あたらしい眼科

300（14あ6）たらしい眼科Vol.28，No.2，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（2）：300.302，2011cはじめに眼球脱臼とは，眼球が眼窩中隔の外に出て，視神経・外眼筋・球結膜などの眼球付着物がある程度付着保存されているものと定義されている1）．突発的な外傷あるいは自傷行為が原因の外傷性眼球脱臼については，国内外ともに報告は少なく，ほとんどが1例報告である1～9）．海外の報告例では光覚消失6），眼球癆7,8）や眼球摘出9）など，その視力予後は不良なものが大多数を占めている．今回筆者らは，外傷性の眼球脱臼で受診時に光覚を消失していたにもかかわらず，最終的に良好な視力回復が得られた症例を経験したので報告する．I症例患者：70歳，男性．主訴：左眼球突出，視力低下．現病歴：2009年11月30日19時ごろ，飲酒後に風呂場で転倒．浴槽の角に左眼を強打し視力低下を自覚した．近医を受診したところ左眼球脱臼を認めたため，同日23時に当院救急外来に搬送された．既往歴：アルコール性肝障害．初診時眼科所見：視力；RV＝0.7（1.2×＋1.25D（cyl.0.75DAx60°），LV＝光覚なし．左眼直接対光反射消失．左眼球は上下眼瞼縁を越えて露出しており，耳側および鼻側の結膜裂傷を認めた（図1a,b）．前眼部で左角膜びらんを認めたが，中間透光体は異常なかった．左眼網膜色調は良好であった．Computedtomography（CT）で，外直筋の眼球付着部での断裂が疑われた．視神経断裂の有無は，CTでは詳細不明であった．眼窩骨折は認められなかった（図1c）．臨床経過：外来処置室において，1％キシロカインRで眼〔別刷請求先〕原克典：〒693-8501出雲市塩冶町89-1島根大学医学部眼科学講座Reprintrequests：KatsunoriHara,M.D.,DepartmentofOphthalmology,ShimaneUniversityFacultyofMedicine,89-1Enya-cho,Izumo,Shimane693-8501,JAPAN著明な視力回復がみられた外傷性眼球脱臼の1例原克典谷戸正樹児玉達夫高井保幸太根ゆさ松岡陽太郎大平明弘島根大学医学部眼科学講座MarkedRecoveryofVisioninaCaseofTraumaticGlobeLuxationKatsunoriHara,MasakiTanito,TatsuoKodama,YasuyukiTakai,YusaTane,YotarouMatsuokaandAkihiroOhiraDepartmentofOphthalmology,ShimaneUniversityFacultyofMedicine光覚消失後に良好な視力回復が得られた，外傷性眼球脱臼の1例を経験した．症例は70歳，男性．飲酒後に風呂場で転倒した際に浴槽の角で左眼を打ち付け，左眼球脱臼をきたした．当院受診時，左眼は光覚なく，対光反射は消失していた．受傷後4時間で眼球を整復し，翌日からステロイドパルス治療を行った．受傷後5カ月で左眼視力は1.2に回復した．左視神経乳頭近傍の網脈絡膜萎縮と，それに一致する視野欠損を残した．良好な視力予後に寄与する要因として，①早期の脱臼整復，②視神経断裂・網膜中心動脈閉塞がない，③ステロイドパルス治療の可能性が考えられた．A70-year-oldmale,whiletakingabath,struckthecornerofthebathtubwithhisface,causingglobeluxationofhislefteye.Intheinitialexaminationatemergencyroom,visualacuitywasnolightreception,andtheleftpupildidnotrespondtolightstimulation.Thepatientunderwentrepositioningofhisleftglobe4hoursaftertheinjury,thenreceivedintensivesteroidtherapyfor3days.At5monthsaftertheinjury,visualacuityhadrecoveredto1.2.Fundusandvisualfieldexaminationsrevealedparapapillaryretinochoroidalatrophyandcorrespondingscotomainhislefteye.Promptrepositioningoftheeyeglobeaftertheinjury,absenceofopticnerveavulsionandcentralretinalarteryocclusion,anduseofsteroidmedicationarepossibleexplanationsofthegoodvisualacuityprognosisinthiscase.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（2）：300.302,2011〕Keywords：外傷性眼球脱臼，眼球整復，網脈絡膜萎縮，視力回復，ステロイドパルス．traumaticglobeluxation,repositioningofeyeglobe,retinochoroidalatrophy,recoveryofvision,steroidpulsetherapy.（147）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011301球周囲と眼窩内に浸潤麻酔を行った後，デマル（Desmarres）鈎を用いて眼瞼縁を眼球前方に牽引し，眼球整復を行った（図1d）．受傷から整復までに要した時間は約4時間であった．整復直後に左眼視力は光覚ありとなったが，上外転障害を認めた．整復後に撮影したMRI（磁気共鳴画像）では，左眼球がやや内転位を呈し，左外直筋の眼球付着部付近での連続性が不明瞭となっていた．視神経に関しては，眼窩内での連続性は保たれていたが，眼窩尖端部から視神経管レベルでの左視神経描出が対側に比べ不良であり，同部位での損傷が示唆された．受傷翌日，手術室において左眼外直筋整復術を図1症例の経過観察a,b,c：初診時の顔写真（a：正面，b：左側面）と頭部CT（c）．左眼眼球脱臼を認める．d：整復術直後の顔写真．眼球脱臼は整復されている．e,f：受傷後5カ月の左眼眼底写真（e）とGoldmann視野（f）．視神経乳頭近傍の網脈絡膜萎縮とそれに一致する暗点を認める．acebdf302あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（148）試みた．術中，上直筋の断裂を認めたが断端は確認できなかった．外直筋は不全断裂の状態で，挫滅が高度なため縫合処置を行えなかった．術後，左眼視力は手動弁であった．整復術当日よりプリドールR1,000mg/日で，ステロイドパルス治療を3日間施行した．受傷5日目に左眼矯正視力は0.03に改善した．Goldmann視野検査で，左眼の視野狭窄，Mariotte盲点に連続する絶対暗点，および中心比較暗点を認めた．9方向眼位では，上外転障害のため，正面視で軽度内下転位となっていた．その後，左眼矯正視力は受傷4週後に0.4，8週後に0.6，12週後には1.0と回復していった．受傷5カ月後，左眼矯正視力1.2まで改善した．左内斜視は残存していた．眼底検査で，左視神経乳頭下耳側に網脈絡膜萎縮がみられた（図1e）．Goldmann視野検査では，網脈絡膜萎縮に一致した暗点を認めた（図1f）．網脈絡膜萎縮は，同部位の支配血管である短後毛様動脈の障害に起因すると考えられた．視力回復に伴い，複視の症状が出現した．Worth4灯検査で遠見，近見ともに同側性複視の所見がみられたが，日常視においては，近見でのみときどき複視を自覚した．網脈絡膜萎縮に一致した暗点が，複視の自覚を軽減している可能性が考えられた．頭位の異常なく，プリズム眼鏡装用による自覚症状の改善は認めなかった．II考按1983年以降，わが国で発表された外傷性眼球脱臼症例の報告は5例ある（表1）1～5）．そのうち1例は眼球摘出，3例は最終視力で光覚を消失しており，1例のみに1.0の視力回復を認めている．これらの症例報告の受傷状況と今回の症例から，外傷性眼球脱臼で，良好な視力予後に寄与する要因として，つぎの3点の可能性が考えられた．1つ目は，受傷早期に脱臼整復を行うことである．視力予後の良かった外江らの症例では受診後ただちに整復を行っていた3）．筆者らの症例でも受傷後約4時間と比較的早い時期での整復を施行していた．ただし，光覚を消失した症例も比較的早期に脱臼整復を行っており，整復におけるcriticaltimeは明らかでなく，今後の症例の蓄積が待たれる．2つ目は，受傷時に視神経断裂や網膜中心動脈閉塞症のように高度な視機能障害が存在していないことである．視力予後が不良であった4例のうち，3例に網膜中心動脈閉塞症が確認され，1例で視神経断裂が併存していた．3つ目は，ステロイド治療の有無である．5例中4例でステロイド加療は行われていなかった．筆者らの症例では，眼球整復後にステロイドパルス治療を施行している4）．ステロイド治療の有効性については症例報告が限られているため断定はできないが，外傷時の視神経および視神経周囲の炎症性浮腫の軽減と，それに伴う循環改善が良好な視力予後に寄与したと考えられた．過去の報告例では加療にもかかわらず，ほとんどが失明している．光覚なしから矯正視力1.2まで回復した筆者らの症例は非常にまれであったと考えられる．受傷時の眼窩内損傷の程度は偶発的であるが，受傷後ただちに眼球を整復し，ステロイドパルス療法を行うことが，良好な視力予後に寄与する可能性がある．文献1）福喜多光一：外傷性眼球脱臼の1例．臨眼81：777-780,19872）福原晶子，大原輝幸：眼球保存できた外傷性眼球脱臼の1例．臨眼82：1505-1508,19883）外江理，上野山さち，雑賀司珠也ほか：外傷性眼球脱臼の1例．臨眼46：1172-1174,19924）鈴木由美，川久保洋，島田宏之ほか：外傷性眼球脱臼の1例．眼科38：605-609,19965）鈴木崇弘，山家麗，赤塚一子ほか：外傷性眼球脱臼に対し眼球整復術を施行した1例．臨眼57：833-835,20036）BajajMS,PushkerN,NainiwalSKetal：Traumaticluxationoftheglobewithopticnerveavulsion.ClinExperimentOphthalmol31：362-363,20037）KiratliH,TumerB,BilgicS：Managementoftraumaticluxationoftheglobe.Acasereport.ActaOphthalmolScand77：340-342,19998）AlpB,YanyaliA,ElibolOetal：Acaseoftraumaticglobeluxation.EurJEmergMed8：331-332,20019）LelliGJJr,DemirciH,FruehBR：Avulsionoftheopticnervewithluxationoftheeyeaftermotorvehicleaccident.OphthalPlastReconstrSurg23：158-160,2007表1わが国での外傷性眼球脱臼の報告報告年報告者年齢・性別眼底所見受傷機転受診時視力退院後視力整復までの時間ステロイド治療1987福喜多ら15歳・男性CRAO木の枝LS（.）LS（.）約3時間（.）1988福原ら10歳・女性CRAO転倒LS（.）LS（.）受傷当日（.）1992外江ら10歳・男性特記異常なし鉄棒0.03（n.c.）0.7（1.0）受診後ただちに（.）1996鈴木由美ら27歳・男性CRAO鉄パイプLS（.）眼球摘出（＋）2003鈴木崇弘ら58歳・女性視神経断裂ハンドルに殴打LS（.）LS（.）受傷当日（.）2011原ら（本報）70歳・男性特記異常なし転倒LS（.）0.5（1.2）約4時間（＋）CRAO：centralretinalarteryocclusion，LS：光覚．

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（123）277《原著》あたらしい眼科28（2）：277.285，2011c眼底所見と対比した放射線および糖尿病網膜症の網膜の病理学的観察木村毅＊1溝田淳＊2安達惠美子＊3＊1きむら眼科＊2帝京大学医学部眼科学講座＊3千葉大学大学院医学研究院視覚病態学Clinico-pathologicalChangesoftheRetinainRadiationandDiabeticRetinopathyTsuyoshiKimura1）,AtsushiMizota2）andEmikoUsami-Adachi3）1）KimuraOphthalmologicInstitute,2）DepartmentofOphthalmology,TeikyoUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofMedicine,ChibaUniversity目的：眼底所見の類似する放射線網膜症（以下，RR）と糖尿病網膜症（以下，DR）の網膜の臨床病理学的研究を行い，両者を対比検討する．さらに両者に共通な毛細血管瘤の形態を観察しその成因を考察する．方法：実体顕微鏡，光学および電子顕微鏡観察．症例：（1）RR．54歳，男性．1977年7月，篩骨洞癌のため左眼を含む照射野に総量10,000rdsのコバルト照射を施行，1年後左眼球摘出を施行，実体顕微鏡下にRRが認められた．（2）DR．68歳，女性．コントロール不良の糖尿病患者．1976年左眼白内障術後，絶対緑内障を併発，やむなく左眼球摘出を施行した．実体顕微鏡下にてDRが認められた．結果：RRの眼底では乳頭から黄斑部にかけて浮腫状網膜混濁を認めるが，この本態は神経線維層内の神経線維の腫大，変性であった．そして内，外顆粒層，網状層，視細胞層の配列の不整や細胞要素の変性は両者にみられ，多様であるがそれぞれの特異性はなかった．血管内皮細胞の変化は扁平化，有窓化が両者にみられ血管閉塞も観察される．毛細血管瘤壁の構造は毛細血管類似であったが，なかには基底膜がきわめて菲薄で，内皮細胞は丈が高く，核が大きく幼若とみなされるものもあった．これらは血管瘤以外の毛細血管と異なり，基底膜に沿って並列に増殖した内皮細胞と推測された．結論：RRもDRも網膜各層の不整や細胞質内小器官の広範囲な変性など病態は多様性に富むが，それぞれの変化に特異性はなかった．血管内皮細胞の変性は顕著であった．毛細血管瘤壁には内皮細胞，その菲薄な基底膜ともに幼若なものとみなされるものも観察され，それらは基底膜に沿った増殖が推測された．Clinico-pathologicalchangesoftheretinawereexaminedinoneeyewithradiationretinopathy（RR；case1,54yearsold,male）andoneeyewithdiabeticretinopathy（DR；case2,68yearsold,female）.Lightandelectronmicroscopyandbinocularmicroscopywereperformedonthetwoeyes.Theeyeincase1hadbeentreatedformalignantorbitaltumorwithX-irradiation（cobalt）of10,000radsdeliveredtothetumorarea,includingthefelloweye,overaperiodof3months.After1yeartheeyewasenucleatedandbinocularmicroscopyofthefundusrevealedRR,showingretinaledema,hemorrhages,softexudatesandmicroaneurysms.Theeyeincase2wasobtainedfromabsoluteglaucoma.BinocularmicroscopyshowedDR.Histopathologicalexaminationoftheretinasinthesecasesdisclosedthatthecytoplasmicorganellesinthecellsofthenervefiberlayer,innerandouterplexiformlayers,nuclearlayersandphotoreceptorshaddegeneratedanddecreased.Thenucleiofthosecellsappearedtoberelativelyresistanttoirradiation.Damagetotheendothelialcellsinretinalvesselswasprominent.Theseendothelialcellswerethinandfenestrated；somewerelost.Theendothelialcellsinthewallsofmicroaneurysmshadnumerouscytoplasmicorganelles,largenucleiandthinbasementmembranes.Thesefeaturessuggestthatthesecellswereyoungtypeandhadproliferatedinlinearfashionalongthebasementmembrane.Asaresultofthisproliferation,thecapillarylumenappearedtoenlarge.TheRR-relatedpathologicalchangesintheretinaweresimilartothoseofDR；itwasimpossibletodifferentiatethefindingsofRRfromthoseofDR.Theendothelialdamageappearedtohavecausedsecondarychangesintheretina.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（2）：277.285,2011〕〔別刷請求先〕木村毅：〒421-0206焼津市上新田829-1きむら眼科Reprintrequests：TsuyoshiKimura,M.D.,KimuraOphthalmologicInstitute,829-1Kamishinden,Yaizu-shi,Shizuoka-ken421-0206,JAPAN278あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（124）はじめに放射線網膜症（以下，RR）と糖尿網膜症（以下，DR）は眼底所見がやや類似している．これらの網膜症の患者眼での病理組織学的観察は，トリプシン消化法による血管樹伸展標本が多く1）光学および電子顕微鏡（以下，光顕，電顕）を用いた研究は少ない2.4）．特に眼底所見と対比した臨床病理学的報告はきわめて少ない5）．今回眼底所見と対比したRRの網膜病変をDRのそれと比較し，光顕，電顕的観察からそれぞれ多様性に富む網膜病変と顕著な血管変化について検討した．そして毛細血管瘤の形態について観察しその成因についても考察する．I症例1.RR（症例1）54歳，男性．1977年7月弘前大学医学部附属病院耳鼻咽喉科にて篩骨洞扁平上皮癌と診断された．その後，同病院放射線科にて左眼を含む照射野に3カ月間総量10,000rdsのコバルト照射を受けた．照射前の検眼鏡所見ではScheie1の網膜動脈硬化症以外に異常所見はみられなかった．照射後より左眼角膜炎を併発，1年後重篤な角膜潰瘍のため眼痛，高度の視力障害を訴えやむなく左眼球摘出を施行した．摘出後の眼球は切半し前眼部は角膜，虹彩，水晶体が癒着し一塊となっていた．後極部は実体顕微鏡による眼底所見では図1に示したごとく，乳頭から黄斑部にかけての浮腫状混濁，綿花様白斑，網膜出血，毛細血管瘤などがみられ，RRの眼底所見であった．2.DR（症例2）68歳，女性．10年来コントロール不良の糖尿病に罹患．1976年糖尿病白内障のため某病院眼科にて左眼白内障手術を受けた．術後，左眼緑内障を併発．5年後弘前大学医学部附属病院眼科にて諸種治療にもかかわらず高度の視力障害，眼痛を訴え絶対緑内障の診断でやむなく左眼球摘出を施行した．摘出眼球は赤道部で切半し，後極部網膜の実体顕微鏡観察では網膜小出血，毛細血管瘤，硬性白斑が認められた．右眼の検眼鏡観察でも同様の網膜病変が認められDRと診断された．以上の症例は2例とも眼球摘出前，治療，研究に対するインフォームド・コンセントを行い同意を得たうえで施行している．II方法症例は1，2とも摘出眼球は前眼部と後極部に切半し0.1Mリン酸バッファーを含む2.5％グルタールアルデヒド溶液に前固定．実体顕微鏡による眼底写真撮影後，毛細血管瘤その他検索部位の病変部を小片に分離した．そして0.1Mリン酸バッファーを含む1％四酸化オスミウムで後固定，エタノール系列で脱水後エポン包埋しPorterBlumミクロトームにて1μmの準超薄切片，超薄切片を作製した．準超薄切片は1％トルイジンブルー染色を施行し，光顕用標本とし，超薄切片は酢酸ウラン，クエン酸鉛の二重染色後，日立電子顕微鏡にて観察した．III結果1.RR（症例1）図1のaのRRの眼底写真における綿花様白斑部とその近くの動脈の光顕所見を図2に示した．トルイジンブルーに濃染するcytoidbodyの集落と著しい神経線維の腫大がみられる．そして網膜各層配列の不整がみられる．この綿花様白斑の付近の動脈は内皮下組織が肥厚し内腔は狭細となっている．内皮細胞は扁平化している．図3はこの動脈壁の電顕所見である．肥厚した内皮下組織には高電子密度の小顆粒状物質の蓄積がみられ，扁平化した内皮細胞には有窓化が認められる．図4は図1のbにおける神経線維層であるが，神経線維は腫大し細胞質内小器官は変性，崩壊している．Densebodyもしばしば認められる．漿液の貯留も細胞間に少ないが存在する．図5はこの症例の小静脈の所見である．内皮細胞は扁平化し，外膜はやや肥厚している．このような内皮細胞は毛細血管にも広くみられる．図6は外層の視細胞層であるが，この部位では比較的細胞配列は良いが細胞質内小器官が広範囲に変性している．外境界膜には顕著な変化はみられ〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（1）：000.000,2010〕Keywords：放射線網膜症，糖尿病網膜症，網膜毛細血管瘤，網膜血管病，電子顕微鏡．radiationretinopathy,diabeticretinopathy,retinalmicroaneurysm,retinalvasculardisease,electron-microscopy.図1RR（症例1）の実体顕微鏡による眼底写真乳頭から黄斑部にかけての浮腫状網膜混濁，網膜出血，綿花様白斑が認められる．（125）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011279図2図1のa部位の綿花様白斑部と動脈の光顕所見右側の綿花様白斑部ではトルイジンブルーに濃染される偽核をもつcytoidbodyの集落と神経線維の腫大が認められる．左側の動脈は内皮下組織（＊印）の肥厚のため内腔は狭搾しており内皮細胞は扁平化している．（トルイジンブルー染色，×200）図3図2の部位の動脈の電顕所見肥厚した内皮下組織（＊印）には左上挿図のごとく高電子密度の小顆粒状物質の蓄積が認められる．内皮細胞は有窓化（右下挿図）している．中膜筋層には顕著な変化は認められない．DB：高電子密度物質，G：グリア細胞，S：平滑筋細胞．（酢酸ウラン・クエン酸鉛染色）280あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（126）図4図1のb部位の神経線維層の電顕所見神経線維は腫大し細胞質内小器官は変性，崩壊している．Densebodyもしばしばみられる．細胞間質の漿液の貯留は比較的少ない．ILM：内境界膜，NF：神経線維．（酢酸ウラン・クエン酸鉛染色，bar＝1μm）図5RR（症例1）の神経線維層内の小静脈の所見内皮細胞は扁平化しており外膜はやや肥厚している．L：内腔．（酢酸ウラン・クエン酸鉛染色，bar＝1μm）（127）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011281図6図5と同一症例の視細胞層の所見細胞配列は比較的良いが，細胞質内小器官は広範囲に変性している．外境界膜（ELM）には異常はみられない．（酢酸ウラン・クエン酸鉛染色，bar＝1μm）図7DR（症例2）の網膜の光顕所見内層の層構造はほとんど消失しておりグリア細胞によって置換されている．外層の層構造は不整である．矢印は毛細血管瘤．V：硝子体．（トルイジンブルー染色，×200）282あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（128）ない．2.DR（症例2）図7は症例2の網膜の光顕所見である．網膜内層の層構造は消失しグリア細胞（Muller細胞）によって置換されている．外層は部位によって残存している．このような層構造の配列の乱れや消失は同一症例の網膜でも部位によってさまざまで多様性に富んでいる．図8は別の網膜部位である．内顆粒層，内網状層などの細胞要素の核，胞体，突起などに著変はない．細胞質内小器官の変性は広範囲に認められる．図9は同症例の網膜の光顕所見であるが，この部位では網膜下腔の形成が認められる．そして各層の配列は不整であり，内節，外節は変性，消失している．図10はこのような部位の外層の電顕所見であるが，内節は萎縮しミトコンドリアの変性がみられ外節は消失している．図11は同症例の毛細血管閉塞所見で内腔はMuller細胞突起が充満し基底膜も崩壊過程である．図12は毛細血管と毛細血管瘤との移行部付近の毛細血管像であり，内皮細胞はpinocytosisなど活性な所見を呈している．基底膜はやや肥厚し空胞形成がみられ，本例に普遍的な毛細血管基底膜を示している．図13は症例2の毛細血管瘤の電顕所見である．この所見で最も顕著なところはその菲薄な基底膜で空胞形成も認めないことである．このような基底膜は血管瘤を形成していない毛細血管にはみられない形態であった．そして内皮細胞は丈が高く核が胞体の割に大きく細胞質内小器官に富んでいる．内皮細胞は連続して基底膜に沿っており，管壁の内外に遊離したものは認められなかった．IV考按1.網膜病変の多様性RRの眼底変化は照射後通常数カ月から5年くらいまでに出現する．これらの変化は網膜出血，浮腫，毛細血管瘤などでDRに類似している．本例でも認められる乳頭および網膜浮腫は大部分神経線維の腫大，変性に由来するものであり，本質的には綿花様白斑と同じ性状のものである．その他漿液の貯留もしばしばみられる．このような変化は視束内神経線維も同様に障害される．神経線維の変性，崩壊はRRのみでなく，症例2のDRにも広くみられるが，この例は絶対緑内障眼のため，その影響も大きいことが考えられる．RRとDRも網膜の層構造の不整や細胞要素の変化は部位によってさまざまで多様性に富んでいる．そして各細胞の細胞質内小図8DR（症例2）の内顆粒層，内網状層（IP）の所見この部位では細胞の胞体，突起は比較的良いが各細胞質内小器官は広範囲に変性している．核は顕著な異常はみられない．（酢酸ウラン・クエン酸鉛染色，bar＝1μm）図9図7と同一症例の別の部位の光顕所見網膜各層の配列は不整で外節はほとんど消失している．マクロファージを含む網膜下腔（SR）が認められる．（トルイジンブルー染色，×200）（129）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011283図11DR（症例2）における毛細血管閉塞所見内腔は侵入したMuller細胞（M）によって閉塞され，残存する基底膜も崩壊過程となっている．（酢酸ウラン・クエン酸鉛染色，bar＝1μm）図12DR（症例2）毛細血管瘤との移行部近くの毛細血管所見内皮細胞（E）はpinocytosis（矢印）などやや活性の所見を呈している．基底膜（BM）は軽度に肥厚し空胞形成が認められる．（酢酸ウラン・クエン酸鉛染色，bar＝1μm）図10図9の内節（IS）の電顕所見内節は萎縮しミトコンドリアは変性している．外節は消失している．（酢酸ウラン・クエン酸鉛染色，bar＝1μm）284あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（130）器官の変性は広範囲であり，特に視細胞内節，外節の変性は顕著である．このような変化の多様性は両者に共通であり，それぞれの変化に特異性がなく，病態だけではRRとDRの区別は不可能である．2.網膜血管の変化図2に示した動脈壁の内皮下組織の肥厚であるが，この所見は硬化性変化とは異なる．弾性板のない網膜動脈では硬化性変化として一般にみられるアテローム変性による内膜肥厚はなく，中膜筋層の変化が主体である．中膜における膠原線維，プロテオグリカンの増加，平滑筋細胞の変性，崩壊を硬化の主病変とする6）．図2，3の動脈壁にはそのような所見はなく，肥厚した内皮下組織に高電子密度の物質の蓄積があるのみである．この動脈内皮細胞は有窓型であり透過性亢進状態を表している．このような有窓型内皮細胞は硝子体内増殖組織内の血管にみられることはよく知られている7）が，病的状態では網膜動脈，静脈，毛細血管にも存在する8）．このような内皮細胞の扁平化はDRにもRRにも認められることが報告されている5）．そしてこれらの病変はすべての血管に及んでいるが，小血管ほど障害は著しく，内皮細胞障害から内腔へのグリア細胞侵入による血管閉塞所見が認められる．そして最終的には基底膜も崩壊する．近年，DRにおいて白血球が血管内皮細胞に密着して内皮細胞増殖因子を誘導するとする説9）が提唱されているが，今回の観察では血管内外に白血球増多は認められなかった．3.網膜毛細血管瘤つぎにRRにもDRにもみられる毛細血管瘤の構造についての記載は少ないが電顕的研究が報告されている2,4,10）．しかし毛細血管瘤の成因に関しては一致した見解はない．現在までのうち最も注目され定説化されている説として毛細血管周皮細胞の変性，崩壊のためその部位が血流の圧力によって膨隆し，血管瘤を生ずるとするトリプシン消化法による血管樹伸展標本からの記載がある1）．しかし，標本がトリプシン消化法によるものであり，周皮細胞に支持組織としての役割があるかどうか証明されておらず，周皮細胞の変性，崩壊は腎性高血圧網膜症でも多く認められ6），DRに特異的なものではない．本症例（DR）の血管瘤以外の毛細血管では内皮細胞はやや扁平な部位が多いが，基底膜は空胞形成のある通常の成人網膜毛細血管基底膜とほぼ同様である．このような毛細血管が血管瘤を形成すると，内腔拡張とともに図13に示したごとく内皮細胞は丈が高く基底膜は菲薄になり空胞形成はみられない．このような基底膜は既存のものが薄く伸展した状態とは考えにくく，内皮細胞の形態とともに幼若なものと図13DR（症例2）の毛細血管瘤の電顕所見内皮細胞（E）は丈が高く核が胞体に比べて大きい．基底膜（矢印）はきわめて菲薄で空胞形成はみられない．これらの内皮細胞は幼若なタイプとみなされ，内皮細胞が基底膜に沿って並列に増殖したかにみられる．挿図は毛細血管から急激に内腔が拡張し毛細血管瘤に移行する光顕所見．E：内皮細胞，P：周皮細胞．（酢酸ウラン・クエン酸鉛染色，挿図はトルイジンブルー染色，×400）（131）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011285みなされる．したがって内皮細胞は基底膜に沿って並列に増殖し，それによって内腔が拡張したものと推測される．本例の毛細血管瘤内皮細胞がすべて同じ形態をもつわけではないので，期間が経過すれば内腔はそのままでも内皮細胞も通常のものになると考えられる．以上の観察から，①RRもDRも網膜の層構造の不整や細胞要素の変性など病態が多様性に富んでいるが，それぞれの特異性はみられない．さらに各層を構成するどの細胞要素にも広範囲に細胞質内小器官の変性がみられる．②両者とも血管内皮細胞の変性がみられ，検眼鏡による網膜病変は二次的変化と考えられる．③毛細血管瘤のなかにはその形態が他の毛細血管のそれと異なり，菲薄な基底膜をもち丈の高い，核の大きな内皮細胞を有するものもあった．これらの内皮細胞は幼若なタイプとみなされ，基底膜に沿って並列に増殖する結果，内腔が拡張すると推測された．文献1）CoganDG,ToussaintD,KuwabaraT：Retinalvascularpatterns.IV.Diabeticretinopathy.ArchOphthalmol66：366-367,19612）KimuraT：Ultrastructureofcapillariesinhumandiabeticretinopathy.JpnJOphthalmol18：403-417,19743）KimuraT：Electronmicroscopyofhumanretinalhaemorrhagesinhypertensionanddiabetes.JpnJOphthalmol16：266-282,19724）YamashitaT,RosenDA：Electronmicroscopicstudyofdiabeticcapillaryaneurysm.ArchOphthalmol67：785-790,19625）ArcherDB,AmoakuWM,GradinerTA：Radiationretinopathy─Clinical,histopathological,ultrastructuralandexperimentalcorrelations.Eye5：239-251,19916）KimuraT,MizotaA,FujimotoN：Lightandelectronmicroscopicstudiesonhumanretinalbloodvesselsofpatientswithsclerosisandhypertension.AnnOphthalmol26：151-158,20067）木村毅，ChenCC,PatzA：硝子体内増殖組織の光学および電子顕微鏡的研究．日眼会誌83：255-265,19798）木村毅，松橋英昭，石井敦子：人眼網膜血管における透過性亢進の形態学的研究．特に有窓型内皮細胞とアテローム変性の存在について．日眼会誌87：1199-1211,19829）石田晋，山城健児，臼井智彦：網膜浮腫，虚血，血管新生を制御する白血球の重要性について．日眼会誌108：193-201,200410）宇賀茂三，清水敬一郎，林正雄：糖尿病罹患網膜における毛細血管瘤の電子顕微鏡的観察．日眼会誌81：1716-1722,1977＊＊＊

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（119）273《原著》あたらしい眼科28（2）：273.276，2011cはじめにトーリック眼内レンズであるAcrySofRToricはこれまでの眼内レンズ（IOL）に円柱度数が追加された構造となっており，IOLの弱主経線上に目印が付いている．この目印を角膜の強主経線に合わせるように挿入することにより角膜乱視を軽減させる．ただし，実際には，角膜の強主経線に加えて角膜切開の位置と自身の惹起角膜乱視によってIOLを固定する軸角度が決定される．この軸角度は，Alcon社のwebsite上のアプリケーションに入力することによって算出される．算出された軸角度が角膜上のどの位置に当たるのかをIOLを挿入する前に測定する必要があるが，Swamiらの報告にあるように仰臥位では眼球が回旋するため1），術中の顕微鏡下における眼球の位置を基準にして軸角度を測定すると軸ずれを起こす可能性がある．このため，座位での基準点を術前に計測しておく必要がある．現在，基準点を作製する方法にはリファレンスマーカーを用いる方法と前眼部写真を用いる方法がある2）．今回筆者らは，トーリックIOL挿入術に使用〔別刷請求先〕安宅伸介：〒545-8585大阪市阿倍野区旭町1-4-3大阪市立大学大学院医学研究科視覚病態学Reprintrequests：ShinsukeAtaka,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,OsakaCityUniversityGraduateSchoolofMedicine,1-4-3Asahimachi,Abeno-ku,Osaka545-8585,JAPANトーリック眼内レンズ用リファレンスマーカーの試作安宅伸介矢寺めぐみ山口真白木邦彦大阪市立大学大学院医学研究科視覚病態学NewInstrumentforToricIntraocularLensImplantationShinsukeAtaka,MegumiYatera,MakotoYamaguchiandKunihikoShirakiDepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,OsakaCityUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：トーリック眼内レンズ挿入術に使用する基準点作製マーカーの先端部が円状のマーカーを試作し，従来の半円状のマーカーと比較検討した．方法：トーリック眼内レンズ挿入予定の白内障手術患者8例9眼に対して，連続症例4例4眼では従来の半円状のマーカーを用いて，その後の連続症例4例5眼では今回試作した円状のマーカーを用いて，手術室にて座位での基準点を角膜輪部に作製した．各マーカーで作製した0°と180°の基準点に角度ゲージの0°と180°を合わせて，角度ゲージ内縁と角膜輪部との位置ずれについて検討した．結果：従来のマーカーを使用した全4眼でマーカーの大きさと角膜径が異なっており，角度ゲージ内縁と角膜輪部に位置ずれが生じた．一方，今回試作したマーカーでは，5眼すべてで位置ずれはみられなかった．結論：従来の半円状のマーカーより今回試作した円状のマーカーのほうで位置ずれが生じにくく，確実に基準点を作製することができる．Purpose：Tocompareanordinaryhalf-circlemarkerandanewreferencemarkercomprisinganentirecircle,whichwedevelopedformanagingtoricintraocularlensimplantation.MaterialsandMethod：Subjectsofthisretrospectivestudycomprised9eyesof8consecutivepatientswhounderwenttreatmentforcataractwithmyopicorhyperopicastigmatism.Preoperatively,eacheyewasmarkedatthelimbuswithanordinaryhalf-circlemarker（4eyes）orthenewentirecirclemarker（5eyes）whilethepatientwasseatedupright.Duringcataractsurgerywematchedthe0and180degreepositionsofadegreegaugetothe0and180degreereferencepointsmadewitheachmarker；wethenevaluatedthepositionalrelationshipbetweenthegaugeandthecorneallimbus.Result：Inalleyesmarkedusingtheordinarymarker,thedegreegaugepositionshifteddownwardbeyondthelowerlimbus.Incontrast,inalleyesmarkedusingthenewmarker,thedegreegaugepositiondidnotshiftinanydirection.Conclusions：Sinceournewmarkerdidnotdeviatefromthecenterofthecornea,wewereabletomarkreferencepointsmoreeasilywiththenewmarkerthanwiththeordinarymarker.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（2）：273.276,2011〕Keywords：トーリック眼内レンズ，リファレンスマーカー，白内障手術．toricintraocularlens,referencemarker,cataractsurgery.274あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（120）するリファレンスマーカーを試作し，基準点のずれに関して現在使用されているマーカーと比較したので報告する．I対象および方法対象は大阪市立大学眼科において2009年12月にトーリック眼内レンズを希望した白内障患者連続症例8例9眼である．初めの4例4眼に従来の先端部が半円状のマーカー（9-840-1Duckworth＆Kent社：従来のマーカー）を使用し，試作した先端部が円状のマーカー（P4040Duckworth＆Kent社：試作したマーカー）が使用可能となった時点で4例5眼には試作したマーカーを用いた（図1）．従来のマーカーは，半円状の各断端部と中央部の3カ所に角膜との接触部があり，3点にマーキングできるようになっている．試作したマーカーは，従来のマーカーの先端部を2つ合わせた円状になっており，90°間隔に4点をマーキングできるようになっている．まず，手術室にて座位で眼瞼を広げて，従来のマーカーでは接触点が角膜輪部の0°，180°，270°の部位にくるように，試作したマーカーでは接触点が角膜輪部の0°，90°，180°，270°の部位にくるように眼球に接触させて，ピオクタニンで基準点を角膜輪部に作製した．その後，顕微鏡下にて角膜外縁に角度ゲージ（9-705R-1Duckworth＆Kent社）を合わせ，0°，180°にマーキングされた位置と角度ゲージの中心とのなす角度（図2）を測定し，各マーカーの軸ずれをMann-Whitney’sUtestにて検定し，p＜0.05を従来のマーカー新しいマーカー図1従来のマーカー（9-840-1Duckworth＆Kent社）（左）と今回試作したマーカー（安宅氏リファレンスマーカーToric用P4040Duckworth＆Kent社）（右）6時12時図2測定した角度マーカーで作製した水平方向の基準点と角膜外縁に合わせた角度ゲージの中心とのなす角度（12時方向）を測定した．従来のマーカー新しいマーカー図3従来のマーカーと試作マーカーで作製した基準点従来のマーカーを用いた術中写真：左上：基準点がずれている（矢印）．左下：角度ゲージを0°と180°に合わせると，ゲージがずれる．試作したマーカーを用いた術中写真：右上：基準点はずれていない．右下：角度ゲージはずれない．（121）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011275統計学的な有意差ありと判定した．II結果従来のマーカーでの基準点は0°，180°，270°の3カ所での作製であったが，試作したマーカーでは90°の位置にも基準点を作製できた（図2）．従来のマーカーで作製した水平2カ所の基準点に角度ゲージの0°と180°を合わせると，4眼すべてにおいて角度ゲージ内縁が角膜輪部から下方にずれていた（図3）．また，0°，180°にマーキングされた位置と角度ゲージの中心とのなす角度は，それぞれ185°，190°，195°，200°であり，5.20°の位置ずれ（平均12.5±6.5°）がみられた．一方，試作したマーカーでは，180°が3眼，185°が2眼であり，すべてが5°以内の位置ずれ（平均2.0±2.7°）であり，有意差がみられた（p＝0.02）．III考按現在使用されているマーカー（9-840-1Duckworth＆Kent社，AE-2793SASICO）は，いずれも先端部が半円状になっている．各メーカーの説明書には，0°，90°，180°の角膜輪部にマーキングできると記載されているが，座位でマーキングした場合には，90°ではなく，270°の位置となる．一方，試作したマーカーは先端部が円状になっているため，90°にも基準点を作製できる．このため，上方切開の術者では，仰臥位により眼球が回旋していても，90°に目安があるため，正確な切開位置を確認できる．90°に目安がない場合では，眼球が回旋すると，上方切開の術者では，角度ゲージで確認しないかぎり90°から切開しているつもりであっても，実際には異なった場所に切開している可能性がある．従来のマーカーは6時を中心とした下半分の半円状になっているため，下方の角膜とマーカーの曲線を同心円状に合わせることによって270°の基準点は比較的正確にマーキングできる．しかし，0°と180°の位置決めでは，各症例において角膜径とマーカーの直径との差に配慮しながら目分量でマーキングすることになる．もし，配慮なく下方の角膜輪部に半円状マーカーを合わせて基準点を作製したと仮定すると，マーカーの直径と角膜径が等しい場合には，角膜輪部上の0°と180°にマーキングができるが，マーカーの直径と角膜径が異なると，マーカーの接触部が角膜輪部上の0°と180°からずれてしまう．マーカーの直径より角膜径が大きい場合では，本来の基準点より下方に，逆にマーカーの直径が角膜径より小さい場合には，基準点より上方にマークすることになり（図4），基準点が角膜径に影響する．今回使用した従来のマーカーの内径は9mm，外径が10.8mmであり，日本人の平均角膜径が約12mmであることから3），マーカーの直径より角膜径のほうが大きくなるケースが多くなることが考えられるため，下方角膜を目安にした場合，実際の基準点より下方にマークしてしまう傾向にあると思われる．したがって，従来のマーカーを用いる場合には，下方の角膜のみを目安にすると位置ずれを起こす危険性があるため，角膜外縁全体が見えるように開瞼し，角膜との位置関係を確認しながらマーキングしなければならない．今回の検討で，従来のマーカーで角膜輪部に作製した0°と180°の基準点に角度ゲージの0°と180°に合わせると，垂直方向の位置ずれのために角度ゲージと角膜輪部の2つの円が同心円状に重ならなかった症例がみられた．角膜輪部にマーカーを合わせるということは非常に単純な操作のはずであるが，マーキングに問題があったと思わせるような結果になることもあり，特に0°と180°を結ぶラインの再現性に問題があると思われた．ただし，このように強いずれが生じた場合でも，水平方向にマーキングした2点を眼球が回旋した方（×0.9）（×1.0）abc（×1.1）図4従来マーカーと角膜径の関係a：マーカーの直径＞角膜径，b：マーカーの直径＝角膜径，c：マーカーの直径＜角膜径．下方角膜を目安とした場合：マーカーの直径と角膜径が等しい場合には，0°と180°にマーキングができるが，マーカーの直径より角膜径が大きい場合では，基準点より下方に，マーカーの直径が角膜径より小さい場合には，基準点より上方にマークしてしまう可能性がある．276あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（122）向を考慮したうえで平行移動させることによって角膜輪部と角度ゲージを合わすことは可能であり，乱視軸に重大な影響を及ぼすことはないと思われる．しかし，術中に再度位置決めをしなければならず，術中の操作が一つ増えてしまうことで手術が煩雑になってしまうことが問題と考える．これに対して，試作したマーカーは，先端部が円状になっているため，角膜径がマーカーより小さい場合にはマーカーの中に角膜が入るように，また逆に，角膜径がマーカーより大きい場合には角膜の中にマーカーが入るようにマーカーを角膜に合わせて基準点を作製することになり，角膜外周全周を目安にしながらマーキングできる（図5）．わずかに大きさの異なる2つの円を同心円状に重ねることは目分量であっても比較的簡単かつ正確にできることから，試作したマーカーは角膜径に影響されにくいと考える．大きさも，外径が10.8mmの円状で，4点のマーカー部も12.75mmであり（図6），ソフトコンタクトレンズの直径が13.14.5mmであることを考慮しても大きすぎてマーキングできない大きさではないと考えている．以上により，どちらのマーカーともに角膜外縁が見えるように開瞼しなければならないのであれば，先端部が円状のマーカーのほうが半円状のマーカーより簡便かつ正確にマーキングができることにより，精度の高い手術を可能にするため，試作したマーカーが従来のマーカーより優れていると考える．文献1）SwamiAU,SteinertRF,OsborneWEetal：Rotationalmalpositionduringlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol133：561-562,20022）HashemAN,ElDanasouryAM,AnwarHM：Axisalignmentandrotationalstabilityafterimplantationofthetoricimplantablecollamerlensformyopicastigmatism.JRefractSurg25：939-943,20093）杉紀人，牧野伸二，小幡博人ほか：日本人成人の眼球形状の左右差．眼臨紀1：338-343,2008（×0.9）ab（×1.0）c（×1.1）図5試作マーカーと角膜径の関係a：マーカーの直径＞角膜径，b：マーカーの直径＝角膜径，c：マーカーの直径＜角膜径．マーカーと角膜外縁が同心円状に重なるようにマーキングするため，試作したマーカーは，角膜径に影響されにくい．f12.75f10.80f9.00f8.50（単位mm）図6試作したマーカーの略図＊＊＊

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（113）267《原著》あたらしい眼科28（2）：267.271，2011cはじめにコンタクトレンズ（CL）に関連した角膜感染症の原因微生物のなかで細菌性のものとしては緑膿菌による感染が最も多い1～3）．緑膿菌性角膜潰瘍の治療ではニューキノロンおよびアミノグリコシドの局所投与が主体となるが，重症の角膜潰瘍では点眼を補う目的で点滴投与などの全身投与が行われている．しかし緑膿菌に対して優れた抗菌活性を有する抗菌薬はさほど多くはみられず，また抗菌力が強いとされるイミペネム/シラスタチン（IPM/CS）は副作用の点で第一選択薬とはなりがたい．そのような現状において2005年に発売され〔別刷請求先〕清水一弘：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：KazuhiroShimizu,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,Takatsukicity,Osaka569-8686,JAPAN緑膿菌性角膜潰瘍におけるドリペネム水和物の使用経験清水一弘勝村浩三服部昌子山上高生向井規子池田恒彦大阪医科大学感覚器機能形態医学講座眼科学教室ClinicalExperiencewithDoripenemHydrateinPseudomonasaeruginosa-relatedCornealUlcerKazuhiroShimizu,KouzouKatsumura,MasakoHattori,TakaoYamagami,NorikoMukaiandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollegeコンタクトレンズ（CL）関連角膜感染症の原因菌として緑膿菌が多いが，緑膿菌に対して活性を有する抗菌薬は少ない．緑膿菌性角膜潰瘍治療ではニューキノロンおよびアミノグリコシドの局所投与が主体となるが，点眼を補う目的で薬物動態-薬力学（PK-PD）理論に基づきドリペネム水和物（DRPM）1日3回投与を試みたので報告する．2008年5月から6カ月間に角膜潰瘍で治療を受けた34眼中，病巣より緑膿菌が検出され入院を要した5例5眼（25～43歳）に抗菌点眼液に加えDRPM250mgの1日3回投与を行った．全例で有害症状は認められなかった．DRPMは角膜潰瘍に適応症を有し，眼組織移行性も良好で緑膿菌に対する抗菌活性はカルバペネム系抗菌薬で最も強い．また，デヒドロペプチダーゼ-Iに安定なことからカルバペネム系抗菌薬でみられる腎障害が他薬剤に比べても少ない．緑膿菌感染に対し抗菌力が強く安全性も高いDRPMは眼科領域においても安全である．AlthoughPseudomonasaeruginosaisthemaincauseofcontactlens（CL）-relatedcornealinfection,fewdrugshaveantibacterialactivityagainstP.aeruginosa.AlthoughanewquinoloneoraminoglycosideantibioticislocallyappliedtotheeyesinthecurrentstandardtreatmentofPseudomonascornealulcer,wehaveattemptedathreetimes-daily（TID）regimenofdoripenemhydrate（DRPM）,basedonpharmacokinetic-pharmacodynamic（PK-PD）theory,tosupplementtheeffectofanantibioticophthalmicsolution.Weherebyreportourstudyresults.Wetreated34eyeswithcornealulcerduring6monthsbeginningMay2008,anddetectedP.aeruginosainthelesionsin5eyesof5patients（age：25to43years）,whorequiredhospitalization.WeadministeredDRPM250mgTIDtothe5patients,inadditiontoanantibioticophthalmicsolution.Theclinicalefficacyratewas100％,andnoneofthesepatientshadadversereactions.DRPMisindicatedforthetreatmentofcornealulcer,andamongthecarbapenemantibioticshasthemostpotentantibacterialactivityagainstP.aeruginosa,withgoodpenetrationfromthebloodstreamintooculartissues.Sinceitisstableagainstdehydropeptidase-I,itlessfrequentlyinducesrenalimpairment,whichisoftencausedbyothercarbapenemantibiotics.DRPM,withitspotentantibacterialactivityagainstP.aeruginosainfectionanditsgoodsafetyprofile,canbesafelyusedinthefieldofophthalmology.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（2）：267.271,2011〕Keywords：緑膿菌，角膜潰瘍，カルバペネム系抗菌薬，コンタクトレンズ，ドリペネム水和物．Pseudomonasaeruginosa,corneaulcer,carbapenemantibiotics,contactlens,doripenemhydrate.268あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（114）たドリペネム水和物（DRPM）は他科感染症領域において緑膿菌に対して抗菌力のある薬剤と認知されている4）が，比較的新しい薬剤であるため眼科領域における報告は少ない．今回，緑膿菌性角膜潰瘍治療において，薬物動態-薬力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics：PK/PD）理論に基づくDRPM水和物1日3回投与を行った5例を経験したので報告する．I対象および方法1.対象2008年5月から6カ月間に大阪医科大学眼科（以下，当院）で角膜潰瘍の治療を行った34眼中，病巣より緑膿菌が検出され，なおかつ入院を要した重症の5症例．対象症例の内訳は女性3名，男性2名，年齢は24～43歳，全員が2週間頻回交換型CL装用者であった（表1）．CLケアに問題がある症例が多くみられた．〔症例1〕24歳，女性．両眼の違和感と右眼の視力低下で近医受診，その日のうちに当院紹介受診．右眼の角膜膿瘍と周囲のすりガラス状混濁，眼脂の付着など緑膿菌感染に特徴的な所見がみられた（図1）．左眼にも充血がみられた．塗抹・培養・CL保存液のすべての検体から緑膿菌が検出された．CLのケース交換はしていなかったとのこと．右眼初診時視力5cm手動弁．一般血液検査で白血球11,670/μl，生化学検査でCRP（C反応性蛋白）1.83mg/dlと上昇．基礎疾患なし．〔症例2〕31歳，女性．右眼眼痛で近医受診，翌日に当院紹介受診．右眼の輪状膿瘍と前房蓄膿，粘性眼脂の付着がみられた．病巣およびCL保存液から緑膿菌検出．右眼視力（0.2）．基礎疾患なし．一般血液検査および生化学検査異常なし．〔症例3〕43歳，女性．右眼眼痛で近医受診，2日目に当院紹介受診．右眼に輪状膿瘍とその周囲のすりガラス状混濁，前房蓄膿がみられた．病巣およびCL保存液から緑膿菌検出．CLは毎日洗浄するも丁寧に擦り洗いはしていなかったとのこと．右眼視力（0.03）．一般血液検査で白血球11,420/μl，生化学検査でCRP0.75mg/dlと上昇．〔症例4〕33歳，男性．右眼眼痛，充血にて来院．CLの昼夜連続装用が多く，近医で角膜上皮障害を指摘されていた．右眼の角膜膿瘍と周囲のすりガラス状混濁がみられた．病巣およびCL保存液から緑膿菌検出．右眼視力（0.01）．基礎疾患なし．一般血液検査および生化学検査異常なし．〔症例5〕27歳，男性．右眼眼痛で近医受診，翌日に紹介受診．右眼の輪状膿瘍とその周囲のすりガラス状混濁がみられた．視力は30cm手動弁．基礎疾患なし．一般血液検査および生化学検査異常なし．図1症例1の右眼前眼部写真角膜膿瘍と周囲のすりガラス状混濁がみられる．視力は5cm手動弁．10日間の点滴の追加治療にて白血球・CRPとも正常化し，視力は（0.2）で瘢痕治癒した．表1対象症例の内訳症例鏡検培養CLケースから検出治療前視力治療後視力所見治療期間1G（.）菌緑膿菌緑膿菌5cm手動弁（0.2）角膜膿瘍とすりガラス状混濁，白血球・CRP上昇27日間2G（.）菌G（＋）菌緑膿菌Corynebacterium緑膿菌（0.2）（0.9）輪状膿瘍，前房蓄膿28日間3G（.）菌緑膿菌緑膿菌（0.03）（0.3）輪状膿瘍，前房蓄膿，白血球・CRP上昇，すりガラス状混濁40日間4G（.）菌G（＋）菌緑膿菌Coryneformbacteria緑膿菌（0.01）（0.3）角膜膿瘍とすりガラス状混濁43日間5G（.）菌緑膿菌緑膿菌30cm手動弁（0.7）輪状膿瘍，すりガラス状混濁28日間G（＋）：Grampositive，G（.）：Gramnegative.（115）あたらしい眼科Vol.28，No.2，20112692.方法初診日当日に細隙灯顕微鏡検査で角膜の輪状膿瘍とその周囲のすりガラス状混濁および粘性の眼脂など臨床的特徴から緑膿菌感染にほぼ間違いないと診断できた対象患者5症例に対し，塗抹・培養検査を施行後に入院のうえ，治療としてガチフロキサシン（GFLX）およびトブラマイシン（TOB）抗菌点眼液を1時間ごとに夜間就寝時を除いて頻回点眼した．さらに抗菌点眼液に加え初診日当日（入院日）よりDRPM250mgの1日3回点滴投与を行い安全性の検討を行った．DRPMの全身投与は症例1～5まで各々10日間，6日間，11日間，8日間，6日間，平均8.2日間行った．全例で初診時に病巣から採取した検体の塗抹・培養検査および薬剤感受性試験を行った．薬剤感受性試験は広域スペクトル型ペニシリンのアンピシリン（ABPC）とピペラシリン（PIPC），第1世代セフェム系のセファゾリン（CEZ），第3世代セフェム系のセフォタキシム（CTX），セフタジジム（CAZ），カルバペネム系のIPM，メロペネム（MEPM），DRPM，アミノグリコシド系のゲンタマイシン（GM），アミカシン（AMK），TOB，フルオロキノロン系のレボフロキサシン（LFLX），GFLX，テトラサイクリン系のミノサイクリン（MINO）の14薬剤について行った．点滴開始前に一般血液検査および生化学検査を施行し，必要に応じて追跡調査した．II結果症例1～5は各々入院期間19日間，8日間，25日間，10日間，7日間，平均13.8日間．瘢痕治癒まで各々27日間，28日間，40日間，43日間，28日間，平均33.2日間を要した．5症例のなかで最も治療期間が長かった症例3においてはDRPM投与前の一般血液検査で白血球11,420/μl，生化学検査でCRP0.75mg/dlと上昇していたが，DRPM投与5日後には白血球8,300/μl，生化学検査でCRP0.45mg/dlと改善傾向がみられ，14日後には白血球7,530/μl，生化学検査でCRP0.11mg/dlと白血球数およびCRP値とも正常化した．DRPM投与中には全例でアレルギー反応など全身的副作用は生じなかった．視力に関して各症例の初診時と治療後の瘢痕治癒時の矯正視力の経過をみたところ，各々，症例1は5cm手動弁→（0.2），症例2は（0.3）→（0.9），症例3は（0.03）→（0.3），症例4は0.01（矯正不能）→（0.3），症例5は30cm手動弁→（0.7）と全例改善傾向を示した．薬剤感受性試験の結果，全例ともカルバペネム系のDRPM，IPM/CS，MEPM，アミノグリコシド系のGM，TOB，ニューキノロン系のLFLX，GFLXなどの感受性が高かった．点眼液との併用で全例で瘢痕治癒に持ち込めた．III考按CL関連角膜感染症の多くはCLケアに問題があるといわれている5）が，なかでも緑膿菌性角膜感染症は点眼液のみで透明治癒する軽症例から角膜に瘢痕が残存したり，なかには角膜穿孔に至る重症例まで存在する．緑膿菌性角膜潰瘍にはアミノグリコシドの局所投与が有効であるが，角膜混濁などによる著しい視力低下などの後遺症の発現が予想される重症例においては入院による点滴治療が望ましいと考えられる．現状でも多くの施設で重症の角膜潰瘍に対しては抗菌薬の点滴治療を施行されているが，点滴をせずに視力障害が残った場合，十分な治療を行わなかったと判断される可能性もある6）．頻回点眼のほうが角膜内濃度の上昇に有効であるが，夜間は点眼は困難となるため，それを補うため点滴を行うことは妥当であったと考えられる．このような現状において多種存在する抗菌薬のなかから全身投与を行うとすれば何が適当か検討する必要があると考えた．今回はDRPMの眼科領域での使用に問題が生じないかの判定を主眼としたため症例を限定し，①角膜潰瘍の病巣部より緑膿菌が検出された，②基礎疾患など全身的には問題のない症例，③ニューキノロン（GFLX）およびアミノグリコシド系（TOB）抗菌点眼液を各1剤投与されている以外に点眼液を使用されていない症例を対象とした．緑膿菌性角膜潰瘍におけるニューキノロンおよびアミノグリコシドの抗菌点眼液の頻回点眼は，治療としてゴールデンスタンダードとなっている7）ため，すでに投与されている場合は継続投与とした．視力に関しては全例で角膜潰瘍は消失するも角膜上皮下および実質層に角膜混濁が残存し，瘢痕治癒に至ったため矯正視力（1.0）以上を獲得することはできなかったが，5症例とも初診時より改善した．5cm手動弁～（0.2）であった5症例の治療前視力が治療後は（0.2）～（0.9）となり，5症例すべてで改善した．治療前視力のよかったほうが治療後の視力がよい傾向にあった．教科書などにも緑膿菌性角膜潰瘍の治療に関して推奨される薬剤の処方例が掲載されているが，点滴に関しては特に統一性はなく医師の経験に基づいて投与されていることが多いようである．このような現状において抗菌薬の全身投与を行うなら適応症と適応菌種を考慮して投与することが望ましいと思われた．角膜潰瘍を適応症として取得しているおもだった注射用抗菌薬にはカルバペネム系のIPM/CS，DRPM，セフェム系の塩酸セフォゾプラン（CZOP），セフトリアキソンナトリウム（CTRX），モノバクタム系のアズトレオナム（AZT）などがあり，よく使用されているセフェム系のCAZは緑膿菌を適応菌種として認められているが，角膜潰瘍の適応症は認められていない．そのなかで緑膿菌にも適応菌種を持ち合わせて270あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（116）いるのはIPM/CS，DRPM，CZOPだけである（表2）．近年抗菌薬の臨床効果と相関を示すPK/PD理論に基づく投与法が推奨されており，カルバペネム系抗菌薬の臨床効果は原因菌の最小発育阻止濃度（minimalinhibitoryconcentration：MIC）を血中濃度が上回る時間すなわちtimeaboveMIC（％）を40％以上獲得することで最大殺菌作用が得られるといわれている8）（図2）．キノロンなどは濃度依存性に効果を発揮するが，カルバペネム系は時間依存的に殺菌効果がある（表3）．特に抗菌力が強いとされているIPM/CS，DRPMが入るカルバペネム系は時間依存的に殺菌作用があることから2回投与よりも3回投与にして投与間隔を短くすることでより高い臨床効果が期待できるとされている9）．DRPMのデヒドロペプチダーゼ-I（DHP-I）に対する代謝安定性に関しては，IPM/CSは腎臓に多く存在するDHP-Ⅰという酵素により速やかに分解されてしまうが，DRPMは90分後で20％しか分解されず安定性が高くなっている10）（図3）．DHP-Iによって生じた分解産物により腎毒性が生じるといわれている11）ためで，DHP-Iに安定なDRPMはカルバペネム系抗菌薬のなかでも腎障害が少ないのも特長である．大阪医科大学眼科の緑膿菌31株に対するおもだった薬剤のMICを比較した結果において，全例で瘢痕治癒に持ち込めたことより点眼も含めた抗菌薬の臨床効果における有効率は高いと考えられる．今回の症例の薬剤感受性試験の結果もアミノグリコシド系のGM，TOB，ニューキノロン系のLFLX，GFLXは良好で，緑膿菌に対する薬剤感受性は従来いわれているのと同様の結果を得た．さらに注射薬ではIPM/CS，MEPM，DRPMの感受性が良好で，カルバペネム系の緑膿菌に対する抗菌力の強さが改めて示された．症例1と3においては点滴施行前に角膜潰瘍に伴った炎症によると思われる白血球数上昇とCRP高値がみられたが，点滴施行によっても悪化することはなく，消炎とともに数値の改善がみられたことより肝臓，腎臓機能を含めた全身への影響は少ないと考えられた．また，DRPM投与中にアレルギー反応など全例で全身的な副作用は生じなかった．対象症例が角膜潰瘍を患っているものの基礎疾患がなく高齢者のいない群であることも考慮する必要があるが，CL関連角膜潰瘍罹患者層の背景はおおむね同じ年代の健康者と考えられるため，この一群の疾患に使用するなら安全と考えてよいと思われる．DRPMは緑膿菌に最も優れた抗菌力を示し，眼科領域にも適応症が取れており，組織移行が良く12），腎毒性が少ない時間血中濃度Cmax（最高血中濃度）MICTimeaboveMICTAM）Cmax/MICAUCAUC/MIC（血中濃度時間曲線下面積）（MIC以上の持続時間）（CmaxとMICの比）（AUCとMICの比）図2PK.PDパラメータ1008060402000306090反応時間（min）：DRPM：MEPM：IPM残存率（％）図3ヒト腎由来DHP.Iに対する代謝安定性（invitro）加水分解活性：0.500U/ml（GDPA基質）．表3抗菌薬の効果と相関するPK.PDパラメータ抗菌薬臨床効果と関連が強いPK/PDパラメータ抗菌活性の特徴キノロン系薬ケトライド系薬アミノグリコシド系薬AUC/MICCmax/MIC濃度依存性の殺菌作用ペニシリン系薬セフェム系薬カルバペネム系薬TimeaboveMIC（TAM）時間依存性の殺菌作用表2注射用抗生物質製剤の適応症と適応菌種薬剤名角膜潰瘍緑膿菌PIPC.＋CPR.＋CZOP＋＋CFPM.＋SBT/CPZ.＋IPM＋＋MEPM.＋PAPM.＋BIPM.＋DRPM＋＋＋：適応症＋：適応菌（117）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011271ことが特長と思われる．今回はニューキノロンおよびアミノグリコシドの局所投与や他の点滴薬剤との比較検討を行ったわけではないので明らかな有効性は論じられないが，健康人に投与する限り重大な合併症をひき起こす可能性は少ないものと思われる．対象症例が10～40歳代のCLユーザー層であったため，より高齢者にDRPMが安全かどうかはさらなる検討が必要と思われる．以上のことより緑膿菌感染に対して抗菌力が強く，比較的安全性も高いため緑膿菌性角膜潰瘍の重症例に点滴を行うとすればDRPMも選択肢の一つと考えられた．本論文の要旨は第46回日本眼感染症学会にて発表した．文献1）秦野寛：コンタクトレンズと細菌感染．日コレ誌38：122-124,19962）中村行宏，松本光希，池間宏介ほか：NTT西日本九州病院における感染性角膜炎．あたらしい眼科26：395-398,20093）福田昌彦：コンタクトレンズ関連角膜感染症の実態と疫学．日本の眼科80：693-698,20094）吉田勇，藤村享滋，伊藤喜久ほか：各種抗菌薬に対する2004年臨床分離好気性グラム陰性菌の感受性サーベイランス．日化療会誌56：562-579,20085）宇野俊彦：コンタクトレンズケア．日本の眼科80：699-702,20096）深谷翼：判例にみる眼科医療過誤（その2）細菌性（緑膿菌性）角膜潰瘍と医師の治療上の過失．眼臨80：2430-2433,19867）井上幸次，日本眼感染症学会感染性角膜炎診療ガイドライン作成委員会：感染性角膜炎診療ガイドライン．日眼会誌111：769-809,20078）DrusanoGL：Preventionofresistance：agoalfordoseselectionforantimicrobialagents.ClinInfectDis36：42-50,20039）CraigWA：Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters：rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis26：1-10,199810）山野佳則，川井悠唯，湯通堂隆ほか：Doripenemのヒトdehydropeptidase-Iに対する安定性．日化学療会誌53：92-95,200511）灘井雅行，長谷川高明：腎における薬物の排泄機構．医学のあゆみ215：495-500,200512）大石正夫，宮永嘉隆，大野重昭ほか：Doripenemの眼組織移行性と眼科領域感染症に対する臨床効果．日化療会誌53：313-322,2005＊＊＊