示する．解析結果は成分ごとに数値化されて表示されるが，今回算出した基準値を用いて，正常範囲に収まった数値は緑色で，グレーゾーンに収まった数値は黄色で，異常値は赤色で表示され，どの成分が正常か異常か容易に識別可能である．3.考察角膜前面（K値）のフーリエ解析結果は，以前プラチド型角膜形状解析装置を使用して算出された正常範囲と非常に近くなった．角膜後面に関しては，今までフーリエ解析の正常範囲を決定した報告はなく，筆者らの研究が初めてである．強度乱視群の結果より，角膜後面の乱視は直乱視と倒乱視で大きく傾向が異なることがわかる．近年toricIOL（眼内レンズ）を使用した白内障手術が盛んになってきたため，角膜後面乱視が術後成績に与える影響も検討されるようになってきた13）．今後も角膜後面乱視についてさらなる検討がなされることを期待したい．病的眼の解析において，角膜前面と後面で変化の程度を比べると，円錐角膜では後面の変化が強く，PKP後では前面と後面で同等，DSAEK後では後面の変化が表2フーリエ解析で算出される各成分の正常範囲およびグレーゾーン〔上段：角膜前面（keratometricdata）下段：角膜後面〕球面成分正乱視成分非対称成分高次不正乱視成分正常値（mean±2×SD）40.66.46.240.0.900.0.520.0.20グレーゾーン（mean±3×SD）39.26.47.640.1.120.0.660.0.23（単位：D）球面成分正乱視成分非対称成分高次不正乱視成分正常値（mean±2×SD）.6.600.-5.7010.0.2710.0.1040.0.032グレーゾーン（mean±3×SD）.6.825.-5.4760.0.3280.0.1320.0.038（単位：D）18あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（18） 表3対照群における正常範囲およびグレーゾーンに収まった症例の割合上段：正常範囲に収まった割合下段：グレーゾーンに収まった割合10％以内となった成分は赤色，25％以内となった成分は黄色で色分けした．成分直乱視倒乱視円錐角膜PKP後DSAEK後前面後面前面後面前面後面前面後面前面後面球面9093939015433298317正乱視03701001368131750非対称879383870084250高次不正乱視1009380731520008（単位：％）成分直乱視倒乱視円錐角膜PKP後DSAEK後前面後面前面後面前面後面前面後面前面後面球面100979310023850388333正乱視77740100251313255058非対称939797900088580高次不正乱視100971009725600258（単位：％）図2円錐角膜代表症例の前面（keratometric）フーリエ解析マップ円錐角膜の症例をフーリエ解析し，カラーコードマップに表示した．上段左がK値のaxialpowermapであり，フーリエ解析前の屈折力を表している．フーリエ解析で分解された各4成分がカラーコードマップで表示され，上段中央が球面成分・上段右が正乱視成分・下段左が非対称成分・下段右が高次不正乱視成分である．左下に各成分の数値が算出されており，正常値は緑色・グレーゾーンは黄色・異常値は赤色で表示される．本症例では，3mm領域の球面成分は正常値で，正乱視成分と非対称成分は異常値，高次不正乱視成分はグレーゾーンである．（19）あたらしい眼科Vol.30，No.1，201319 図3図2と同一症例の後面フーリエ解析マップ図2の症例の角膜後面のフーリエ解析をカラーコードマップに表示した．表示形式は図2と同様である．光は，角膜前面では空気から角膜実質に入る一方で，角膜後面では角膜実質から房水に入るため，媒質の屈折率の関係で角膜前面と後面で屈折力が逆になる．このため，axialpowermapや各4成分で図2と正反対のカラーコードマップを示していることがわかる．左下の数値をみると，角膜後面ではすべての成分が異常値であった．図4図2と同一症例のフーリエ解析―前面・後面・全角膜一括マップ（プロトタイプ画面）図2と3を同じ画面に一括表示する機能が追加される予定であり，そのプロトタイプを表示した．上段が角膜前面（keratometricではない）・中段が角膜後面・下段が角膜全体である．このように一括表示すれば，前面と後面の関係性がわかりやすく，前面の変化がある場所に一致して，後面の変化が逆方向の屈折として作用していることが直感的に理解できる．なお，当プロトタイプでは，前面と後面のカラースケールは3：1の大きさで表示していることに注意されたい．20あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（20） 強いことが明らかとなった．円錐角膜の形状変化は，角膜前面より後面に先行して出るのではないか，と注目されている14）．円錐角膜症例では前面より後面のほうが形状変化の強いことが示されたが，前面が正常で後面のみ異常という症例は確認できなかった．また，PKP後およびDSAEK後の結果は各手術手技の特徴を反映した結果となった．以上より，今回算出したフーリエ解析の正常範囲を用いて強度乱視眼・病的眼の解析を行うことで，各疾患の性質をよく捉えることができ，臨床的に十分使用可能であることが示された．球面成分・正乱視成分は眼鏡装用により矯正可能であり，非対称成分・高次不正乱視成分は眼鏡装用では矯正不能な不正乱視である．また，角膜前面の不正乱視はハードコンタクトレンズによる矯正が可能であるが，角膜後面の不正乱視はハードコンタクトレンズでも矯正不能であり，角膜後面フーリエ解析のもつ意味は決して少なくないといえる．今まで，角膜後面形状解析に関しては詳細に検討されていなかった現状があり，今後さらなる検討が行われることが望まれる．IV前眼部手術前後の角膜形態評価前眼部OCTは赤外光を使用するため，組織の混濁にも精度を落とすことなく精密な撮影が可能であることは前述したとおりであるが，この特徴を利用して各種前眼部手術前後の角膜形態評価に応用されている．たとえば，角膜菲薄化のある症例の白内障手術前では，創口やサイドポートの作製部位の決定に役立ち，外傷後やPeters奇形など角膜混濁と虹彩前癒着を伴う症例の白内障手術前では手術計画を立てる際の補助となる．白内障手術後の自己閉鎖創の断面を客観的に観察することも可能で，FukudaらはCASIAを用いて白内障手術角膜切開創を経時的に撮影し，手術翌日には3.4割程度の症例でDescemet膜.離や内方弁のズレが生じたが，ほとんどの症例で2週間後には改善したと報告した15）．角膜移植の分野では近年パーツ移植が増加傾向にあり，術後早期にhost-graft間の接着を確認する必要性術後1.5カ月手術翌日術後1週間術後3週間図5深層層状角膜移植術後の症例左上：手術翌日，左下：術後1週間，右上：術後3週間，右下：術後1.5カ月．手術翌日よりDescemet膜の.離（矢印）を認め，前房内にairを注入した．その後は徐々に生着し，1.5カ月後にはほとんど間隙がなくなった．（21）あたらしい眼科Vol.30，No.1，201321 手術翌日術後1カ月手術翌日術後1カ月術後1週間術後2カ月図6角膜内皮移植術後の症例左上：手術翌日，左下：術後1週間，右上：術後1カ月，右下：術後2カ月．手術翌日より移植片の一部が生着不良（矢印）であったが，軽度であるため経過観察のみとした．徐々に移植片は生着し，2カ月後には完全に間隙がなくなった．がある．図5，6にCASIAの所見から角膜移植の術後管理を行った自験例を提示する．図5は深層層状角膜移植術後にDescemet膜.離を生じ，前房内にair注入を施行した症例である．注入後はDescemet膜.離も徐々に改善し，1.5カ月後にはほぼ改善した．図6は角膜内皮移植術後で，翌日からgraft生着不良部位が認められるも，経過観察のみで治癒した症例である．前眼部OCTで経時的な変化を追ったが，増悪なく経過したため術後1週間で退院とし，外来経過観察中に完全に生着した．このような症例では通常の細隙灯顕微鏡での観察はむずかしく，特に客観的な経時的変化を追うことは困難である．前眼部OCTが強力に効果を発揮した症例であった．おわりに前眼部OCTは角膜混濁眼でも撮影可能であることや，Fourierdomain方式の登場により高速・高解像度での撮影が可能となったことから，角膜形状解析において最先端の器械であるといえる．また，角膜形態評価においても，角膜の状態が悪い場合でも詳細な検査が可能であるため，前眼部手術の術前後評価に汎用されている．今後も外科的技術の進歩により，要求される検査項目も日々変わっていくことが予想されるが，現状で前眼部OCTが角膜疾患・前眼部手術の評価において重要な役割を担っていることは疑う余地もない．前眼部OCTでさらに詳細な解析がなされることで，外科的技術の精度向上や角膜疾患の早期診断につながることが期待される．文献1）OshikaT,TomidokoroA,TsujiH：Regularandirregularrefractivepowersofthefrontandbacksurfacesofthecornea.ExpEyeRes67：443-447,19982）NarooSA,CharmanWN：Changesinposteriorcornealcurvatureafterphotorefractivekeratectomy.JCataractRefractSurg26：872-878,20003）KamiyaK,OshikaT,AmanoSetal：Influenceofexcimer22あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（22） laserphotorefractivekeratectomyontheposteriorcornealsurface.JCataractRefractSurg26：867-871,20004）TomidokoroA,OshikaT,AmanoSetal：Changesinanteriorandposteriorcornealcurvaturesinkeratoconus.Ophthalmology107：1328-1332,20005）吉崎桃子，本田紀彦，天野史郎ほか：角膜形状解析装置のデータ欠損率の比較．あたらしい眼科23：397-399,20066）KawamoritaT,UozatoH,KamiyaKetal：Repeatability,reproducibility,andagreementcharacteristicsofrotatingScheimpflugphotographyandscanning-slitcornealtopographyforcornealpowermeasurement.JCataractRefractSurg35：127-133,20097）IzattJA,HeeMR,SwansonEAetal：Micrometer-scaleresolutionimagingoftheanterioreyeinvivowithopticalcoherencetomography.ArchOphthalmol12：1584-1589,19948）TangM,ChenA,LiYetal：CornealpowermeasurementwithFourier-domainopticalcoherencetomography.JCataractRefractSurg36：2115-2122,20109）TangM,LiY,AvilaMetal：Measuringtotalcornealpowerbeforeandafterlaserinsitukeratomileusiswithhigh-speedopticalcoherencetomography.JCataractRefractSurg32：1843-1850,200610）NakagawaT,MaedaN,HigashiuraRetal：Cornealtopographicanalysisinpatientswithkeratoconususing3-dimensionalanteriorsegmentopticalcoherencetomography.JCataractRefractSurg37：1871-1878,201111）SamyEl,GendyNM,LiYetal：Repeatabilityofpachymetricmappingusingfourierdomainopticalcoherencetomographyincorneaswithopacities.Cornea31：418423,201212）TanabeT,TomidokoroA,SamejimaTetal：CornealregularandirregularastigmatismassessedbyFourieranalysisofvideokeratographydatainnormalandpathologiceyes.Ophthalmology111：752-757,200413）KochDD,AliSF,WeikertMPetal：Contributionofposteriorcornealastigmatismtototalcornealastigmatism.JCataractRefractSurg,2012,inpress14）SchlegelZ,Hoang-XuanT,GatinelD：Comparisonofandcorrelationbetweenanteriorandposteriorcornealelevationmapsinnormaleyesandkeratoconus-suspecteyes.JCataractRefractSurg34：789-795,200815）FukudaS,KawanaK,YasunoYetal：Woundarchitectureofclearcornealincisionwithorwithoutstromalhydrationobservedwith3-dimensionalopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol151：413-419,2011（23）あたらしい眼科Vol.30，No.1，201323
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前眼部編：角膜の形態解析
2013年1月31日 木曜日前眼部編：涙液の形態解析
2013年1月31日 木曜日特集●光干渉断層計アップデート2013あたらしい眼科30（1）：9.14，2013特集●光干渉断層計アップデート2013あたらしい眼科30（1）：9.14，2013前眼部編涙液の形態解析AnalysisofTearMorphologyUsingAnteriorSegmentOpticalCoherenceTomography鄭暁東＊はじめに前眼部OCT（光干渉断層計）テクノロジーの進歩は，光波干渉技術の開発と走査光源の改良によるところが大きい．実用化当初に主流であった光波の干渉を実空間（時間領域）で行うタイムドメインOCT（time-domainOCT：TD-OCT）の技術は，その後，フーリエ空間（周波数また波長領域）で行うフーリエドメインOCT（Fourier-domainOCT：FD-OCT）の技術に移行した．また，走査光源の波長帯域の増大，さらに近年では波長掃引レーザー（sweptsourcelaserOCT：SS-OCT）の開発によって，前眼部OCTの高速化，高解像度化が実現された1,2）．SS-OCTの利点として，より高速化されたこと，信号ロスが少ないこと，眼球の動きによる感度低下が少ないことなどがあげられ，これらの特徴を生かした検査アプリケーションも増えつつある．本篇のテーマである涙液の形態解析も代表の一つである．I前眼部OCTを用いた涙液形態解析のメリット通常，涙液層の観察は細隙灯顕微鏡にて行うが，強い光刺激で反射的な涙液分泌が起こりうるため，必ずしも自然な状態での観察とは言い難い場面もある．また，涙液層の評価には涙液メニスカス（tearmeniscus：TM）の観察が重要で，その可視化にはフルオレセイン染色が用いられるが，フルオレセインの使用量によって涙液メニスカスの高さが左右される危険性がある．これに対して前眼部OCTでは，不可視検査光源を使用しているため，被験者が眩しさを感じることはなく，自然状態の涙液層を非接触，非侵襲的な状態で測定可能である．また，前眼部OCTの動画モードを利用すれば，瞬目，眼位変化などによる動態的な涙液変化を検出することもできる．II前眼部OCTによる涙液解析のパラメータTMはドライアイをはじめとする眼表面疾患や流涙症の診断に重要なパラメータで，前眼部OCTの垂直断スキャンよりその断層像が得られる．TMの解析には，メニスカスの高さ（tearmeniscusheight：TMH）と面積（tearmeniscusarea：TMA）に加えて，メニスカスの深さ（tearmeniscusdepth：TMD）も使用される（図1）．通常，下眼瞼中央部のTMを計測するが，上方のメニスカス，あるいは下眼瞼の耳側および鼻側のメニスカスを評価することも可能である（図2）．また，涙液の体積を計算する方法として，TMAの鼻側，中央，耳側の測定値の平均値×下眼瞼長という計算式が用いられる3）．IIIドライアイ症例における涙液メニスカスの変化AS-OCT（anteriorsegment-OCT）の涙液形態解析において，最も興味ある分野の一つといえる．正常人の＊XiaodongZheng：愛媛大学大学院医学系研究科医学専攻高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野〔別刷請求先〕鄭暁東：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院医学系研究科医学専攻高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（9）9 TearmeniscusLowereyelidCorneaTMH：tearmeniscusheightTMD：tearmeniscusdepthTMA：tearmeniscusareaTMDTMH図1前眼部OCTによる涙液メニスカス解析のパラメータTMANT0.434［mm］鼻側0.354［mm］0.394［mm］耳側中央図2下眼瞼部位別涙液メニスカスの所見TMHは，検査機種によって多少差があるが，通常0.2.0.4mmである．正常眼と比較してドライアイ症例のメニスカスは有意に減少しているが，これはスリット所見に一致した結果である．Zhangらは中，重度ドライアイ症例の下眼瞼TMの涙液体積は，正常眼および軽度ドライアイ症例に比較して有意に減少すると報告している4）．Czajkowskiらは，スペクトラルドメインOCT10あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（spectraldomain-OCT：SD-OCT）を用いてドライアイ患者111例のメニスカスの形態を調べているが，それによると，TMH,TMA,TMDはドライアイ症例においてすべて有意に減少していた．ドライアイ診断におけるTMH，TMA，TMDの感度はそれぞれ80.56％，86.11％，77.78％で，特異度は89.33％，85.33％，52.7％であり，Schirmer値に最も相関したのはTMAで，（10） TMAとTMHは自覚症状にも有意に相関すると報告している5）．QiuらはFD-OCTでのドライアイ診断率は70％6），WangらはTMHのカットオフ値を0.213mmにすればドライアイ診断の感度と特異度はそれぞれ77.8％と71.7％であると報告している7）．使用機種の違い，ドライアイ診断基準や分類の違い，人種の違いなどから，各報告間の単純な比較は困難であるが，ドライアイの診断，治療評価に前眼部OCTが有用であることは確かである．IV加齢による涙液メニスカスの変化加齢による涙液メニスカスの変化についての臨床検討も行われている．Qiuらは健常者160例においてTM値は年齢と負の相関性を示すと報告した6）．Cuiらも健常者197例において，TM値は涙液と負の相関性を示し，また涙液体積は1％/年の率で減少すると類似の報告をしている8）．最近Gumusらはボランティア30例で検討し，下眼瞼TMHが年齢とともに有意に増大するという，これまでの報告とは正反対の結果を示した9）．筆者らも加齢によるTMの増大を確認しているが，これは加齢に伴って結膜弛緩症の発症頻度が増えることにより下眼瞼TMの形態が変化する可能性，また結膜弛緩症による機能的導涙不全の結果としてTMが増大する可能性などが考えられる．今後，被験者の結膜弛緩の程度とTMの変化を同時に検討する必要があると思われる．結膜弛緩症例における結膜.形成術前後TMの変化の解析にも前眼部OCTが応用されている（図3）．V視機能と涙液メニスカスの関連性の検討前眼部OCTを用ると，メニスカスを測定しながら視機能を評価することも可能である．KohらはwavefrontsensorとTD-OCTを一体化させた機器を用いて，正常眼11例とBUT短縮型ドライアイ7症例において，TMの形態変化と収差（RMSおよびvMTF）の変化を検討したが，瞬目後にTMはRMSともに経時的に増加し，特にBUT短縮型ドライアイ症例においてTM（涙液量）が視機能を維持するのに重要であることを明らかにした10）．また，Xuらは，若年者33例において瞬目後10秒間のTMの変化と高次収差を検討しているが，BUT＜15秒の症例では，主軸乱視，垂直コマ収差，球面収差は有意に増加して収差の増大はTMAの増加と有意に相関すること，BUT＞15秒の症例では収差は変化しないことを示した11）．このように，前眼部OCTの登場によって，非侵襲的に，自然瞬目状態で涙液動態と視機能の両者を同時に評価できるようになった．ドライアイ患者を含め点眼治療前後の評価などへの応用にさらに期待したい．術前術後図3結膜弛緩症術前後メニスカスの変化（11）あたらしい眼科Vol.30，No.1，201311 VI涙液クリアランスなど機能評価法の開発これまで述べてきた涙液形態の評価に，機能評価を加えることができれば，より理想的な涙液検査に近づくことになる．涙液の形態解析においては，涙液分泌量以外に，瞬目，結膜弛緩の程度，眼位変化などが影響を及ぼす．筆者はこれを逆手にとって，一定負荷後のTMの変化を機能評価指標とする前眼部OCT下での涙液クリアランス試験を考案した．具体的には，涙液層に少量の生理食塩水（5μl）を点眼負荷し，点眼直後と30秒後のTMHおよびTMAの減少率から涙液クリアランス率を算出する（図4）．これは，機能的涙道閉塞の診断に有用であると同時に，瞬目時のTMの形態観察を同時に行うことで不顕性結膜弛緩症の早期診断にも役立つと考えられる．さらに，ドライアイ症状を訴えるもののスリット検査では特に異常を認めない症例や，コンタクトレンズの装用感に問題のある症例を解決するヒントが得られるかも知れない．TMHVIITearfilmthickness（TFT）の評価前眼部OCTの走査技術の進歩によって組織のセグメンテーション能力が格段に向上し，高精度，高解像度の画像撮影が実現している．レーザー光源を使用した代表的な機種であるHeidelberg社の眼底OCTにASM（anteriorsegmentmodule）を装着すると，解像度は4.7μmにも達し，eyetrackingシステムの導入によって眼球運動によるノイズを最小限にし，加算平均による鮮明な画像を捉えることが可能である．光学切片のごとく，角膜各層の構造を捉えるほか，角膜表面の涙液層（tearfilmthickness：TFT）の測定も内蔵キャリパーにて簡便に行える（図5）．測定精度についての検討は必要ではあるが，ドライアイ症例，コンタクトレンズ装用者における形態変化も含め（図6），今後いろいろな眼表面疾患の病態解析に役立つと思われる．TMA負荷直後（0sec）30秒後0.56［mm］0.30［mm］Area＝Circumference＝0.042［mm2］1.003［mm］Area＝Circumference＝0.109［mm2］1.998［mm］TMH（A）0sec－TMH（A）30secOCTtearclearancerate＝TMH（A）0sec×100％図4前眼部OCTによる涙液クリアランスの評価12あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（12） 23μm47μm12μm454μm9μm角膜HRT/ASM像図5前眼部OCTによる涙液層の厚みの測定23μm47μm12μm454μm9μm角膜HRT/ASM像図5前眼部OCTによる涙液層の厚みの測定上皮層Bowman膜実質層Descemet膜内皮層PreCLTFT涙液層角膜切片（HE染色）HCLSCLPostCLTFT25μm34μm101μm17μm44μm172μm42μm42μm473μm473μmHCL：hardcontactlensSCL：softcontactlensPreCL：レンズ前PostCL：レンズ後TFT：tearfilmthickness図6HCLとSCL使用者の涙液層VIII問題点と将来の展望前眼部OCTテクノロジーの開発，進歩は急ピッチである．TD-OCTからFD-OCTに移行後も光源の干渉技術にスーパールミネッセントダイオードとレーザー光源を利用したものが登場するなど，さまざまな機種が研究応用されている．しかしながら，測定結果の比較検討を試みようとしても，各データが標準化されていない点は大きな問題である12,13）．前眼部OCTによる涙液形態解析の究極像は，3Dティ（13）アマップであると筆者は考えている．これには上下涙液メニスカスと瞼裂間涙液層を同時に検出できる三次元の涙液層の解析技術を構築することが必要であるが，もし実現すればフルオレセインを使わずに，非侵襲的にBUT測定が行えるようになるだろう．さらに高解像度の前眼部OCTが登場すれば，涙液下角膜上皮の異常を細胞レベルで検出できるようになるかもしれない．また，涙液の水層とムチン層の性質の違いを利用して，偏光技術によるカラーコード3Dティアマップを作成すれば，涙液のクオリティ異常も同時に検出できる可能性もあたらしい眼科Vol.30，No.1，201313 ある，OCTテクノロジーのさらなる進歩によりドライアイや涙液異常に関連する疾患を的確にそして簡便に診断できる時代がやってくるのではないだろうか．文献1）HuangD,LzattTA,YasunoYetal：Futuredirectionofanteriorsegmentopticalcoherencetomography.In：SteinertRFandHuangDeditors.AnteriorSegmentOpticalCoherenceTomography.p165-172,SLACKInc,Thorofare,NJ,20082）YasunoY,MadjarovaVD,MakitaSetal：Three-dimensionalandhigh-speedswept-sourceopticalcoherencetomographyforinvivoinvestigationofhumananterioreyesegments.OptExpress13：10652-10664,20053）WangJ,SimmonsP,AquavellaJetal：Dynamicdistributionofartificialtearsontheocularsurface.ArchOphthalmol126：619-625,20084）ZhangX,ChenQ,ChenWetal：Teardynamicsandcornealconfocalmicroscopyofsubjectswithmildself-reportedofficedryeye.Ophthalmology118：902-907,20115）CzajkowskiG,KaluznyBJ,LaudenckaAetal：Tearmeniscusmeasurementbyspectralopticalcoherencetomography.OptomVisSci89：336-342,20126）QiuX,GongL,SunXetal：Age-relatedvariationsofhumantearmeniscusanddiagnosisofdryeyewithFourier-domainanteriorsegmentopticalcoherencetomography.Cornea30：543-549,20117）WangCX,LiuYZ,YuanJetal：Applicationofanteriorsegmentopticalcoherencetomographyformeasuringthetearmeniscusheightinthediagnosisfordryeyediseases.ZhonghuaYanKeZaZhi45：616-620,20098）CuiL,ShenM,WangJetal：Age-relatedchangesintearmenisciimagedbyopticalcoherencetomography.OptomVisSci88：1214-1219,20119）GumusK,PflugfelderSC：Increasingprevalenceandseverityofconjunctivochalasiswithagingdetectedbyanteriorsegmentopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol2012Oct1,Epubaheadofprint10）KohS,TungC,AquavellaJetal：Simultaneousmeasurementoftearfilmdynamicsusingwavefrontsensorandopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci51：3441-3448,201011）XuJ,BaoJ,DengJetal：DynamicchangesinocularZernikeaberrationsandtearmeniscimeasuredwithawavefrontsensorandananteriorsegmentOCT.InvestOphthalmolVisSci52：6050-6056,201112）SaviniG,GotoE,CarbonelliMetal：Agreementbetweenstratusandvisanteopticalcoherencetomographysystemsintearmeniscusmeasurements.Cornea28：148-151,200913）WangJ,SimmonsP,AquavellaJetal：Dynamicdistributionofartificialtearsontheocularsurface.ArchOphthalmol126：619-625,200814あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（14）
光干渉断層計：開発の歴史と今後
2013年1月31日 木曜日特集●光干渉断層計アップデート2013あたらしい眼科30（1）：3.7，2013特集●光干渉断層計アップデート2013あたらしい眼科30（1）：3.7，2013光干渉断層計：開発の歴史と今後OpticalCoherenceTomography：DevelopmentHistoryandFuture前田直之＊はじめに光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）は，どの非侵襲的検査より詳細に眼球組織の三次元構造を提供しうる検査装置として近年発達し，臨床において急速に普及している．OCTを用いれば，今まで得ることができなかった眼組織の断面像が高解像度で表示され，非侵襲，非接触，短時間に，羞明すらなく測定が可能で，結果を即座に得ることができる．その結果，網膜疾患や緑内障をはじめ，さまざまな眼疾患の早期診断，経過観察，治療方針決定，治療の効果判定における有用性が示され，今や代替手段のない標準的検査，あるいは必須の検査になっている．本特集では，OCTの前眼部および後眼部疾患におけるOCTの活用法がその病態や病理組織と関連して詳細に示され，またOCTを用いた診断に関しては，すでにすばらしい成書1,2）があるので，本稿では，OCTの原理，眼科医療機器としての開発の歴史，および今後期待される技術革新について，簡単に解説させていただく．I測定原理OCTは光干渉の原理を利用し，超音波断層検査と同様にechotimedelayと後方散乱光を測定することによって断層像や三次元像を取得する装置である．その測定原理によって，図1のように分類することができる．Time-domainOCT（TD-OCT）では，参照光とプローブ光の光路長差を変化させ，連続的に試料の散乱強度分布を反映する干渉信号を得る．そのため，Aモード画像を得るためには，機械的にミラーを移動させる必要がある．これに対してFourier-domainOCT（FD-OCT）では，参照光とプローブ光を分光し，スペクトル領域で干渉信号を計測し，Fourier変換して試料の断層情報を得る．そのため，参照光のミラーを機械的に可動させる必要がなく，TD-OCTより高速に撮影することが可能である．そのうちspectral-domainOCT（SD-OCT）では，広帯域波長の光源を，分光器を用いてスペクトル分解し，スペクトル干渉信号を取得する．これに対して，sweptsourceOCT（SS-OCT）では，光源の波長を時間的に掃引させ，その波長変化を時間的に計測することでスペクトル干渉信号を取得している．OCTの光源としては，侵達性を高めるために近赤外光のように比較的長い波長の光が用いられる．OCTの解像度はマイクロメータ単位であるが，低コヒレンス光の波長幅によって縦方向の解像度が決定される．そこで，現在の一般的な網膜用OCTでは，光源としてsuperluminescentdiode（SLD）が使用されている．830nmの波長で20.30nmの波長幅のSLDであれば，10μm程度の解像度が得られる．II医療機器としてのOCTの歴史光干渉の原理を応用して眼軸長を測定する研究が，＊NaoyukiMaeda：大阪大学大学院医学系研究科視覚情報制御学寄附講座〔別刷請求先〕前田直之：〒565-0871吹田市山田丘2-2大阪大学大学院医学系研究科視覚情報制御学寄附講座0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（3）3 Fourier-domain（FD）Time-domain（TD）Spectral-domain（SD）Swept-source（SS）ミラーミラーミラーEye可動EyeSpectroscope分光波長掃引光源Eye光源光源CCDCCDCCD参照光測定光図1OCTの測定原理による分類1980年代にFercherらによって行われていた．また，わが国においては，1990年に丹野直弘らによってOCTの研究が行われ特許が取得された．1991年にHuangらがOCTを用いると超音波のBモードのように生体の断層像を取得できることを乳頭近傍の網膜や冠状動脈を例にして，invitroで示し，注目されるようになった3）．ついで1993年になって，invivoで網膜の断層像が示された4,5）．その頃，MassachusettsInstituteofTechnology（MIT）においてAdvancedOphthalmicDevicesというベンチャー企業が創設された．この会社が1994年にHumphreyInstrumentsによって買収され，医療機器としてのOCTが本格的に開発されるようになった．1995年にはプロトタイプのOCTを用いた臨床研究が緑内障と網膜の分野で開始された6）．そして，1996年に第一世代のTD-OCTの市販機（OCT-2000R）が登場した．この装置は，解像度が10μmで，スキャン速度が100axialscans/secであった．2000年になると，第二世代のOCTが発売された．この頃，臨床研究においてOCTが注目されるものの，まだその画像の解像度は低く，網膜の層構造は不明瞭であった．しかし，黄斑浮腫，黄斑円孔，網膜硝子体界面病4あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013変などで威力を発揮し，サージカル網膜を中心に普及していった．2002年に登場した第三世代のOCT3000R（StratusOCT）では，その画像が飛躍的に向上した．この装置は，解像度は8.10μmと以前の装置と大きな差はなかったが，スキャン速度が400axialscans/secとなり，網膜の外層と網膜色素上皮を分離して表示することが可能となった．このことによって，黄斑の網膜厚や視神経乳頭周囲の神経線維厚などが定量的に解析されるようになった．また，その頃になるとOCTを用いた画像診断が，硝子体手術などの手術的治療やステロイド薬，光線力学的療法（PDT），抗血管内皮増殖因子（VEGF）薬などの薬物療法の発展を支える存在となった．この診断と治療の両輪の発達の結果，臨床現場でOCTは広く受け入れられるようになった．2006年には，株式会社トプコンが口火を切ってSDOCTの市販機を開発した．以後，多数の企業がOCTの領域に参入した．わが国では，その2006年に眼底三次元画像解析が先進医療として承認され，2008年に健康保険の適用検査として認可された．一方，前眼部OCTにおいては，最初にHEIDELBERGENGINEERINGが2006年に，ついでCarlZeiss（4） Meditecが2007年に，TD-OCTを市場に登場させた．これらの波長は1,310nmで，解像度はそれぞれ25,15μmと網膜用OCTほど良くないが，組織侵達性が良好でかつ測定範囲が広範である．そして2008年には，SS-OCTを株式会社トーメーコーポレーションが発売した．わが国では2011年に前眼部三次元画像解析として前眼部OCTが先進医療として承認されるに至っている．III現行のOCTとその特徴現行の主要なOCTを表1に示す．後眼部OCTについては，ほとんどの装置がspectral-domainで，波長としては800nm台のものを使用していて，その解像度は5.7μm程度である．測定部位の特定のための眼底観察は，走査型レーザー検眼鏡（SLO）や赤外眼底撮影によって行われている．一方，前眼部専用のOCTでは1,310nmの波長が使用されている．これは，波長が長くなるほど組織での吸収が減り，侵達性が向上するためであり，網膜より厚い角膜では長波長のほうが有利であるためである．ただし，1,310nmでは水への吸収が増えるために逆に網膜には適さない．スキャン速度に関しては，図2に示すごとく年々高速化される傾向にある．この高速化によって，三次元撮影が可能となった．断層像を高精細にするためには，スペックルノイズが問題であり，スペックルノイズ軽減のためには同一部位を複数回測定し加算平均することが有効である．同一部位を繰り返し測定するためには，高速化に加えてアイトラッキングが重要である．このように断層像が高精細化されると網膜を層別に解析することが可能となる．現行の多くの後眼部OCTでは正常眼データベースを有しており，黄斑解析，緑内障解析としての視神経乳頭周囲の網膜神経線維層（RNFL）や黄斑の神経節細胞複合体（GCC）の解析を行うことができる．後眼部OCTが使用する800nm台の波長では，網膜色素上皮での吸収が大きい．加えてSD-OCTでは，撮影部位が深いほど信号が減弱する特性がある．そのため，網膜色素上皮下の病変や脈絡膜の画像が不鮮明になる傾向がある．このSD-OCTの弱点を補うためにenhanceddepthimaging（EDI）という方法が用いられ表1現行のOCTとその特徴機種名製造元原理発売年波長（nm）OCT解像度横×縦（μm）最大スキャン長長さ×深さ（mm）スキャン速度（Amode/sec）後眼部OCTCirrusHD-OCTCarlZeissMeditecSD200784015×56×2.027,000RTVue-100/iVue-100OptovueSD2007/200984015×512×2.326,000/25,000スペクトラリスHEIDELBERGENGINEERINGSD200787014×716×1.940,000RS-3000㈱ニデックSD200988020×79×2.153,0003DOCT-2000㈱トプコンSD201084020×612×2.350,000OCT-HS100㈱キヤノンSD201285520×310×2.070,000DRIOCT-1Atlantis㈱トプコンSS20121,05020×812×2.6100,000前眼部OCTVisanteOCTCarlZeissMeditecTD20071,31060×1816×62,000SS-1000CASIA㈱トーメーコーポレーションSS20081,31030×1016×630,000（5）あたらしい眼科Vol.30，No.1，20135 ScanSpeed（A-scan/sec）100,00080,00060,00040,00020,000Swept-sourceOCTSpectral-domainOCTTime-domainOCT（NIDEK）SpectralisOCT（HEIDELBERG）CirrusHD-OCT（ZEISS）SS-1000CASIARTVue-100（TOMEY）（Optovue）3DOCT-1000DRIOCT-1Atlantis（TOPCON）OCT-HS100（Canon）3DOCT-2000RS-3000（TOPCON）OCT2000OCT3000Stratus（TOPCON）（ZEISS）（ZEISS）VisanteOCT（ZEISS）Year19962002200620072008200920102012図2OCTのスキャン速度の進歩ている．これは，SD-OCTで通常のイメージと同時に硝子体側に生じるミラーイメージを利用するもので，ミラーイメージでは脈絡膜側が前方となるため，網膜色素上皮下の病変や脈絡膜の画像が鮮明になる．根本的に組織侵達性を高める方法として，1,050nmの波長とSS-OCTがある．1,050nmの波長であれば，800nm台に比べてもともと侵達性が高いことに加えて，水への吸収が少ない．また，白内障など中間透光体の影響も少ないので網膜の観察に向いている．一方，SS-OCTでは深さによる信号の減衰が少ない，高速化しやすいなどのメリットがある．そのため1,050nmの波長を使用したSS-OCTが登場した．SS-OCTの高速かつ深さによる信号の減衰が少ないという特徴は，前眼部観察にも適しており7），隅角の三次元観察や角膜形状解析が施行できるようになった．IV今後OCTに応用が期待される技術OCTをさらに発展させようとする試みがあり，その幾つかを以下に示す8）．1.超高解像度OCTOCTの縦方向の分解能は，その波長と波長幅によって決定される．波長が短いほど分解能が高まるが，可視光だと検査が困難となる．また，水の吸収が低い波長を選択しないと網膜の観察には適していない．よって波長を変更して分解能を向上させることはむずかしい．そのため現在の高解像度（5.7μm）から超高解像度（2.3μm）にするために光源の波長幅を広くすることが試みられている．現行の装置で用いられているSLDに換えて，たとえばチタンサファイアのフェムト秒レーザーを用いれば，その波長幅が広くなり，同じ波長でも超高解像度のOCT画像を取得することができる．ただし，レーザー光源が非常に高価であり，市販機としての開発は困難である．そのためSLDを多重化することによってフェムト秒並みの解像度を獲得するという試みもある．株式会社キヤノンの装置は2つのSLDを用いて分解能3μmを達成している．2.補償光学OCT横方向の分解能を向上させるためには，瞳孔径を大きくする必要があるが，眼球光学系では，瞳孔径が大きくなればなるほど眼球の収差が増大する．そのためどんなに眼底カメラやOCTの性能を向上させても眼球の収差によって網膜像は不鮮明になってしまう．補償光学（adaptiveoptics：AO）は測定眼の収差を波6あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（6） 面センサーで測定し，可変鏡を用いてその収差を打ち消す光学系である．つまり，補償光学を用いれば眼球の収差を測定系の収差でキャンセルすることができる．補償光学眼底カメラを用いれば，ヒト眼の視細胞を可視化することができる．この技術をOCTに利用し，個々の視細胞を表示することが可能になった．このようにAO-OCTで，網膜を細胞レベルで観察できるが，可変鏡が高価なため，日常臨床での使用はむずかしく，主として研究レベルで使用されている．3.偏光OCT複屈折とは，光線が物質を透過したときに，2方向の偏光成分で屈折率が異なるため，2つの光線に分けられることをさす．眼球には，角膜，強膜，網膜視神経線維など複屈折性が強い組織が存在する．そのため，偏光OCT（polarization-sensitiveOCT）を用いれば，眼組織の複屈折性の程度を示すOCT画像を得ることができる．神経線維の変性の初期像や角膜実質の異常などを形態変化より早期に検出できる可能性がある．4.ドップラーOCTドップラー効果とは，音波など波の発生源と観測者の相対的な速度によって，波の周波数が異なって観測される現象である．光においてもドップラー効果は認められることから，OCTでもドップラー効果を応用することが可能である．具体的には，網膜や脈絡膜血管の血流を測定することができる．また，ドップラー信号が検出される部位を画像化することによって，造影剤を用いずに網膜や脈絡膜血管構造を評価できるようになるかもしれない．5.機能イメージングOCT光刺激を網膜に与え，刺激前後をOCTで経時的に測定することによって，光刺激に対する網膜各層の代謝や血流の変化に対応してOCT画像の信号強度の変化が記録できれば，光刺激に対する網膜の生理や代謝機構を可視化する手段として利用できる可能性がある．6.超広角OCTOCTの光源としてFourier-domainmodelockedlaserを使用すると，スキャン速度をメガヘルツにして測定することが可能である．この高速の光源を使用すれば，広範囲の測定を短時間で行えるため，超広角の三次元データが取得可能と考えられる．おわりに広い波長幅の光源や高速Fourier解析の発達，あるいは波長掃引光源の開発などでOCTによるイメージングは格段の進歩を遂げた．高解像度，超高速，三次元形状，容積の解析が可能となり，網膜の層別の解析，脈絡膜の評価，角膜形状解析，隅角解析など用途も拡大している．一方，OCTの進歩により精密な三次元データが取得可能となって，巨大なデータが発生している．これをどのように臨床や研究で効率的に利用するかが今後の課題となってくると思われ，新たな画像処理技術が必要と考えられる．今後もOCTの技術は，眼科臨床だけでなく，基礎研究においても大きなインパクトを与え続けるであろう．文献1）岸章治：OCT診断学，第2版．p1-405，エルゼビア・ジャパン，20102）吉村長久，板谷正紀：OCTアトラス．p1-355，医学書院，20123）HuangD,SwansonEA,LinCPetal：Opticalcoherencetomography.Science254：1178-1181,19914）FercherAF,HitzenbergerCK,DrexlerWetal：Invivoopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol116：113-114,19935）SwansonEA,IzattJA,HeeMRetal：Invivoretinalimagingbyopticalcoherencetomography.OpticsLetters18：1864-1866,19936）HeeMR,IzattJA,SwansonEAetal：Opticalcoherencetomographyofthehumanretina.ArchOphthalmol113：325-332,19957）YasunoY,MadjarovaVD,MakitaSetal：Three-dimensionalandhigh-speedswept-sourceopticalcoherencetomographyforinvivoinvestigationofhumananterioreyesegments.OptExpress13：10652-10664,20058）DrexlerW,FujimotoJG：State-of-the-artretinalopticalcoherencetomography.ProgRetinEyeRes27：45-88,2008（7）あたらしい眼科Vol.30，No.1，20137
序説：より速く，より深く，より鮮明に！ －光干渉断層計は進化する－
2013年1月31日 木曜日特集●光干渉断層計アップデート2013：序説あたらしい眼科30（1）：1.2，2013特集●光干渉断層計アップデート2013：序説あたらしい眼科30（1）：1.2，2013より速く，より深く，より鮮明に！─光干渉断層計は進化する─Faster,Deeper,Clearer!─AdvancementofOpticalCoherenceTomographyinOphthalmology鄭暁東＊大島裕司＊＊大橋裕一＊石橋達朗＊＊山形大学の丹野らによって光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）の原理が提唱されたのが1990年，MITのFujimotoが初めて画像化に成功したのがその翌年のことであるから，OCTの歴史といってもまだ20年程度に過ぎない．にもかかわらず，簡便かつ非侵襲的な画像検査法として，眼疾患の診断に，治療の評価に，そして病態の解明に，OCTはわれわれの臨床になくてはならない存在となっている．これを反映してか，日本眼科学会，日本臨床眼科学会などのシンポジウムやインストラクションコースでも，OCT関連の演題は常に超満員の人気ぶりである．1996年，Humphrey社から最初の眼底検査用OCTが発売されて以来，21世紀を跨いで長足の進歩を遂げ，眼科診療のコンセプトに革命的な変化をもたらしたのは周知のとおりであり，その一方で，近年において最も成功した医工連携モデルとしても評価されるべきであろう．眼底検査用OCTの発売後から10年を経過した2006年には，前眼部OCTの臨床応用も実現し，現在は前眼部三次元画像解析検査として高度先進医療に組み入れられている．機器としてのOCTの進歩は，情報取得の高速化，質向上へ向けた研究者のモチベーションと臨床医からの熱い期待に支えられていたといっても過言ではない．初期のタイムドメイン（time-domainOCT）方式では，ミラーを前後に動かすことにより経路長を変えていたが，この手法ではデータの取得速度に大きな限界があったため，ミラーを固定し，広帯域光源を用いて情報を取得後に各波長の干渉信号をフーリエ解析するフーリエドメイン（Fourier-domainOCT：FD-OCT）方式が開発され，高速化，高精度化のなかで，より鮮明な3D画像を得ることが可能となった．このフーリエドメイン方式には，広帯域光源による干渉信号を分光器で波長分解するスペクトラルドメイン（spectral-domainOCT：SDOCT）方式と，発振波長を連続的に変化させる（波長掃引とよばれる手法）スウェプトソース（sweptsourceOCT：SS-OCT）方式とがある．より高速の情報取得という点では後者のほうが優れており，長波長光源の実用化とレーザー光源の導入によって，さらなる高侵達性，高分解能の画像取得が実現されようとしている．本特集「光干渉断層計アップデート2013」では，前眼部から後眼部まで，OCTの眼科応用についての最新知見を組織別にレビューすることとし，わが国のオピニオンリーダーの先生方にご執筆をお願いした．まずは，「OCTの発展の歴史と今後」について前田直之先生におまとめいただいた．超高解像度OCT，偏光OCT，ドップラーOCTなど，まだまだ多くの発展性，可能性が秘められているようであ＊XiaodongZheng&YuichiOhashi：愛媛大学大学院医学系研究科医学専攻高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野＊＊YujiOshima&TatsuroIshibashi：九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（1）1 る．次いで前眼部OCTでは，編者の1人である鄭が，「涙液の形態解析」について解説した．何よりも自然状態での涙液層を観察できる点が大きな利点といえる．日常臨床への普及が望まれる．「角膜の形態解析」については上野勇太先生，福田慎一先生および大鹿哲郎先生にお願いした．角膜混濁に強い点も踏まえれば，今後は角膜形状解析の主流になるものと思われる．最後に，「隅角，虹彩の形態解析」を酒井寛先生にお願いした．毛様体皺襞部が描出されない欠点はあるものの閉塞隅角のコンピュータ診断への応用が期待される．引き続いての後眼部OCTでは，まず，「網膜の形態解析」について大谷倫裕先生にご担当いただき，解剖学と対比させた読影姿勢の重要性が再確認できた．「脈絡膜の形態解析」については中井慶先生に解説をお願いしたが，まさに高侵達SS-OCTの独壇場といえる．今後の展開に期待したい．最後に，「病的近視における視神経イメージング」を大野京子先生にお願いした．視神経乳頭の深部にまでアプローチできる時代となったことに驚きを隠せないというのが実感である．OCTの登場は眼科医にとってまさに夢のような話である．細隙灯顕微鏡や検眼鏡所見という経験知に頼りがちであった眼科診療に，診断を強化する客観的な画像情報が加わったからである．まさに，CT（コンピュータ断層撮影）やMRI（磁気共鳴画像）の出現に匹敵するインパクトといえるだろう．今後は，手持ちOCTや手術用OCTなどの開発や，さまざまな視機能検査との連動も含め，眼科診療に欠かせないツールとしてますます重要な役割を担っていくことであろう．また一方で，臨床のニーズに応じたOCT画像の解析ソフトの開発，新しいアプリケーションの充実も必要である．OCTは眼科医にとってきわめて身近な存在となった．本企画を通じて，OCTの基本をご理解いただき，その最前線の知見を吸収していただければ幸いである．2あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（2）
正常者における2種類の眼底直視下微小視野計の計測結果の比較
2012年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科29（12）：1709.1711，2012c正常者における2種類の眼底直視下微小視野計の計測結果の比較梶田房枝新井みゆき山本修一千葉大学大学院医学研究院眼科学ComparisonofDifferentFundusPerimetryDevicesinNormalIndividualsFusaeKajita,MiyukiAraiandShuichiYamamotoDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：現在市販されている2種類の微小視野計を用いて，正常者における網膜感度の比較を行った．対象および方法：健常者10例10眼を対象に，同一眼でMicroPerimeter1（MP-1）とMacularIntegrityAssessment（MAIA）で測定した．いずれも黄斑部直径10°の網膜感度を背景輝度4asb，視標サイズGoldmannIII，刺激時間200msecで測定し網膜感度の平均値を比較した．結果：平均網膜感度はMP-1が18.9±0.7dB（視標輝度換算6.3±1.1asb），MAIAが29.8±0.8dB（同1.5±0.3asb）であった．MAIAではMP-1と比較し視標輝度に換算して4.8±1.2asb高い網膜感度の測定が可能であった（p＝0.0002）．結論：MAIAはMP-1に比べ測定時のダイナミックレンジが広く，高い網膜感度の測定が可能であり，黄斑疾患の初期変化の検出が可能と考えられる．Purpose：Tocomparetwodifferentmicroperimetricdevices,currentlyavailableforclinicaluseinJapan,intermsofretinalsensitivitymeasurementsinnormalindividuals.ParticipantsandMethods：Retinalsensitivitywithinthecentral10degreeswasmeasuredin10eyesof10healthyvolunteersusingtheMicroPerimeter1（MP1）andtheMacularIntegrityAssessment（MAIA）.GoldmannIIIsizestimuliwerepresentedfor200mseconawhitebackground,withaluminanceof4asb.Results：Meanretinalsensitivitywas18.9±0.7dB（6.3±1.1asb,asstimulusluminance）withMP-1,and29.8±0.8dB（1.5±0.3asb）withMAIA；thedifferencewasstatisticallysignificant（p＝0.0002）.TheMAIAshowedhigherthresholdvalueswith4.8±1.2asbthandidtheMP-1.Conclusions：TheMAIAprovideshigherthresholdvaluesthantheMP-1,suggestingthattheMAIAmaydetectfunctionaldefectsintheearlystagesofmaculardiseases.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1709.1711,2012〕Keywords：眼底直視下微小視野計，網膜感度，正常者，MP-1，MAIA．fundus-relatedmicroperimetry,retinalsensitivity,normalsubjects,MP-1,MAIA.はじめに黄斑疾患において視機能を評価する場合には視力が用いられることが多いが，視力は中心窩もしくは中心窩近傍にある固視点における二点弁別閾であり，黄斑視機能を完全に代言しているとはいえない．このため，しばしば視力による視機能評価と患者の自覚症状とのずれを経験する．眼底直視下微小視野計は，眼底直視下に黄斑周囲の網膜感度をピンポイントで測定し，固視点以外の網膜視機能を評価することができる．自動追尾機能を有するため固視ずれに瞬時に対応でき，眼底写真と重ね合わせた網膜感度をマッピング表示できる特徴から，特に黄斑疾患では臨床研究や日常診療に多用されつつある1.3）．糖尿病黄斑浮腫や網膜色素変性において，眼底写真や光干渉断層計などの画像所見と網膜感度を組み合わせることにより病変部位の視機能評価が報告されている3.5）．同一部位の測定が可能なフォローアップ機能を活かして，糖尿病黄斑浮腫や加齢黄斑変性，特発性黄斑円孔における治療前後での黄斑部視機能と網膜形態の経時変化の関係も報告されている6.8）．また，網膜色素変性患者において黄斑部の網膜感度が視覚関連QOL（qualityoflife）とよく相関することも報告されており，眼底直視下視野計で測定した網膜感度は〔別刷請求先〕梶田房枝：〒260-8670千葉市中央区亥鼻1-8-1千葉大学大学院医学研究院眼科学Reprintrequests：FusaeKajita,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine,1-8-1Inohana,Chuo-ku,Chiba260-8670,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（119）1709 患者の自覚症状を反映している9）．現在わが国では2種類の微小視野計が市販されているが，測定条件が大きく異なっており，測定結果の差異も明らかになっていない．そこで，本研究では正常者の網膜感度の比較を2機種の間で行った．I対象および方法軽度の屈折異常以外に眼疾患を有しない健常者10名10眼（女性6名，男性4名，年齢23.57歳）を対象に前向き研究を行った．.6.0Dを超える強度近視は除外し，すべての被検者で矯正視力は1.0以上，眼底検査で黄斑に異常がないことを確認した．被検者には本研究の内容と意義について説明し研究参加の同意を得た．同一眼でMicroPerimeter1（MP-1，NIDEK社）とMacularIntegrityAssessment（MAIA，トプコン社）で測定した．いずれも無散瞳で黄斑部直径10°の範囲内の網膜感度を測定し，測定データの信頼性指標に対する判定はすべて100％であった．MicroPerimeter1（MP-1）は赤外光カメラと自動視野計を組み合わせ，眼底病変に対応した部位の網膜感度を測定する眼底直視下微小視野計である．自動的に眼球運動を追尾するトラッキング機能により網膜上の同じ測定点を正確に刺激でき，黄斑部に病変のある固視不良例に対しても再現性の高い検査が可能である．視標輝度は4asbから400asb，刺激幅は相対輝度で20dBであり，4-2-1ストラテジーにより閾値決定される．測定条件は白色背景光下で背景輝度4asb，GoldmannIIIの視標サイズを選択し，視標呈示時間200msec，黄斑部中心10°の範囲を24点測定した（図1）．MacularIntegrityAssessment（MAIA）では共焦点走査眼底画像を用いて眼底をモニターしながら網膜感度を測定す図1MicroPerimeter1（MP.1）による黄斑部中心10°の測定結果24点を測定し，0.20dBで表示される．るため，トラッキング機能の精度が向上した．MP-1より視標輝度の幅が広がり，0.25asbから1,000asbまで呈示可能で，相対輝度で0.36dBで表示される．閾値決定は4-2ストラテジーによる．測定条件は白色背景光下で背景輝度はMP-1と同様に4asb，視標サイズはGoldmannIII，刺激時間200msecとし，視標呈示パターンは中心10°の範囲に円周状に37点を測定するパターンを選択した（図2）．表1に両者の視野計の比較を示す．黄斑部直径10°以内の測定点がMAIAは37点に対し，MP-1は24点でMP-1の測定点が少ないため，全体を平均した網膜感度（dB）およびそれに相当する輝度（asb）の平均値を比較した．なお，最低感度である0dBは視野計の最高輝度によって異なるため，絶対暗点を意味しているわけではない．MP-1は最低輝度4asbのときの網膜感度を20dB，最高輝度400asbのときの網膜感度を0dBと表示し，MAIAでは最低輝度0.25asbの光で刺激したときの網膜感度を36dB，1,000asbの最高輝図2MacularIntegrityAssessment（MAIA）による黄斑部中心10°の測定結果37点を測定し，0.36dBで表示される．表1MicroPerimeter1（MP.1）とMacularIntegrityAssessment（MAIA）の設定条件，機能の比較MP-1MAIA眼底画像近赤外眼底カメラSLO画角45°円形36°×36°解像度1,280×1,024pix1,024×1,024pix視標サイズGoldmannI.IVGoldmannIIIのみ最小瞳孔径4mm2.5mm背景輝度4asb4asb視標呈示液晶ディスプレー白色LED視標最大輝度400asb1,000asb視標最小輝度4asb0.25asbダイナミックレンジ0.20dB0.36dB1710あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012（120） MAIA（asb）3210456789MP-1（asb）図3MicroPerimeter1（MP.1）とMacularIntegrityAssessment（MAIA）で測定した中心10°の平均網膜感度から換算した輝度の比較両者の間に有意な相関はみられなかった（rs＝.0.081,p＝0.798）．度で刺激したときの網膜感度を0dBとしている．II結果黄斑中心10°以内の平均網膜感度は，MP-1では18.9±0.7dB，MAIAでは29.8±0.8dBであった（図3）．これを輝度に換算するとMP-1では6.3±1.1asb，MAIAでは1.5±0.3asbであった．平均検査時間はMP-1では3分12秒，MAIAでは5分42秒であった．MP-1ではMAIAで測定した正常者の平均網膜感度はMP-1より有意に高い結果となり（Man-Whitney,p＝0.0002），輝度に換算して平均4.8±1.2asb高い値となった．両者に有意な相関はみられなかった（rs＝.0.081,p＝0.798）．さらに，両者の測定点の分布が異なり，MAIAではMP-1に比べ中心窩に近い測定点が多いことから，中心2°の範囲内，すなわちMAIAの中心13点とMP-1の中心4点の平均網膜感度を比較したが有意な相関はみられなかった（rs＝.0.467,p＝0.092）．III考按MAIAではより弱い光の視標呈示が可能になったことで，MAIAで測定した正常者の平均網膜感度はMP-1に比べて，輝度に換算して4.8asb高いことがわかった．また，黄斑10°以内および2°以内のいずれにおいても両者の平均網膜感度に有意な相関はみられなかった．さらに，MP-1で最高感度20dBに達していた5症例では，MAIAでは最高感度に達しておらず，正常者のような視力良好例ではMP-1では測定上限を超えることが明らかとなった．検査時間の差異はMAIAの測定点がMP-1より多いことが反映されているが，閾値決定方法からはMAIAのほうがMP-1より短時間の検査が可能であると考えられる．Humphrey自動視野計においても網膜感度の定量的評価は可能であるが，黄斑疾患などの限局性病変との対比は必ずしも容易ではなく，特に固視不良例では信頼性および再現性（121）に乏しく，黄斑疾患への応用には問題が少なくない3）．しかし，MP-1はHumphrey視野計などに比べ網膜感度のレンジが狭く，絶対暗点の測定は不可能であり，最高および最低感度のなかに測定範囲を超えた感度も含まれていた．後発機種であるMAIAでは，このようなMP-1における問題点の多くに解決が試みられ，刺激強度の幅が上下に拡張されることにより，全体的により低感度から高感度まで測定可能になった．操作性においてはMAIAでは多くの操作が自動化され簡便になった．また，MAIAは加齢黄斑変性患者を含むデータベースとの比較により早期および中期の変化を検出する機能が備わり，加齢黄斑変性の初期病変の検出が期待されている．もちろんMAIAにおいてもHumphrey視野計との測定条件の相違点には注意が必要であるが，MP-1より高い網膜感度の測定が可能になり，黄斑疾患の初期変化の検出に有用であると考えられる．文献1）三田村佳典，山本修一：眼底視野計（MP-1）．あたらしい眼科24（臨増）：21-27,20072）長澤利彦，香留崇，三田村佳典：眼底視野計MP-1による臨床研究．眼科53：1853-1860,20113）SpringerC,BultmannS,VolckerHEetal：FundusperimetrywiththeMicroperimeter1innormalindividuals.Ophthalmology112：848-854,20054）OkadaK,YamamotoS,MizunoyaSetal：Correlationofretinalsensitivitymeasuredwithfundus-relatedmicroperimetrytovisualacuityandretinalthicknessineyeswithdiabeticmacularedema.Eye20：805-809,20065）MitamuraY,AizawaS,BabaTetal：Correlationbetweenretinalsensitivityandphotoreceptorinner/outersegmentjunctioninpatientswithretinitispigmentosa.BrJOphthalmol93：126-127,20096）AizawaS,MitamuraY,HagiwaraAetal：Changesoffundusautofluorescence,photoreceptorinnerandoutersegmentjunctionline,andvisualfunctioninpatientswithretinitispigmentosa.ClinExperimentOphthalmol38：597-604,20107）OkadaK,Kubota-TaniaiM,KitahashiMetal：Changesinvisualfunctionandthicknessofmaculaafterphotodynamictherapyforage-relatedmaculardegeneration.ClinOphthalmol3：483-488,20098）NakamuraY,MitamuraY,OgataKetal：Functionalandmorphologicalchangesofmaculaaftersubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularoedema.Eye24：784-788,20109）OokaE,MitamuraY,BabaTetal：Fovealmicrostructureonspectral-domainopticalcoherencetomographicimagesandvisualfunctionaftermacularholesurgery.AmJOphthalmol152：283-290,201110）SugawaraT,SatoE,BabaTetal：Relationshipbetweenvision-relatedqualityoflifeandmicroperimetry-determinedmacularsensitivityinpatientswithretinitispigmentosa.JpnJOphthalmol55：643-646,2011あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121711
眼窩深部痛で発症し眼窩先端症候群をきたした副鼻腔アスペルギルス症の1例
2012年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科29（12）：1705.1708，2012c眼窩深部痛で発症し眼窩先端症候群をきたした副鼻腔アスペルギルス症の1例竇一博中静隆之佐藤新兵岸本修一上順子森樹郎虎の門病院眼科ACaseofParanasalSinusFungalInfectionDevelopingOrbitalApexSyndromeKazuhiroDou,TakayukiNakashizuka,ShinpeiSato,ShuichiKishimoto,JunkoKamiandMikiroMoriDepartmentofOphthalmology,ToranomonHospital緒言：副鼻腔真菌症は浸潤型と非浸潤型に分類される．免疫不全患者に発生しやすい浸潤型では眼窩先端症候群を呈することがあり，生命予後も不良である．今回，頭痛を初発症状として，眼窩先端症候群をきたした副鼻腔真菌症の1例を経験したので報告する．症例：2型糖尿病を有し，血液透析療法中の76歳，男性．頭痛，右眼痛のため脳神経外科，神経内科受診するも原因不明．当科受診時は異常を認めなかったが，1カ月後の再診時には視力低下，中心フリッカー値低下を認めた．Magneticresonanceimaging（MRI）では右視神経周囲に高信号域を認め，造影computedtomography（CT）では右下眼窩裂が開大しその内部は軟部組織濃度であった．耳鼻咽喉科・脳神経外科との協診にてステロイドパルス療法が選択されたが，1週間後に病状は増悪し，右眼光覚消失，全眼球運動障害が出現した．b-d-グルカン値が上昇したため生検を行ったところ，Aspergillusfumigatusが検出され診断に至った．抗真菌薬投与，副鼻腔ドレナージを行うも右下眼窩裂の軟部組織病変から隣接する篩骨洞，蝶形骨洞，上顎洞へ感染拡大したたため，副鼻腔根治術を施行した．その後，眼球運動は回復したが光覚を失ったままであった．退院後18カ月経過しているが，再発は認めていない．結語：高齢者，糖尿病といった易感染性の背景をもつ患者が眼窩先端症候群を呈する場合には他科と協力し，真菌感染症を念頭において診療すべきである．Weexperiencedacaseofparanasalsinusfungalinfectionthatdevelopedorbitalapexsyndrome.Thepatient,a76-year-oldmalewithdiabetesmellituswhowasreceivingperiodichemodialysis,complainedofrightperiorbitalpainandheadache,thecauseofwhichcouldnotbedeterminedbyneurologists.Onemonthlater,thevisualacuityofhisrighteyedecreased（0.3）；magneticresonanceimagingshowedenhancementaroundtherightopticnerveandcomputedtomographydisclosedadilatedinferiororbitalfissurefilledwithaninhomogeneousmass.OpticneuritisandTolosa-Huntsyndromewasstronglysuspected；steroidpulsetherapywaschosen.Oneweeklater,hisheadachehadreduced,whereashisrighteyehadlostlightsensationanddevelopedophthalmoplegia.Bloodtestrevealedelevatedb-d-glucan；nasalendoscopicbiopsyidentifiedAspergillusfumigatus.Afterantifungaltherapythepatientunderwentdebridementsurgery,whichreducedophthalmoplegiabutdidnotrestorelightsensation.At18monthsafterthesurgerytheoralantifungalagentisstillbeingadministered,withoutdiseaserelapse.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1705.1708,2012〕Keywords：眼痛，副鼻腔真菌症，眼窩先端症候群，Tolosa-Hunt症候群．periorbitalpain,paranasalsinusfungalinfection,orbitalapexsyndrome,Tolosa-Huntsyndrome.はじめにて，眼窩先端症候群をきたした副鼻腔真菌症の1例を経験し副鼻腔真菌症は浸潤型と非浸潤型に分類される．免疫不全たので報告する．患者に発生しやすい浸潤型では眼窩先端症候群を呈することがあり，生命予後も不良である．今回，頭痛を初発症状とし〔別刷請求先〕竇一博：〒105-8470東京都港区虎ノ門2-2-2虎の門病院眼科Reprintrequests：KazuhiroDou,M.D.,DepartmentofOphthalmology,ToranomonHospital,2-2-2Toranomon,Minato-ku,Tokyo105-8470,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（115）1705 abab図1MRIT2強調画像a：視神経所見，b：篩骨洞所見．右視神経周囲の高信号（矢印）および右篩骨洞内の高信号（矢頭）を認めた．I症例患者：76歳，男性．全身疾患：20年来の2型糖尿病，高血圧があり，数年前より血液透析療法を行っていた．眼科既往歴：両眼とも水晶体再建術，汎網膜光凝固術を施行され，当科に定期通院していた．現病歴：2010年7月上旬より頭痛，右眼痛のため脳神経外科，神経内科受診するも原因不明であった．疼痛が増悪し，当科受診した．初診時所見：視力は右眼（0.9×sph＋1.25D（cyl.2.0DAx100°），左眼（0.9×sph＋3.25D（cyl.3.25DAx85°），眼圧は右眼9mmHg，左眼10mmHgであった．角結膜，眼内レンズ，硝子体に異常所見は認められず，眼底には汎網膜光凝固術後のレーザー痕を認めるが，以前と著変がなかったため経過観察となった．臨床経過：症状は改善せず，8月下旬再診時，右眼視力が（0.3）に低下し，中心フリッカー値（CFF）では右眼16Hz，左眼36Hzと左右差を認めた．眼球運動は正常であり，血液検査では特記すべき異常値を認めなかった．Magneticresonanceimaging（MRI）では右視神経周囲に高信号域を認め，右篩骨洞内にも軽度の高信号を認めた（図1）．耳鼻咽喉科コンサルトをした結果，篩骨洞の高信号所見は非特異的なものであるとの判断であった．視神経炎を疑い，同日よりプレドニゾロン（プレドニンR）30mg内服を開始し，3日後より入院となった．入院日撮影された造影computedtomography（CT）では，右下眼窩裂が開大し，その内部は軟部組織濃度であった（図2）．骨破壊所見は認められなかった．脳神経外科・耳鼻咽喉科と合同カンファレンスを行い，腫瘍性病変や1706あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012図2造影CT右下眼窩裂の開大と軟部組織濃度の病変（矢印）を認めた．Tolosa-Hunt症候群による続発性視神経炎が最も疑わしいとの結論であったが，高齢者かつ透析患者であり開頭術を要するような生検は侵襲性が高いと判断され，診断的治療としてステロイドパルス療法（ソルメドロールR1,000mg）が選択され，入院1週間後より3日間行われた．ステロイドパルス療法開始日に行われた造影MRIでは，右下眼窩裂内にT1・T2強調画像でともに低信号を示す病変を認め，右篩骨洞内にもT1強調画像で低信号，T2強調画像で淡い高信号を示す病変を認めた（図3）．ステロイドパルス療法により痛みは改善したが，パルス療法終了後より右眼上転・外転運動障害を認め，その1週間後には右眼瞼下垂，右全外眼筋麻痺，光覚なしとなった．9月下旬の採血にてb-d-グルカン（116） abab図3造影MRIa：T1強調画像，b：T2強調画像．右下眼窩裂内にT1・T2強調画像でともに低信号を示す病変（矢印）を認め，右篩骨洞内にはT1強調画像で低信号，T2強調画像で淡い高信号を示す病変（矢頭）を認めた．図4単純CT右蝶形骨洞内の粘膜肥厚・液体貯留を認めた．値が14.2pg/ml（基準値11以下）に上昇し（9月上旬では8.3pg/ml），CT検査では右蝶形骨洞内の粘膜肥厚・液体貯留を認めた（図4）．確定診断のため耳鼻咽喉科にて右内視鏡下鼻副鼻腔手術（篩骨洞，蝶形骨洞開放）を行ったところ，炎症性浮腫状粘膜と貯留液を認めたが明らかな真菌塊は認めなかった．病理検体からは分節とY字分岐を伴う糸状真菌が多量検出され，副鼻腔アスペルギルス感染症（Aspergillusfumigatus）と診断された．術後よりアムホテリシンB（アムビゾームR）投与を開始したが，画像上では篩骨洞内の粘膜浮腫の増悪，上顎洞への液体貯留を認め，真菌感染の進行と考えられた．副鼻腔洗浄ドレナージを連日行い，10月上旬に内視鏡下副鼻腔根治術（蝶形骨洞，上顎洞，篩骨洞の掻爬，洗浄）を施行した．この際も明らかな真菌塊は認められなかった．術後も抗真菌薬治療を継続し，11月上旬に再度生検を行ったが，依然アスペルギルス菌糸が多数認められた．本人および家族がこれ以上の精査，外科的治療を希望しなかったため，抗真菌薬をボリコナゾール（ブイフェンドR），ミカファンギンナトリウム（ファンガードR）などに変更しながら内科的に治療を行った．11月中旬には右眼眼球運動が改善し，軽度の内転・上転・下転運動を認めるようになり，11月下旬には外転運動も認められるようになった．12月中旬には眼球運動は全方向で問題なく認められるようになったが，視力は光覚なしのままであった．CT上も著変がなく，病状は安定していたため，12月下旬退院となった．退院後もイトラコナゾール（イトリゾールR）の内服を継続し，現在も感染症内科外来通院中である．II考察副鼻腔真菌症は非浸潤型と浸潤型に分類され1），非浸潤型は副鼻腔内にとどまり予後良好だが，浸潤型は眼窩や頭蓋内へ進展するため重症化しやすい2）．浸潤型は全副鼻腔真菌症例の10％以下であり，頭痛や.部痛，眼痛で始まり，視力障害，眼筋麻痺，眼球突出などが続発することが多い2）．また，浸潤型のほとんどは免疫不全患者に発生し，健常者に発生することは非常にまれである3）．副鼻腔真菌症の原因菌はアスペルギルスが80％以上を占め，罹患洞は上顎洞，篩骨洞，蝶形骨洞の順に多い2,4）．上顎洞真菌症では鼻汁，鼻閉などの鼻症状や.部痛・違和感を伴うことが多いが，蝶形骨（117）あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121707 洞真菌症では鼻症状が乏しく，視力障害，頭痛，顔面痛などを訴える2）．また，蝶形骨洞を原発巣とする場合，解剖学的に隣接する海綿静脈洞や視神経に浸潤しやすいため浸潤型となりやすく，眼窩先端症候群をひき起こすことがある5,7）．眼窩先端症候群とは上眼窩裂を走行する動眼神経，滑車神経，三叉神経，外転神経および視神経の障害を主徴とする症候群で，腫瘍，炎症，外傷など種々の疾患が原因となるが，副鼻腔真菌症もまれに原因となる5.7）．鑑別が困難な症例では，ステロイド薬投与後の症状増悪で真菌症に気づくこともあり，過去にはTolosa-Hunt症候群と診断され，ステロイド薬治療後に死亡に至った真菌性副鼻腔炎の症例も報告されている8）．副鼻腔真菌症から眼窩先端症候群をきたした場合，頭蓋内浸潤を起こし，真菌の脳血管浸潤により脆弱な真菌性脳動脈瘤が形成され，脳出血や脳梗塞の原因となることがある9,10）．頭蓋内浸潤を起こした場合の死亡率は90％を超えるとの報告もある11）．そのため，炎症性疾患としてステロイド薬治療を開始する前に，真菌感染を血液検査，画像検査などで除外することは非常に重要であり，画像診断上，疑わしき病変があれば確定診断のため生検術を優先させるべきである．鼻腔などから採取された検体からの菌培養検査では，真菌の検出率は10％程度と低いため，あまり有用ではない4）．b-d-グルカン値は陰性例もあるため初期診断に有効でないこともある6）が，陽性例では診断や治療経過・再発の評価に用いられる12）．画像診断では，CTでの骨壁・副鼻腔粘膜肥厚，副鼻腔内の軟部陰影・石灰化陰影，骨破壊像が特徴的な所見とされ，特に石灰化陰影は90％以上の症例で認められる2）．真菌塊は増殖するとその中央部が壊死に陥り，リン酸カルシウムや硫酸カルシウムが沈着するため，同部はCTで高吸収域となるためと考えられている13,14）．また，真菌の産生する蛋白質の影響で，MRIではT1強調画像で低信号，T2強調画像で著明な低信号を呈する15）．本症例では初期のCTやMRIで真菌症特有の所見がなく，診断が困難であった．初期のMRI（T2強調画像）においては，篩骨洞の高信号所見があったものの，耳鼻科専門医による読影でも判断が困難なものであった．臨床所見からは腫瘍性病変やTolosa-Hunt症候群などによる続発性視神経炎が最も疑われたが，高齢者かつ透析患者であり開頭術を要するような生検は侵襲性が高いと判断され，診断的治療としてステロイドパルス療法が選択された．ステロイド薬投与が真菌感染の活動を助長した可能性は否定できない．右眼失明，全眼球運動障害などの症状が出現し，b-d-グルカン値も上昇したため，耳鼻科にて生検を行ったところ，アスペルギルスが病理学的に検出され，診断に至った．抗真菌薬投与，副鼻腔ドレナージを行うも右下眼窩裂の軟部組織病変から隣接する篩骨洞，蝶形骨洞，上顎洞へ順次感染が拡大した．根治術後は徐々に改善し，幸いにも生命予後不良な頭蓋内浸潤は起1708あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012きなかったが，罹患眼は光覚を失ったままであった．高齢者，糖尿病といった易感染性の背景をもつ患者が眼窩先端症候群を呈する場合には真菌感染も念頭におく必要がある．特に画像診断上真菌感染を否定できない病巣を認める場合には，確定診断のため積極的に生検を行うべきである．炎症性疾患と診断され，ステロイド薬全身投与を開始された後で症状が増悪する場合には，改めて感染症の可能性を強く疑う必要がある．文献1）JamesF,HoraMC：Primaryaspergillosisoftheparanasalsinusesandassociatedarea.Laryngoscope75：768-773,19652）大河喜久，佐伯忠彦，渡辺太志：鼻副鼻腔真菌症74例の臨床的検討．耳喉頭頸83：859-864,20113）GirishF,SureshM,AndresAetal：Fungaldiseasesoftheparanasalsinuses.SeminUltrasoundCTMR20：391401,19994）長谷川稔文，雲井一夫：鼻副鼻腔真菌症54例の臨床的検討．耳鼻臨床98：853-859,20055）田中章浩，吉田誠克，諌山玲名ほか：眼窩先端症候群を呈した非浸潤型副鼻腔アスペルギルス感染症の1例．臨床神経51：219-222,20116）鴨嶋雄大，澤村豊，岩崎善信ほか：眼窩先端症候群にて発症した浸潤型副鼻腔.眼窩アスペルギルス症の1例．脳神経外科35：1013-1018,20077）Sivak-CallcottJA,LivesleyN,NugentRAetal：Localisedinvasivesino-orbitalaspergillosis：characteristicfeatures.BrJOphthalmol88：681-687,20048）MarcusMM,WilliamY,AlberDMetal：AspergillusinfectionoftheorbitalapexmasqueradingasTolosa-Huntsyndrome.ArchOphthalmol125：563-566,20079）RobertWH,AlexJ,WilliamBetal：Mycoticaneurysmandcerebralinfarctionresultingfromfungalsinusitis.AJNRAmJNeuroradiol22：858-863,200110）杉山拓，黒田敏，中山若樹ほか：眼窩先端部症候群で発症した内頸動脈浸潤した副鼻腔真菌症の3症例．脳神経外科39：155-161,201111）ColemanJM,HoggGG,RosenfeldJVetal：Invasivecentralnervoussystemaspergillosis：curewithliposomalamphotericinB,itraconazole,andradicalsurgery─casereportandreviewoftheliterature.Neurosurgery36：858-863,199512）NakanishiW,FujishiroY,NishimuraSetal：Clinicalsignificanceof（1-3）-b-D-glucaninapatientwithinvasivesino-orbitalaspergillosis.AurisNasusLarynx36：224-227,200913）StammbergerH,JakseR,BeaufortFetal：Aspergillosisofparanasalsinuses.AnnOtolRhinolLaryngol93：251256,198414）熊澤博文，中村晶彦：上顎洞真菌症のCT像の検討．耳鼻臨床78：1935-1941,198515）ZinreichSJ,KennedyDW,MalatJetal：Fungalsinusitis：diagnosiswithCTandMRimaging.Radiology169：439-444,1988（118）
インフリキシマブ投与時反応による治療中止後も寛解維持 できたBehçet 病の1例
2012年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科29（12）：1701.1704，2012cインフリキシマブ投与時反応による治療中止後も寛解維持できたBehcet病の1例小池直子＊1尾辻剛＊1木本高志＊2三間由美子＊1西村哲哉＊1髙橋寛二＊3＊1関西医科大学附属滝井病院眼科＊2済生会野江病院眼科＊3関西医科大学附属枚方病院眼科ACaseofBehcet’sDiseaseAccompaniedbyUveoretinitis,InWhichNoOcularAttacksWereObservedafterDiscontinuationofInfliximabBecauseofInfusionReactionNaokoKoike1）,TsuyoshiOtsuji1）,TakashiKimoto2）,YumikoMitsuma1）,TetsuyaNishimura1）andKanjiTakahashi3）1）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalSchoolTakiiHospital,2）3）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalSchoolHirakataHospitalDepartmentofOphthalmology,SaiseikaiNoeHospital,目的：Behcet病に対する新しい治療としてインフリキシマブの全身投与が行われているが，約9.5％に投与時反応が起こるとされている．反復する投与時反応のためインフリキシマブ治療が中止された後，約1年にわたり寛解維持ができている症例を経験した．症例：35歳，男性．右眼矯正視力0.03．前医にてBehcet病との診断でコルヒチン内服を開始したが再燃し当科を受診した．診断確定後5カ月でインフリキシマブ投与を開始し，導入1カ月後には消炎しその後発作はなかった．導入12カ月後，投与時に全身に蕁麻疹が発現しその後も投与時反応を繰り返すためインフリキシマブ投与を中止した．中止後約1年経過しても発作の再燃は認めていない．考察と結論：本症例はインフリキシマブ導入時期が早く，導入前発作回数も2回と少なかった．導入後には発作がなく本症例のように安定した症例ではインフリキシマブが中止可能であることが示唆された．Purpose：TheeffectivenessofinfliximabforBehcet’sdiseasehasbeenshown.Recentreportshavestatedthatinfusionreactionstoinfliximabwereobservedin9.5％ofpatients.Wereportacaseinwhichthediseasehasbeensuccessfullycontrolledbyinfliximabtreatmentforoneyearafterdiscontinuationbecauseofrefractoryinfusionreaction.Case：Thepatient,a35-year-oldmalewithiridocyclitis,receivedinfusionsofinfliximabbecauseofuncontrollableocularattacks.Athiseighthadministration,infusionreactionappearedandthetreatmentwasdiscontinuedbecausetherefractoryinfusionreactioncouldnotbecontrolledwithglucocorticoids.Therehavebeennoocularattackssincethediscontinuationofinfliximabtherapy.Discussion：Inthiscase,onlytwoocularattackshadoccurredbeforetheinitiationofinfliximabtherapy；therewerenoocularattacksafterthetherapy.Thisindicatesthatinfliximabtherapymaybeterminatedinsomewell-controlledcases,asinthiscase.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1701.1704,2012〕Keywords：ベーチェット病，インフリキシマブ，抗TNF-a（腫瘍壊死因子-a）抗体，投与時反応．Behcet’sdisease,infliximab,antiTNF-a（tumornecrosisfactor-a）antibody,infusionreaction.はじめにBehcet病の治療としては，その発作抑制のため以前よりコルヒチン，シクロスポリンが広く用いられてきた．しかし，これらの薬剤では完全に眼発作を抑制することはむずかしく，また投与により重篤な副作用をきたす可能性もあった．近年，Behcet病に対する新しい治療として，抗TNF-a（tumornecrosisfactor-a）抗体であるインフリキシマブの全身投与が行われている．インフリキシマブは，炎症性サイトカインであるTNF-aに対するキメラ型単クローン抗体製剤で，関節リウマチや大腸Crohn病などの自己免疫疾患に対する治療薬として広く使われている．TNF-aはBehcet病による炎症において重要な役割を果たしているとされており，Behcet病による難治性ぶどう膜炎に対して2007年1月に適応が追加承認された．しかし，寛解患者に対する中止時〔別刷請求先〕小池直子：〒570-8607守口市文園町10-15関西医科大学附属滝井病院眼科Reprintrequests：NaokoKoike,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityTakiiHospital,10-15Fumizonocho,Moriguchi,Osaka570-8607,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（111）1701 期にはいまだ明確な指針がないため，発作予防のために治療を継続せざるをえないのが現状である．インフリキシマブの投与時に約10％にアレルギー反応が起こることがあり，これは投与時反応とよばれ，インフリキシマブ投与中または投与終了後2時間以内に認められる副作用である1）．市販後調査の中間報告によると，おもな症状は発疹で，重篤なものには発熱，アナフィラキシー反応がある．Behcet病眼病変診療ガイドラインによると，投与時反応が起きてもインフリキシマブ治療を継続する場合には，抗ヒスタミン薬やステロイド薬を併用すれば良いとされている1）．今回，反復する投与時反応のためインフリキシマブ治療が中止された後，約1年にわたって寛解維持できている症例を経験したので報告する．I症例患者：35歳，男性．初診日：平成21年1月26日．主訴：右眼視力低下．現病歴：平成19年10月頃より右眼虹彩毛様体炎を繰り返し前医に通院していた．平成20年9月，前医再診日に右眼前房内炎症細胞浸潤，びまん性硝子体混濁，黄斑部近傍の網膜滲出斑を認めた．矯正視力は0.02であった．前医にてステロイド薬内服，トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を施行し，1カ月で消炎した．結節性紅斑，副睾丸炎，口腔内アフタ，関節炎を認めたため，前医にてBehcet病と診断され，コルヒチン内服を開始し，その後発作はなかった．平成21年1月から右眼視力低下を自覚し，平成21年1月22日前医受診時，右眼前房内炎症の悪化，硝子体混濁の増悪，網膜に出血と滲出斑を認めた．フルオレセイン蛍光眼底造影（fluoresceinangiography：FA）では右眼視神経乳頭の過蛍光，網膜血管からのシダ状の蛍光漏出を認め（図1），矯正視力は0.01に低下していたため関西医科大学附属滝井病院眼科紹介受診となった．既往歴：特記すべきことなし．初診時所見：視力は右眼0.01（0.03×sph.6.5D），左眼0.03（1.2×sph.7.5D（cyl.0.5DAx105°）．眼圧は右眼22mmHg，左眼18mmHgであった．右眼に前房内炎症細胞浸潤，硝子体混濁，黄斑浮腫を認めた．全身症状として副睾丸炎，結節性紅斑，口腔内アフタ，関節炎症状を認めた．経過：コルヒチン投与を行ってもBehcet病の発作が抑えられないため，診断確定から5カ月後の平成21年2月24日よりインフリキシマブ投与を開始した．インフリキシマブ投与開始後もコルヒチン内服は継続した．インフリキシマブは0，2，6週目，それ以降は8週ごとに投与した．投与開始1カ月後には右眼矯正視力は0.4に回復し，前房内炎症，硝1702あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012ab図1前医でのFAa：視神経乳頭の過蛍光を認める．b：網膜血管からのシダ状の蛍光漏出を認める．子体混濁，黄斑浮腫は軽減し，その後発作はなくなり寛解状態となった．また，投与前に認めた副睾丸炎，結節性紅斑，口腔内アフタ，関節炎症状は軽快した．インフリキシマブ投与開始から12カ月後の8回目の投与時に，投与開始直後から胸部，背部に皮疹が出現したためインフリキシマブ投与を中断した．9回目の投与時，ステロイド薬と抗ヒスタミン薬の前投与を行った後，点滴速度を遅くしてインフリキシマブを投与したが，再度皮疹が出現した．内科担当医よりインフリキシマブ投与の継続は困難との連絡があり，平成22年4月19日を最後に，インフリキシマブ投与は中止となった．中止後はコルヒチン内服を継続した．投与中止5カ月後に施行したFAでは右眼に網膜血管からの蛍光漏出を認めたものの軽度であり（図2），矯正視力も0.5であった．投与中止12カ月後には，右眼にわずかに硝子体混濁を認めるのみで（図3），矯正視力は0.7と改善していた．投与中止から1年以上経過した現在も矯正視力は0.7を維持しており，炎症の再燃は認めていない．II考按TNF-aは炎症性サイトカインの一つで，Behcet病の病（112） abcabcabc図2投与中止5カ月後の眼底およびFAa：眼底．眼底透見良好で炎症はみられない．b：FA早期．網膜血管からわずかな蛍光漏出がみられる．c：FA後期．視神経乳頭からもわずかな蛍光漏出がみられる．態に深く関与することが示唆されている2.4）．抗TNF-a抗体であるインフリキシマブは，2002年にCrohn病に，2003年に関節リウマチに対する治療薬として使用が開始された5.7）．そして新たに，Behcet病によるぶどう膜炎に対して行われた臨床治験で，インフリキシマブが眼発作回数を有意（113）図3投与中止12カ月後の眼底およびFAa：眼底．硝子体混濁をわずかに認める．b：FA早期．蛍光漏出はみられない．c：FA後期．蛍光漏出はみられない．に減少させ，視力の改善が得られたと報告され8），Behcet病に対して効能追加されるに至った．インフリキシマブは，既存の治療に抵抗性の難治例に対して用いられるべきとされている．しかし，視力の低下につながるような発作は発症後1.3年目という早期に多く起こっており，インフリキシマブのように眼発作を強力に抑制できるような薬剤を早期から使あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121703 用することによって，Behcet病による不可逆的な視力低下を阻止することができる可能性がある9）．既存の治療で十分な効果が得られず難治性と判断したならば，インフリキシマブの導入も考慮することが重要である．インフリキシマブに対する市販後調査の中間報告によると，インフリキシマブ開始前の6カ月当たりの発作回数は1.3回が最も多く，57.2％であった．また，Behcet病の平均罹病期間は7.6年であった．インフリキシマブ投与前後の6カ月当たりの平均発作回数の変化については，インフリキシマブ投与前が3.25回であったのに対し，投与後は0.72回と減少していた．今回の症例では，初診時すでにBehcet病と診断されてから4カ月が経過しており，この時点でコルヒチンによる発作抑制は困難であると判断し，初診から1カ月でインフリキシマブ導入に至っている．このように比較的早く導入することができたことも，致命的な視力低下に至らなかった原因の一つであると考えられた．インフリキシマブによる投与時反応発症時には，点滴を中止したうえで，アセトアミノフェンや抗ヒスタミン薬の投与を行い，次回点滴の際にはアセトアミノフェン，抗ヒスタミン薬，ステロイド薬などを前投与し，点滴速度を遅くするなどの対応が必要であるとされている1）．インフリキシマブをいつ中止すべきかという問題に対する明確な解答は現時点ではない．種々の理由でインフリキシマブを中止した後にも，眼炎症発作が長期にわたり抑制されているとの報告もあり10），このことはインフリキシマブを中止できる可能性があることを示唆している．今回の筆者らの症例は，インフリキシマブ導入前発作回数も2回と少なく，また導入後も一度も発作が起きることはなかった．今回は反復する投与時反応のため，投与を中止せざるをえない状態となったが，このような安定した症例ではインフリキシマブの中止は可能なのかもしれない．しかし，投与間隔を延ばすと眼発作を起こす例も報告されており11），投与中止は慎重に行う必要がある．また，インフリキシマブは副腎皮質ステロイド薬のように減量しながら中止することにより，インフリキシマブに対する自己抗体の産生を促すという報告もあり12），中止の仕方に関しても今後さらなる検討が必要と考えられる．投与時反応は2.4年間の間隔をおいて再投与した場合に，より重篤な反応が起こりやすいとされており13），投与の再開は慎重に行うべきであると考えられた．中止後の再燃があった場合にインフリキシマブ投与の再開が可能か否か，また別の薬剤に変更するのかについては今後の課題である．III結語本症例では，インフリキシマブ導入時期がBehcet病と診断されてから5カ月と比較的早く，導入前発作回数も2回と少なく，また導入後も一度も発作が起きることはなかった．1704あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012このような安定した症例ではインフリキシマブが中止可能であることが示唆された．本稿の要旨は第45回日本眼炎症学会で発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）大野重昭，蕪城俊克，北市伸義ほか：ベーチェット病眼病変診療ガイドライン．日眼会誌116：394-426,20122）NakamuraS,YamakawaT,SugitaMetal：Theroleoftumornecrosisfactor-aintheinductionofexperimentalautoimmuneuveoretinitisinmice.InvestOphthalmolVisSci35：3884-3889,19943）中村聡：ぶどう膜炎の細胞生物学．日眼会誌101：975986,19974）中村聡，杉田美由紀，田中俊一ほか：ベーチェット病患者における末梢血単球のinvitrotumornecrosisfactor-alpha産生能．日眼会誌96：1282-1285,19925）ElliottMJ,MainiRN,FeldmannMetal：Repeatedtherapywithmonoclonalantibodytotumornecrosisfactora（cA2）inpatientswithrheumatoidarthritis.Lancet344：1125-1127,19946）MainiR,StClairEW,BreedveldFetal：Infliximab（chimericanti-tumornecrosisfactoramonoclonalantibody）versusplaceboinrheumatoidarthritispatientsreceivingconcomitantmethotrexate：arandomizedphaseIIItrial.Lancet354：1932-1939,19997）HanauerSB,FeaganBG,LichtensteinGRetal：MaintenanceinfliximabforCrohn’sdisease：theACCENTⅠrandomizedtrial.Lancet359：1541-1549,20028）OhnoS,NakamuraS,HoriSetal：Efficacy,safety,andpharmacokineticsofmultipleadministrationofinfliximabinBehcet’sdiseasewithrefractoryuveoretinitis.JRheumatol31：1362-1368,20049）KaburakiT,ArakiF,TakamotoMetal：Best-correctedvisualacuityandfrequencyofocularattacksdurintheinitial10yearsinpatientswithBehcet’sdisease.GraefesArchClinExpOphthalmol248：709-714,201010）田中宏幸，杉田直，山田由季子ほか：Behcet病に伴う難治性網膜ぶどう膜炎に対するインフリキシマブ治療の有効性と安全性．日眼会誌114：87-95,200011）TakamotoM,KaburakiT,NumagaJetal：Long-terminfliximabtreatmentforBehcet’sdisease.JpnJOphthalmol51：239-240,200712）MainiRN,BreedveldFC,KaldenJRetal：Therapeuticefficacyofmultipleintravenousinfusionsofanti-tumornecrosisfactoramonoclonalantibodycombinedwithlow-doseweeklymethotrexateinrheumatoidarthritis.ArthritisRheum41：1552-1563,199813）竹内勤，天野宏一：新しい治療法の考え方：生物製剤の現状と展望．日内会誌89：2146-2153,2000（114）
全周照射による選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）の術後6カ月の治療成績
2012年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科29（12）：1697.1700，2012c全周照射による選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）の術後6カ月の治療成績榎本暢子安樂礼子高木誠二富田剛司東邦大学医療センター大橋病院眼科ClinicalResultof360-DegreeSelectiveLaserTrabeculoplastyat6MonthsPost-TreatmentNobukoEnomoto,AyakoAnraku,SeijiTakagiandGoujiTomitaDepartmentofOphthalmology,OhashiMedicalCenter,TohoUniversity全周照射による選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）の術後成績を後ろ向きに検討した．同一術者によって初めてSLTを施行され，6カ月以上経過観察できた34眼で，原発開放隅角緑内障18眼，正常眼圧緑内障13眼，落屑緑内障3眼を対象とした．平均眼圧±標準偏差（mmHg）は術前，術後1，3，6カ月でそれぞれ18.8±4.1，15.2±4.5，15.3±3.0，15.9±3.3であり，有意に下降した．術1カ月以降に2回連続で下降率が20％未満になった症例を無効群（17眼），その他を有効群（17眼）と定義し，2群間で症例背景についてロジスティック回帰分析を行ったところ，術前眼圧は高いほうが有意に有効（p＝0.016,オッズ比1.565）であり，近視が強くなると効果が低い傾向（p＝0.052,オッズ比＝0.742）を認めた．以上，症例を選択すれば6カ月で半数程度の有効率を得ることができると考えられた．Aretrospectivestudyafter360-degreeselectivelasertrabeculoplasty（SLT）wasconductedin34glaucomapatients（34eyes）whounderwentinitialsurgerybythesameoperatorandwerefollowedupforatleast6months.Thetypesofglaucomaincludedwasprimaryopenangleglaucoma（POAG）in18eyes,normaltensionglaucoma（NTG）in13eyesandpseudoexfoliativeglaucomain3eyes.Thepatientgroupthatshowedlessthan20％intraocularpressure（IOP）reductionfromtheirbaselineattwoconsecutiveexaminationsaftersurgerywasdefinedas“Ineffective.”Thegroupofremainingpatientswasdefinedas“Effective.”MultivativelogisticregressionanalysisshowedthatpreoperationalIOPwasasignificantpredictivefactorforIOPreduction（p＝0.016,oddsratio＝1.565）andthatmyopiaremainedafactortrendingtowardunfavorableoutcomes（p＝0.052,oddsratio＝0.742）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1697.1700,2012〕Keywords：選択的レーザー線維柱帯形成術，全周照射，開放隅角緑内障，眼圧，成功予測因子．selectivelasertrabeculoplasty,360-degreeSLT,openangleglaucoma,intraocularpressure,predictivefactorofsuccess.はじめに選択的レーザー線維柱帯形成術（selectivelasertrabeculoplasty：SLT）は線維柱帯構造に影響を与えることなく，反復照射が可能で比較的安全性が高い，眼圧（intraocularpressure：IOP）下降治療として知られている1,2）．SLTは初期治療あるいは薬物療法にてコントロール不良な例にも効果があることが示されており，続発緑内障，閉塞隅角緑内障などを除いた線維柱帯が良好にみえる症例であれば照射可能である．しかしその効果判定は，成功あるいは不成功の定義が異なること，また対象人数，対象期間，年齢，性別，病型，術前IOPなど，背景因子が異なること，さらに照射範囲も90°，半周あるいは全周と照射範囲が異なることにより比較がむずかしい．現在のところ多くは半周照射であるが，全周照射のほうがより眼圧下降効果が高い報告3.7）や眼圧変動幅を減らす報告があり8），全周照射の報告も増えてきている．今回筆者らは，最大耐用薬物療法を行っているにもかかわらず，目標眼圧に届かない症例に対し全周照射SLTを施行し，術後6カ月の治療成績と術前背景，成功予測因子についてレトロスペクティブに検討したので報告する．〔別刷請求先〕榎本暢子：〒153-8515東京都目黒区大橋2-17-6東邦大学医療センター大橋病院眼科Reprintrequests：NobukoEnomoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OhashiMedicalCenter,TohoUniversity,2-17-6Ohashi,Meguro-ku,Tokyo153-8515,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（107）1697 I対象および方法2009年6月から2010年12月までに当院にて同一術者によって初めてSLTを施行された38例38眼のうち，アルゴンレーザー線維柱帯形成術（ALT）の既往のあるものは除外し，かつ6カ月以上経過観察ができた34例34眼を対象とした．SLT施行には，ルミナス社製セレクタIIRを使用し，照射条件は0.7mJより開始し，気泡が生じる最小エネルギーとし，隅角鏡（OcularRLATINASLTGONIOLASERLENS）を用いて隅角全周に照射を行った．SLT照射前後に1％アプラクロニジン（アイオピジンR）を点眼し，術後は消炎目的で0.1％フルオロメトロン（フルメトロンR）点眼1日4回を1週間使用した．術前の抗緑内障薬はそのまま継続した．IOPは術前と術後1，3，6カ月でGoldmann圧平眼圧計にて測定し，術前と術後それぞれの時点での平均IOPをOne-WayRepeated-MeasuresANOVAで検討した．さらに，術1カ月以降に2回連続で下降率が20％未満になった症例を無効群，その他を有効群と定義し，2群間で症例背景について比較検討を行った．症例背景因子として，年齢，性表1症例背景性別（眼数）男性19女性15年齢（歳）61.8±13.6（平均値±標準偏差）病型（眼数）原発開放隅角緑内障18正常眼圧緑内障13落屑緑内障3等価球面値.4.2±3.5D手術既往（眼数）9白内障手術（眼数）6線維柱帯切除術（眼数）2線維柱帯切除・白内障手術（眼数）1点眼内服数（剤）3.2±0.1総エネルギー量（mJ）89.8±16.3術前IOP（mmHg）18.8±4.12120＊：p＜0.0011918.8±4.115.9±3.31715.2±4.5＊＊眼圧（mmHg）18別，屈折，手術既往歴，点眼内服数，総エネルギー量，術前IOPを選択した．炭酸脱水酵素阻害薬を内服している場合は点眼薬と同様1剤として加えた．年齢，屈折，点眼内服数，15.3±3.016総エネルギー量，術前IOPについてはMann-WhitneyU15＊test，性別，手術既往歴についてはc2testにて解析を行った後，さらにロジスティック回帰分析を行い，有効予測因子を検討した．統計解析ソフトはIBMSPSSStatisticsversion19を使用し，有意水準p＜0.05を有意とした．II結果患者背景を表1に示す．対象となった34眼は，男性19眼，女性15眼で，平均年齢61.8±13.6歳（平均値±標準偏差，以下同様）．病型は原発開放隅角緑内障18眼，正常眼圧緑内障13眼，落屑緑内障3眼で，屈折値は等価球面値で.4.2±3.5D，手術既往は9眼（白内障手術6眼，線維柱帯切除術2眼，線維柱帯切除・白内障同時手術1眼）で，点眼内服数は3.2±0.1剤，総エネルギー量は89.8±16.3mJ，術前IOP18.8±4.1mmHgであった．IOPは術後1カ月で15.2±4.5mmHg（p＜0.001），3カ月で15.3±3.0mmHg（p＜0.001），6カ月で15.9±3.3mmHg（p＜0.001）となり，術後どの時点でも有意に眼圧の低下を認めた（図1）．眼圧下降率は術後1カ月19.3±12.2％，3カ月17.3±11.5％，6カ月14.4±9.2％で差は認めなかった．術前よりIOPが20％以上下降した症例は術後1カ月で18眼（52.9％），3カ月で13眼（38.2％），6カ月で12眼（35.3％）であった．1698あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121413術前1カ月3カ月6カ月術後観察期間（月）図1術前後の眼圧経過表2有効群と無効群の単変量解析結果有効群17眼無効群17眼性別（男/女）13/46/11p＝0.016＊年齢（歳）59.4±14.964.1±12.1p＝0.772＊＊屈折（D）.4.9±3.8.3.5±3.2p＝0.597＊＊手術既往歴（眼数）（有/無）4/135/12p＝0.050＊点眼内服数（剤）3.2±1.03.3±1.0p＝0.484＊＊総エネルギー量（mJ）95.3±18.384.3±12.4p＝0.036＊＊術前IOP（mmHg）20.5±4.917.1±2.0p＝0.005＊＊＊：c2test，＊＊：Mann-WhitneyUtest.また，定義に従い対象を2群に分けると，有効群は17眼（50％），無効群は17眼（50％）で，両群間の症例背景において単変量解析を行ったところ，男性は女性より有意に有効群の割合が高く（p＝0.016），総エネルギー量（p＝0.036）および，術前IOP（p＝0.005）は有効群で有意に高かった（表2）．ロジスティック回帰分析では術前IOPが高いほうが有（108） 表3ロジスティック回帰結果オッズ比（OR）95％信頼区間（CI）p値術前IOP（1mmHg当たり）1.5651.087.2.2540.016屈折0.7420.549.1.0020.052意に有効であり（p＝0.016，オッズ比1.565，95％信頼区間1.087.2.254），また屈折で近視が強くなると効果が低い傾向を認めた（p＝0.052，オッズ比0.742，95％信頼区間0.549.1.002）（表3）．III考按眼圧下降は術後1，3，6カ月のどの時点でも有意に認められた．眼圧下降率は術後1，3，6カ月で差は認めなかった．今回の結果は過去に報告された最大耐用薬剤使用下での全周照射における1.6カ月の結果とほぼ同等であった9,10）．無効群と有効群，両群間の単変量解析では，年齢，屈折，手術既往歴，点眼内服数で有意な差を認めなかった．性別では男性で有効（p＝0.016，c2test），総エネルギー量では有効群でエネルギー量が高かった（p＝0.036，Mann-WhitneyUtest）が，ロジスティック回帰分析ではどちらも有意な因子と認められなかった．性別に関してALTではロジスティック回帰分析にて男性の有効因子が指摘されている11,12）．SLTでは今回と同様に男性の割合が多い報告もある13,14）が，多くの報告で有意な差を認めず7,15.17），明らかな有効因子とは考えにくい．総エネルギー量に関して過去の報告では，総エネルギー量とSLT成功率や眼圧下降率の相関については，半周照射3,7,14,16,18）においても全周照射3,7）においても有意な相関を認めない報告が多く，SLTの最適照射条件についてはさらに検討が必要であると考える．術前IOPは単変量解析，ロジスティック回帰分析でも有意であり，独立した有効因子と考えられる（p＝0.016，オッズ比1.565，95％信頼区間1.087.2.254）．これは，Martowら13）やHodgeら16），Maoら14）の過去の報告と一致する．緑内障薬使用下にてMartowらは6カ月後の成績で術前IOPに対しオッズ比1.03（95％信頼区間1.16.1.46），Hodgeらは1年後の成績で術前IOPのオッズ比1.58（95％信頼区間1.2.2.1）と報告した．Maoらの症例には初回治療も含まれるが，オッズ比1.3（95％信頼区間1.2.1.4）であった．一方で，術前IOPが多変量解析にて有意な相関を認めなかった報告もある10,19）が，緑内障薬投与下でも対象となる術前眼圧に差があり，観察期間や対象人数，成功定義が異なること，またSongら20）は低い術前眼圧での症例であり，低い術前眼圧では眼圧下降効果の減少と関連する可能性があることから，このような相違を生じていると推測される．しかし，高（109）い術前IOPが成功率や下降率と正の相関を認める報告も多く3,16,17,20,21），術前IOPが高いことがSLT成功の一つの重要な因子であることは一致している．大規模な多施設研究であるSLT/MedStudy22）では緑内障の初期治療において，SLT全周照射群とラタノプロスト使用群をプロスペクティブに比較を行っているが，1年後の報告ではほぼ同等の治療結果となっている．緑内障薬を投与されている症例の術前眼圧は，治療される前よりある程度低くコントロールされており，SLT施行のタイミングが重要である可能性が指摘されていること13,19）を考慮しても，今後はこのタイミングについて検討する必要がある．今回，屈折についても術前背景に加え検討を行った．単変量解析では有意な差はなかったものの，ロジスティック回帰分析では屈折が小さいほど影響する傾向を認めた（p＝0.052，オッズ比0.742，95％信頼区間1.087.2.254）．これまでのSLTの報告で，予測因子に屈折の可能性について指摘した報告はほとんどない．今回の結果から，近視が強くなると効果が低くなる可能性があることが示唆された．ALTでは，屈折の影響についての報告があり24.26），高度近視群はやや効果が減弱するが，有意差は認められなかったと報告している．隅角構造の形態変化が屈折異常や年齢と関連があると考えられるため27），今後症例数を増やし検討する必要があると考えられる．結論として，今回筆者らは最大耐用薬剤投与下でのSLTの全周照射を行い有意に眼圧下降を得た．また，最も影響を及ぼす成功予測因子は高い術前眼圧であり，さらに屈折が小さいことも影響する可能性を認めた．点眼治療が第一選択となっている緑内障治療において，薬剤投与下でも術前IOPや屈折を考慮して症例を選択すれば，6カ月で半数程度の有効率を得ることができると考えた．本稿の要旨は第22回日本緑内障学会（2011）において発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）LatinaMA,ParkC：Selectivetargetingoflasermeshworkcells：invitrostudiesofpulseandCWlaserinteraction.ExpEyeRes60：359-371,19952）HongBK,WinerJC,MartoneJFetal：Repeatselectivelasertrabeculoplasty.JGlaucoma18：180-183,20093）ShibataH,SugiyamaT,IshidaOetal：Clinicalresultsofselectivelasertrabeculoplastyinopen-angleglaucomainJapaneseeyes：Comparisonof180degreewith360degreeSLT.JGlaucoma21：17-21,20124）GoyalS,Beltran-AgulloL,RashidSetal：Effectofpriあたらしい眼科Vol.29，No.12，20121699 maryselectivelasertrabeculoplastyontonographicoutflowfacility：arandomizedclinicaltrial.BrJOphthalmol94：1443-1447,20105）森藤寛子，狩野廉，桑山泰明ほか：選択的レーザー線維柱帯形成術の照射範囲による治療成績の違い．眼臨紀1：573-577,20086）菅野誠，永沢倫，鈴木理郎ほか：照射範囲の違いによる選択的レーザー線維柱帯形成術の術後成績．臨眼61：1033-1037,20077）NagarM,OgunyomadeA,O’BrartDPSetal：Arandomised,prospectivestudycomparingselectivelasertrabeculoplastywithlatanoplastoforthecontrolofintraocularpressureinocularhypertensionandopenangleglaucoma.BrJOphthalmol89：1413-1417,20058）PrasadN,MurthyS,DagianisJJetal：Acomparisonoftheintervisitintraocularpressurefluctuationafter180and360degreesofselectivelasertrabeculoplasty（SLT）asaprimarytherapyinopenangleglaucomaandocularhypertension.JGlaucoma18：157-160,20099）松葉卓郎，豊田恵理子，大浦淳史ほか：全周照射による選択的レーザー線維柱帯形成術の術後成績．眼科手術22：401-405,200910）菅原道孝，井上賢治，若倉雅登ほか：選択的レーザー線維柱帯形成術の治療成績．あたらしい眼科27：835-838,201011）安達京，白土城照，蕪木俊克ほか：アルゴンレーザートラベクロプラスティー10年の成績．日眼会誌98：374378,199412）TakenakaY,YamamotoT,ShiratoSetal：FactorsaffectingsuccessandIOPriseafterargonlasertrabeculoplasty.JpnJOphthalmol31：475-482,198713）MartowE,HuntnikCM,MaoAetal：SLTandadjunctivalmedicaltherapy：Apredictionruleanalysis.JGlaucoma20：266-270,201114）MaoAJ,PanXJ,McIlraithIetal：Developmentofpredictionruletoestimatetheprobabilityofacceptableintraocularpressurereductionafterselectivelasertrabeculoplastyinopenangleglaucomaandocularhypertension.JGlaucoma17：449-454,200815）AyalaM,ChenE：Predictivefactorsofsuccessinselectivelasertrabeculoplasty（SLT）treatment.ClinOphthalmol5：573-576,201116）HodgeWG,DamijiKF,RockWetal：BaselineIOPpredictsselectivelasertrabeculoplastysuccessat1yearpost-treatment：resultfromarandomizedclinicaltrial.BrJOphthalmol89：1157-1160,200517）JohnsonPB,KatzLJ,RheeDJ：Selectivelasertrabeculoplasty：predictivevalueofearlyintraocularpressuremeasurementsforsuccessat3months.BrJOphthalmol90：741-743,200618）GeorgeMK,EmersonJW,CheemaSAetal：Evaluationofamodifiedprotocolforselectivelasertrabeculoplasty.JGlaucoma17：197-202,200819）斉藤代志明，東出朋巳，杉山和久：原発開放隅角緑内障症例への選択的レーザー線維柱帯形成術の追加治療成績．日眼会誌111：953-958,200720）SongJ,LeeP,EpsteinDetal：Highfailurerateassociatedwith180°selectivelasertrabeculoplasty.JGlaucoma14：400-408,200521）KouchekiB,HashemiH：Selectivelasertrabeculoplastyinthetreatmentofopen-angleglaucoma.JGlaucoma21：65-70,201222）KatzLJ,SteinmannW,KabirAetal：Selectivelasertrabeculoplastyversusmedicaltherapyasinitialtreatmentofglaucoma：aprospective,randomizedtrial.SLT/MedStudyGroup.JGlaucoma21：460-468,201223）McIlraithI,StrasfeldM,ColevGetal：Selectivelasertrabeculoplastyasinitialandadjunctivetreatmentforopen-angleglaucoma.JGlaucoma15：124-130,200624）TraversoCE,RolandoM,CalabriaGetal：Eyeparametersinfluencingtheresultsofargonlasertrabeculoplastyinprimaryopen-angleglaucoma.Ophthalmologica（Basel）194：174-180,198725）TraversoCE,FellmanRL,SpaethGLetal：Factorsaffectingtheresultsofargonlasertrabeculoplastyinopen-angleglaucoma.OphthalmicSurg17：554-559,198626）PennebakerGE,StewartWetal：Responsofargonlasertrabeculoplastywithvaryinganteriorchamberanatomy.OphthalmicSurg22：301-302,198627）FontanaST,BrubakerRF：Volumeanddepthofanteriorchamberinthenormalaginghumaneye.ArchOphthalmol98：1803-1808,1980＊＊＊1700あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012（110）
正常眼圧緑内障におけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果
2012年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科29（12）：1693.1696，2012c正常眼圧緑内障におけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果中元兼二＊1,2里誠＊2小川俊平＊3安田典子＊4＊1日本医科大学眼科学教室＊2東京警察病院眼科＊3東京慈恵会医科大学眼科学教室＊4昭和大学医学部眼科学教室EffectsofBimatoproston24-HourVariationofIntraocularPressureinNormalTensionGlaucomaKenjiNakamoto1,2）,MakotoSato2）,ShumpeiOgawa3）andNorikoYasuda4）1）DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TokyoJikeiUniversitySchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmology,ShowaUniversitySchoolofMedicineビマトプロストの正常眼圧緑内障（NTG）における眼圧日内変動に及ぼす効果について検討した．NTG14例14眼にビマトプロスト0.03％を8週間点眼し，治療前後の眼圧日内変動を比較した．眼圧は，同一医師がGoldmann圧平眼圧計にて座位で測定した．ビマトプロスト治療後，眼圧はすべての時刻で有意に下降した（p＜0.01）．1日平均眼圧，最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した（p＜0.0001）．1日平均眼圧下降値は2.6±0.9mmHgであった（p＜0.0001）．眼圧変動幅も治療後有意に縮小した（p＜0.01）．治療後の結膜充血は，14眼中11眼（79％）でgrade0（充血なし）または1（軽度）であった．ビマトプロストは，NTGにおいて24時間を通して眼圧を有意に下降させることから，NTGの治療に有用な薬剤である．Weevaluatedtheeffectsofbimatoproston24-hourvariationinintraocularpressure（IOP）inpatientswithnormaltensionglaucoma（NTG）.In14patientswithNTGwhoweretreatedwithbimatoprost0.03％solutionfor≧8weeks,pretreatment24-hourIOPvariationswerecomparedwiththosemeasuredposttreatment.IOPdatawereobtainedinthesittingpositionbythesamephysician,usingaGoldmannapplanationtonometer.TheIOPdecreasedsignificantlyatalltimepoints（p＜0.01）；24-hourmeanIOP,maximumIOP,minimumIOPand24-hourIOPfluctuationweresignificantlyreducedaftertreatment（p＜0.01）.The24-hourmeanIOPreductionwas2.6±0.9mmHg（p＜0.0001）.Eyeswithnoormild（grade0or1）conjunctivalhyperemiaaftertreatmentcomprised79％（11of14eyes）.Bimatoprostsignificantlydecreases24-hourIOPinNTGpatientsandisthereforeusefulinthetreatmentofNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1693.1696,2012〕Keywords：ビマトプロスト，正常眼圧緑内障，眼圧日内変動，眼圧，結膜充血．bimatoprost,normaltensionglaucoma,24-hourIOPvariation,intraocularpressure,conjunctivalhyperemia.はじめにビマトプロストはプロスタマイド誘導体で1），ビマトプロスト0.03％はラタノプロスト0.005％と同等あるいはそれ以上の眼圧下降効果を有する可能性がある2,3）．ビマトプロスト0.03％は，高眼圧症，原発開放隅角緑内障4,5）および正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）5）において24時間有意に眼圧を下降させることが報告されているが，日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動への効果については明らかでない．そこで，今回日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果を検討した．I対象および方法対象は，外来診察でNTGが疑われ，本試験の初回の眼圧〔別刷請求先〕中元兼二：〒113-8603東京都文京区千駄木1-1-5日本医科大学眼科学教室Reprintrequests：KenjiNakamoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,1-1-5Sendagi,Bunkyo-ku,Tokyo113-8603,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（103）1693 日内変動測定で診断が確定したNTG14例である．内訳は18＊：p＜0.01：無治療男性3例・女性11例，年齢56.0±12.8（平均値±標準偏差）（39.77）歳である．NTGの診断基準は，眼圧日内変動を含16＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：p＜0.001＊＊＊：p＜0.0001Mean±SE：治療8週後めた無治療時の眼圧がいずれも21mmHg以下であること，正常開放隅角であること，緑内障性視神経乳頭変化と対応する緑内障性視野変化があること，視神経乳頭の緑内障様変化をきたしうる他の疾患がないこととした．除外基準は，心・呼吸器系の疾患を有するもの，内眼部手術を受けたもの，重眼圧（mmHg）141210篤な角膜疾患・ぶどう膜炎の既往があるもの，視野がHumphrey自動視野計中心プログラム30-2のmeandeviationが.15dB未満のもの，眼圧に影響を与えうる薬剤を服用中のものである．なお，本試験は東京警察病院治験倫理審査委員会において承認されており，試験開始前に，患者に本試験の内容について十分に説明し文書で同意を得た．方法は，薬物治療開始前に緑内障治療薬使用中の症例は4週間以上の休薬期間をおき，入院で24時間眼圧を測定した．つぎに，ビマトプロスト0.03％点眼液（ルミガンR，千寿製薬）を1日1回夜（20.24時），両眼へ1滴点眼後5分以上涙.圧迫および眼瞼を閉瞼させた．ビマトプロスト単独治療8週後，再度入院で眼圧日内変動を測定した．治療後の入院では日常と同時刻にビマトプロストを点眼させ，点眼した時刻を申告させた．眼圧はGoldmann圧平眼圧計で治療前後8101316192213測定時刻（時）図1ビマトプロスト治療前後の眼圧日内変動（n＝14）眼圧日内変動を治療前後で比較すると，眼圧はすべての時刻で有意に下降していた．1日平均眼圧最高眼圧最低眼圧25p＜0.0001p＜0.0001p＜0.000120眼圧（mmHg）1510とも10，13，16，19，22，1，3および7時に同一医師が座位で測定し，各測定時刻の眼圧，1日平均眼圧（全測定時刻の眼圧の平均），最高眼圧，最低眼圧，眼圧変動幅（最高眼圧.最低眼圧）について治療前後を比較した．また，ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を，10時眼圧測定前に細隙灯顕微鏡検査で同一医師がgrade0（充血なし），1（軽度），2（中等度），3（重度）の4段階に分けて評価した．解析には，乱数表により無作為に1例1眼を採用した．統計解析にはpairedt-testを用い，有意水準p＜0.05（両側検定）で検定した．II結果眼圧日内変動実施時期は，治療前2009年11月.2010年2月，治療後2010年1月.4月で，ビマトプロスト治療期間は平均59±3.6（平均値±標準偏差）（56.63）日であった．経過中，全例重篤な副作用はなく，中止・脱落したものはな50治療前後前後前後図2治療前後の1日平均眼圧，最高眼圧，最低眼圧（n＝14）1日平均眼圧，最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した（p＜0.0001）．p＜0.01n＝146眼圧（mmHg）420かった．治療前後眼圧日内変動を治療前後で比較すると，眼圧はすべての時刻で有意に下降していた（図1）．1日平均眼圧の平均値は，治療前（平均値±標準偏差）14.4±2.3mmHg，治療後11.8±2.0mmHgで，治療後2.6±0.9mmHg有意に下降していた（p＜0.0001，図2）．最高眼圧の平均値は治療前16.6±2.8mmHg，治療後13.5±2.2mmHg，1694あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012図3治療前後の眼圧変動幅眼圧変動幅も治療後有意に縮小した（p＜0.01）．最低眼圧の平均値は治療前12.2±2.4mmHg，治療後10.2±2.1mmHgで，いずれも治療後有意に下降していた（p＜0.0001，図2）．眼圧変動幅も治療前4.4±1.3mmHg，治療（104） 10時眼圧下降率表1結膜充血の程度（n＝14）n＝14Graden（％）302（14）19（64）223（21）30（0）細隙灯顕微鏡検査でgrade0（充血なし），1（軽度），2（中等度），3（重度）の4段階に分けて評価．治療後の結膜充血は，grade0.1が11眼（79％）で，重篤なものはなかった．1－0100≦10203040506010時眼圧下降率（％）1日平均眼圧下降率そこで，今回，筆者らはNTG患者にビマトプロストを8症例数（眼症例数（眼）64201日平均眼圧下降率（％）－100≦102030405060週以上点眼し，眼圧日内変動に及ぼす効果について検討したところ，眼圧は，24時間すべての測定時刻で有意に下降し，10時眼圧下降率21.1±10.7％で，1日平均眼圧下降率は18.2±5.5％であった．これは，以前筆者らが同様の方法で測定したラタノプロストの1日平均眼圧下降率14.5±11％あるいはゲル基剤チモロール0.5％の9.0±10.1％より良好である可能性が示唆された9）．本報の結果を，同じくNTGを対象としたQuarantaらの報告6）と比較すると，10時眼圧下降値は，前者で3.5mmHg，後者で3.4mmHgであり，ほぼ同等の結果であった．一方，図410時眼圧下降率および1日平均眼圧下降率の分布10時眼圧下降率が30％以上であったものは3眼（21％），20％以上は8眼（57％）で，1日平均眼圧下降率が20％以上であったものは5眼（36％）であった．後3.2±0.9mmHgで，治療後有意に縮小していた（p＜0.01，図3）．10時眼圧下降率が30％以上であったのは3眼（21％），20％以上は8眼（57％），1日平均眼圧下降率が20％以上は5眼（36％）であった（図4）．治療後の結膜充血の程度は，grade0.1が11眼（79％）で，重篤なものはなかった（表1）．III考按NTGはわが国の緑内障で最も多い病型で7），眼圧下降治療が唯一エビデンスのある確実な治療法である8）．治療の中心は薬物治療であるが，アドヒアランスも考慮すると，少ない点眼回数で24時間強力な眼圧下降効果を有する薬剤が緑内障治療薬として有利であることはいうまでもない．ビマトプロストは内因性の生理活性物質であるプロスタマイドF2aに類似の構造および作用を有するプロスタマイドF2a誘導体である1）．24時間眼圧日内変動への影響については，原発開放隅角緑内障，高眼圧症4,5）およびNTG6）において終日有意な眼圧下降を有することが報告されているが，報告数は少なくわが国においてはまだ報告はない．（105）22時眼圧下降値は，前者は2.2mmHg，後者は1.8mmHgであり，本報のほうがわずかに大きい値であった．これは，無治療時眼圧，点眼時刻，人種などの違いによる影響が考えられる．また，今回の結果では，10時眼圧下降率が30％以上であったのは3眼（21％），20％以上は8眼（57％），1日平均眼圧下降率が20％以上は5眼（36％）であった．本報と同じくNTGを対象とした田邉らの報告11）によると，ビマトプロストの眼圧下降率の内訳は，治療3カ月後で眼圧下降率30％以上が全症例の18.5％，20％以上が37％であり，本報の結果のほうがいずれの眼圧下降率においても大きいという結果であった．これは，無治療時眼圧が田邉らの報告では14.9±2.6mmHgであったのに対して，本報の10時眼圧は16.1±2.5mmHgと高値であったことがおもな原因と考えられる．田邉らの報告における高眼圧群（無治療眼圧＞15mmHg，17.3±1.1mmHg）では，30％以上が33.3％，20％以上が50％で，今回の結果と類似していた．また，眼圧測定時刻が異なることも結果の違いに影響している可能性がある．プロスタグランジン関連薬で高頻度にみられる眼局所副作用は結膜充血であり3,10），アドヒアランスへの影響が懸念される10）．そこで，今回，ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を細隙灯顕微鏡検査で評価したが，約8割の症例がgrade0.1と軽い結膜充血に留まり，また，重篤例，中止・脱落例もなかった．ビマトプロストの強力な眼圧下降あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121695 効果も併せて考慮すると，ビマトプロストはNTGにおける第一選択薬としても十分に使用可能な薬剤といえる．ただし，本試験は14例と少人数での評価であり，多数例を評価した井上らの報告12）によると，点眼1カ月後で結膜充血による中止例が7％にみられている．また，ビマトプロストは，結膜充血や上眼瞼溝深化などの眼局所副作用が他のプロスタグランジン関連薬より強い可能性が指摘されている3,13）．そのため，本試験は，特に副作用に関して十分な説明を行い，同意を得て行われた．実際の臨床の場においても，ビマトプロスト使用にあたっては特に副作用について十分な説明をしておく必要があると考える．文献1）WoodwardDF,KraussAHP,ChenJetal：Thepharmacologyofbimatoprost（Lumigan）.SurvOphthalmol45（Suppl4）：S337-345,20012）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,20103）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20084）YildirimN,SahinA,GultekinS：Theeffectoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostoncircadianvariationofintraocularpressureinpatientswithopen-angleglaucoma.JGlaucoma17：36-39,20085）OrzalesiN,RossettiL,BottoliAetal：Comparisonoftheeffectsoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostoncircadianintraocularpressureinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology113：239-246,20066）QuarantaL,PizzolanteT,RivaIetal：Twenty-four-hourintraocularpressureandbloodpressurelevelswithbimatoprostversuslatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.BrJOphthalmol92：1227-1231,20087）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal；TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20048）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19989）中元兼二，安田典子，南野麻美ほか：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較．日眼会誌108：401-407,200410）HonrubiaF,Garcia-SanchezJ,PoloVetal：Conjunctivalhyperaemiawiththeuseoflatanoprostversusotherprostaglandinanaloguesinpatientswithocularhypertensionorglaucoma：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.BrJOphthalmol93：316-321,200911）田邉祐資，菅野誠，山下英俊：正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科29：1131-1135,201212）井上賢治，長島佐知子，塩川美菜子ほか：ビマトプロスト点眼薬の球結膜充血．眼臨紀4：1159-1163,201113）AiharaM,ShiratoS,SakataR：Incidenceofdeepeningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfromlatanoprosttobimatoprost.JpnJOphthalmol55：600-604,2011＊＊＊1696あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012（106）
眼科手術時に発見された前房内睫毛迷入の1例
2012年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科29（12）：1689.1691，2012c眼科手術時に発見された前房内睫毛迷入の1例岩田進高山圭播本幸三竹内大防衛医科大学校眼科学教室ACaseofIntraocularCiliaFoundduringOcularSurgerySusumuIwata,KeiTakayama,KozoHarimotoandMasaruTakeuchiDepartmentofOphthalmology,NationalDefenseMedicalCollege目的：自覚症状，眼外傷や眼科手術の既往がなく，眼科手術の際に発見された前房内睫毛迷入の1例を経験したので報告する．症例：59歳，男性，原因不明の左眼硝子体出血にて当科紹介となる．初診時，左眼の矯正視力0.01，眼圧16mmHgであった．既往として糖尿病網膜症および糖尿病性腎不全があったが，眼外傷や眼手術の既往はなかった．左眼に対する超音波乳化吸引術および硝子体切除術が予定され，球後麻酔後の手術開始時，11時の周辺角膜裏面に線状の前房内異物を認め，2時に作製した角膜創より鑷子にて摘出した．手術は予定どおり終了し，顕微鏡所見から前房内異物は軽度脱色を伴った睫毛と同定された．術中術後，前房内睫毛の迷入を示唆する創痕は認められず，睫毛による異物反応は術前よりみられなかった．術後炎症は速やかに消退し，術後1週間で左眼矯正視力は1.5に回復し，その後の経過も良好であった．結論：睫毛は創痕を残すことなく前房内に迷入する可能性が示唆された．Purpose：Toreportacaseofintraocularciliamigrationintotheanteriorchamberwithnohistoryofocularinjuryorsurgery.Casereport：A59-year-oldmalewasreferredtoourhospitalbecauseofvitreoushemorrhageinhislefteye.Visualacuityoftheeyewas0.01；ocularpressurewas16mmHg.Phacoemulsificationandvitrectomywereperformed.Afterretrobulbaranesthesia,anintraocularforeignbodywasobservedintheanteriorchamber.Theforeignbodywasextractedusingmicroforcepsandwasidentifiedasciliaviamicroscopy.Nowoundtraceswerenotidentifiedontheocularsurface.Intraocularinflammationwasnotobservedbeforetheoperation,andtheclinicalcoursewasfavorable.Conclusion：Itissuggestedthatciliamaymigrateintotheanteriorchamberwithoutawoundtraceremaining.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1689.1691,2012〕Keywords：眼内異物，睫毛，前房内睫毛迷入．intraocularforeignbody,cilium,intraocularciliummigration.はじめに前房内異物として過去の報告では鉄などの金属異物やガラスなどが多く1），前房内に睫毛が迷入した症例の報告2.4）はあるがまれである．前房内異物の機序としては，角膜穿孔2）や眼球破裂などの外傷3,4）に伴うものや，白内障などの手術操作時5,6）に伴うものが多い．睫毛が眼内に迷入した際，硝子体内に到達したものは裂孔原性網膜.離の原因7）となり，前房内においては遅発性のぶどう膜炎8）や.胞3）を生じた報告があるが，長期間放置しても炎症反応をきたさず経過した症例9）や，自覚症状もなく50年以上も経過したと思われる症例10）も報告されている．今回，自覚症状，眼科手術や外傷の既往がなく，硝子体手術の際に発見された前房内睫毛迷入の1例を経験したので報告する．I症例59歳，男性．2週間前から左眼の視力低下を自覚し，近医受診．硝子体出血の診断にて当科紹介となる．初診時，矯正視力は右眼1.5，左眼0.01，眼圧は右眼15mmHg，左眼16mmHg，前眼部に外傷の既往や手術既往を疑わせる創口はみられなかった．中間透光体には軽度白内障を認めたが前房内に浸潤細胞はみられなかった．右眼眼底は糖尿病網膜症所見を呈し汎網膜光凝固施行後であった．左眼は硝子体出血のため眼底は透見不能であった．水晶体再建術および硝子体手術を予定した．球後麻酔後手術開始時に，11時の周辺角〔別刷請求先〕岩田進：〒359-8513所沢市並木3-2防衛医科大学校眼科学教室Reprintrequests：SusumuIwata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NationalDefenseMedicalCollege,3-2Namiki,TokorozawaCity,Saitama359-8513,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（99）1689 図1術直前時の前眼部所見術施行直前に前房内に異物が浮遊しているのを認め（矢印），鑷子で除去した．異物は睫毛であった．図2術中眼底所見術中の眼底に網膜静脈分枝閉塞症の所見が認められたため，網膜静脈分枝閉塞症に伴う硝子体出血と診断した．膜裏面に線状の前房内異物が認められたため（図1），2時の角膜輪部に1mm幅の創口を作製し，マイクロ鑷子にて摘出した．その後，超音波乳化吸引術，硝子体手術を施行し，術中の眼底所見から硝子体出血の原因は糖尿病網膜症に合併した網膜静脈分枝閉塞症と考えられた（図2）．異物が眼内に迷入した創痕は術中，術後確認できず，顕微鏡所見から異物は睫毛と判明した（図3A）．睫毛は脱色され表皮層が部分的に欠損し，皮質の連続性が障害されていた（図3B）．術前から左眼に前眼部炎症所見はなく，眼表面に創痕が認められなかったことから前房内迷入後，長期間経過していたことが予想された．1週間で左眼の矯正視力は1.5に回復し，その後の経過も良好であった．1690あたらしい眼科Vol.29，No.12，201225μmAB図3病理所見術中得られた検体は，脱色された睫毛であった（A）．正常の睫毛と比較して，組織学的変化として部分的に表皮層が欠損し，皮質の連続的な細胞膜の損失が生じた．睫毛周囲の異物反応は認めなかった（B）．II考按睫毛が前房内に迷入した報告はまれであり，機序として外傷性2.4）や手術操作に伴うもの5,6）が報告されているが，侵入経路が不明な報告も海外で1例11），わが国においてはアレルギー性結膜炎の患者で1例報告8）されている．本症例は，既往としてアレルギー性結膜炎はなく，.痒感を生じるような疾患の既往もなかった．よって，海外の報告と同じく，前房内への迷入原因，経路はまったく不明である．前房内異物により惹起される前眼部炎症に関しては，遅発性ぶどう膜炎を発症8）した症例や.胞を形成したとの報告3）もあるが，長期間無症状で経過し，最大50年以上経過10）していたと考えられた報告もある．今回の症例においても，迷入した時期は不明であるが，自覚症状はなく，炎症や.胞形成も認めなかった．硝子体出血による視力障害がなければ手術は施されず，（100） 放置されていたと考えられる．炎症のない眼の前房内に投与された抗原に対しては，細胞性免疫能および補体結合抗体の産生が抑制され，この特異な免疫反応は，前房関連免疫偏位（anteriorchamber-associatedimmunedeviation：ACAID）として知られている12）．このような基礎医学研究の知見もあり，前房内異物に関しては炎症や自覚症状がなければ経過観察でよいとする意見がある．前房に迷入した睫毛は，時間経過とともに表皮層が部分的に欠損し，皮質の連続性が障害されるが，睫毛の構造自体に変化はないことが報告9）されている．今回の検体は，過去の報告と同様に，部分的に表皮層が欠損し，皮質細胞膜の連続性が障害されていた．眼表面に創痕がみられなかったことからも，前房内に迷入した期間は短期間ではなく長期間であったと考えられる．術前，前房内睫毛迷入が細隙灯顕微鏡検査にて観察されなかった原因としては，眼表面に異常がみられなかったこと，および座位での診察のため下方隅角に位置していたためと考えられる．術後に隅角検査を行ったが，特記すべき異常は認められなかった．本症例は，手術時の体位変換により発見されたが，このようなことから，創痕を残さず前眼部炎症をきたさない前房内異物は，自覚症状を呈することもないため，その大きさによっては細隙灯顕微鏡では観察されえない隅角に位置し，日常の眼科診療では見逃される可能性が示唆される．文献1）樋口暁子，喜多美穂里，有澤章子ほか：外傷性眼内異物の検討．眼臨96：60-62,20022）SnirM,KremerI：Eyelashcomplicationsintheanteriorchamber.AnnOphthalmol24：9-11,19923）KoseS,KayikciogluO,AkkinC：Coexistenceofintraoculareyelashesandanteriorchambercystafterpenetratingeyeinjury：acasepresentation.IntOphthalmol18：309311,19944）GopalL,BankerAS,SharmaTetal：Intraocularciliaassociatedwithperforatinginjury.IndianJOphthalmol48：33-36,20005）IslamN,DabbaghA：Inertintraoculareyelashforeignbodyfollowingphacoemulsificationcataractsurgery.ActaOphthalmolScand84：432-434,20066）RofailM,BrinerAM,LeeGA：Migratoryintraocularciliumfollowingphacoemulsification.ClinExperimentOphthalmol34：78-80,20067）TeoL,ChuahKL,TeoCHetal：Intraocularciliainretinaldetachment.AnnAcadMedShingapore40：477-479,20118）宮本直哉，舘奈保子，橋本義弘：前房内睫毛異物による眼内炎の1例．あたらしい眼科23：109-111,20069）HumayunM,delaCruzZ,MaguireAetal：Intraocularcilia.Reportofsixcasesof6weeks’to32years’duration.ArchOphthalmol111：1396-1401,199310）山上美情子，大島隆志，山上潔：50年以上経過していると思われる前房内睫毛異物の1例．眼紀41：2169-2174,199011）KertesPJ,Al-Ghamdi,AA,BrownsteinS：Anintraocularciliumofuncertainorigin.CanJOphthalmol39：279-281,200412）Stein-StreileinJ,StreileinJW：Anteriorchamberassociatedimmunedeviation（ACAID）：regulation,biologicalrelevance,andimplicationsfortherapy.IntRevImmunol21：123-152,2002＊＊＊（101）あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121691