《原著》あたらしい眼科30（10）：1475.1478，2013c白内障手術時の切開創に発症した真菌感染の1例池川泰民鈴木崇鳥山浩二宇野敏彦大橋裕一愛媛大学大学院医学系研究科感覚機能医学講座視機能外科学分野TunnelFungalInfectionafterCataractSurgeryYasuhitoIkegawa,TakashiSuzuki,KojiToriyama,ToshihikoUnoandYuichiOhashiDepartmentofOphthalmology,EhimeUniversity,GraduateSchoolofMedicine白内障術後に発症した手術切開創の真菌感染の1例を経験した．症例は76歳，男性で，左眼白内障術後3カ月目に虹彩炎が出現し，トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を施行し，一旦改善するも，再び前房炎症とともに創口から虹彩上に連続する白色病変が出現した．摘出した白色病変のグラム染色より菌糸を検出したため，真菌感染と診断した．抗真菌薬の局所投与，全身投与を行うも所見の改善を得られなかったため，病巣部の強角膜切除，角膜全層移植術，虹彩切除を行ったところ，所見の改善が得られた．切除した虹彩の組織中に菌糸を認めた．白内障手術創口から虹彩へ連続する病変を認めた場合，真菌感染も考慮し，速やかに生検すべきであるWereportacaseoftunnelfungalinfectionaftercataractsurgery.A76-year-oldmalewhodevelopediritisinhislefteye3monthsaftercataractsurgeryrespondedtosub-Tenon’sinjectionoftriamcinoloneacetonide.Howev-er,heshowedawhitishlesionbetweenirisandcataracttunnel,alongwithin.ammationintheanteriorchamber.Sincegramstainingofcollectedspecimensdisclosedfungalhyphaeandspores,weconsideredfungalinfectionandadministeredtopicalandsystemicantifungalagents.Sincetheinfectionresistedantifungaltherapy,excisionofthefocusinscleraandiris,andpenetratingkeratoplastywereperformed.Thefocusdisappearedandhasnotrecurredsincethesurgery.Histologicaltestingrevealedhyphaeintheexcisediris.Whenalesionappearsbetweenirisandcataracttunnelaftersurgery,fungalinfectionshouldbeconsideredandbiopsyshouldberequired.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1475.1478,2013〕Keywords：白内障，感染症，真菌．cataract,infection,fungus.はじめに白内障術後に発症する感染症として眼内炎が知られている．しかしながら，まれではあるが，白内障手術時の創口部に認められる感染も存在する1.3）．特に晩発性の創口部感染のなかには，真菌感染が含まれる．本疾患は，病因診断が困難であり，ときに視力予後が不良となる症例もあることから術後炎症の原因の一つとして考える必要がある．今回，筆者らは術後晩発性に白内障手術時の創口部から虹彩まで進展した真菌感染症を経験したので，その臨床経過について報告する．I症例患者：76歳，男性．主訴：左眼視力低下．職業：農家．現病歴：平成22年10月左眼白内障手術を近医で施行（上方強角膜切開，創口部の縫合あり）．術3カ月後に虹彩炎が出現したため，トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射，ステロイド薬点眼にて炎症は軽快した．平成23年6月に左眼の視力低下を自覚し，近医受診したところ，前房内炎症，虹彩上の結節病変を認めたため，バンコマイシン点眼，ミコナゾール点眼を開始するも改善なく6月13日に愛媛大学病院眼科へ紹介受診となった．初診時所見：視力は左眼0.03（矯正不能）．眼圧は両眼とも15mmHgであった．細隙灯顕微鏡検査において左眼の結膜充血，角膜浮腫，前房内炎症を認め，白内障手術の創口下から虹彩上へと連続する羽毛状の白色病変が観察された．また，術創口部に縫合糸を1糸認めた（図1）．硝子体や網膜は〔別刷請求先〕池川泰民：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学医学部眼科学教室Reprintrequests：YasuhitoIkegawa,M.D.,DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversity,GraduateSchoolofMedicine,Shitsukawa,Toon-shi,Ehime791-0295,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（131）1475図1初診時前眼部写真虹彩上に白色病変を認め（A），強角膜下に連続している（B）のが確認できる．角膜浮腫，前房内炎症，散瞳不良のため，詳細な観察ができなかったが，超音波Bモード検査では明らかな硝子体混濁は認めなかった．前眼部OCT（光干渉断層計）では，強角膜の術創内から虹彩上へと連続する高輝度像を認めた（図2）．経過：初診時所見・前眼部OCT所見より，創口部の感染を疑い，サイドポートを作製したのちに27ゲージ注射針にて白色病変の一部を除去し，グラム染色による塗抹標本を作製し，確認したところ，菌糸と胞子が多数確認された（図3）（後の培養検査は陰性）．そのため，真菌感染と診断し，白色病変を除去後，アムホテリシンB（10μg/0.1ml）にて灌流しながら前房洗浄を行い，術終了時にアムホテリシンB（10μg/0.1ml）の前房内投与を行った．術後，ボリコナゾール点滴（150mg×2/day）を5日間施行，1％ボリコナゾール1時間ごと点眼，0.2％ピマリシン眼軟膏1日5回施行するも，術2日目より再度白色病変が出現（図4A）した．0.2％ピマリシン眼軟膏を中止し，ミコナゾール1時間ごと点眼を追加するも効果なくさらに白色塊が増大した．そこで白内障創口上の結膜を切除，創口内をミコナゾールにて洗浄したところ，白色塊は一時的に縮小するも再度増大した（図4B）．そのため，根治治療を目指して，感染病巣の除去を目的とした病巣部虹彩切除＋病巣部強角膜切除＋保存角膜を使用した全層角膜移植術を同年7月4日に施行した．術中所見：白色塊をまず，Simcoe針にて除去し，その後図3白色病変の塗抹標本（グラム染色）菌糸（A）と胞子（B）を認める．1476あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（132）図4経過中の前眼部写真A：2011/6/17，B：2011/6/21．白色病変の再発を認める．結膜を切開し，創口部を観察したところ，創口部内の挫滅を認めたため，直径3mmのトレパンにて創口部を中心とした強角膜を切除した．さらに白色病変が存在していた虹彩を全幅切除した．切除部の強角膜には3.5mmのトレパンにて作製した保存角膜片を10-0ナイロン糸で縫合し，終了した．術中採取した創口部の強角膜，虹彩の病理検査を施行し，グロコット染色を行ったところ，強角膜からは菌糸は検出されなかったが，虹彩から組織内に侵入する菌糸を検出した（図5）．術後経過：術後，1％ボリコナゾール1時間ごと点眼を術後投与したところ，白色病変の再発は認めず，前房炎症も軽快傾向を示したため，術後2日目に0.1％デキサメタゾン点眼（1日4回）を追加したところ，結膜充血，角膜浮腫の改善が認められたため，抗真菌薬，ステロイド薬の局所投与を漸減中止するも，前房内炎症・白色病変の再発は認めていな（133）く，前眼部OCTにおいても異常像は認められていない（図6）．また，眼底検査において硝子体内や網膜の炎症所見など異常は認められなかった．視力は，術後1年時点において左眼0.6（1.2）と向上している．II考察白内障手術時に作製した創口部への感染の報告は，眼内炎と比較すると少ない．わが国では江本らによる創口部感染の報告1）があり，海外では真菌による創口部の感染の報告2,3）が散見される．その報告の多くの原因真菌がAspergillus属であった．創口部感染の多くは角膜炎として発症しており，発見も容易であると思われる1.3）．創口部感染で角膜炎として発症する機序として，角膜切開創から角膜実質へ病原体が進展する可能性が考えられる．また，国内や海外で散見される創口部感染は，術あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131477後晩発性に発症するものもある1.3）．創口部感染の多くの報告で原因菌が真菌であることより，晩発性の創口部感染のなかには真菌感染が含まれることを意識しておく必要がある．本症例では，細隙灯顕微鏡検査において虹彩から上方隅角に連続する白色病変を認める強角膜の炎症は乏しく，詳細は不明で，隅角検査においても角膜浮腫より，その病巣の把握は困難であった．しかしながら，前眼部OCTにおいて，白色病変が創口部と一致した強角膜内に連続していることで創口部感染と診断可能であった．そのため，虹彩上や隅角における感染・炎症所見の観察に前眼部OCTは非常に有用である可能性がある．本症例において，真菌がいつ眼内に移行したかについては不明であるが，白内障手術時の落下真菌がステロイド薬点眼やトリアムシノロンアセトニド注射により炎症がマスクされ徐々に虹彩内に真菌が侵入していったのではないかと考えられる．本症例では，培養検査では陰性であったが白色病変の塗抹標本において，糸状菌と思われる菌糸像が唯一確認された．糸状菌は，発育が緩徐であるため，進展も比較的時間を要したと思われる．また，抗真菌薬の局所投与，全身投与では効果が少なく内科的治療に抵抗性を示した．このことから一つに，真菌が長期のステロイド薬投与によりバイオフィルムを形成して無効であった可能性や，ボリコナゾールの投与量がやや不十分だった可能性が考えられる．もう一つに，治療開始時にピマリシン眼軟膏を投与しており，今回の症例においては感染巣が眼内であったため，ピマリシン眼軟膏が他の薬剤の角膜透過性を阻害したことが考えられる．さらに，手術中摘出した病理検査では，強角膜は真菌が確認できなかったのに対して，虹彩では真菌が確認できている．このことは，病巣が虹彩内まで進展していた可能性を示唆している．そのため，白色病変が再発を繰り返したことは，強角膜内の真菌に対して抗真菌薬の効果があったのに比べて虹彩内に進展した真菌は抗真菌薬の効果が乏しかった可能性が考えられる．今回，白内障術後晩発性に発症した創口部の真菌感染の1例を報告した．病態の確認は前眼部OCTが有用であり，虹彩にまで進展した症例では外科的に感染病巣を摘出する必要がある可能性が示唆された．文献1）江本宜暢，平形明人，三木大二郎ほか：Penicillium感染による白内障術後眼内炎の1例．眼臨紀1：122-127,20082）RoyA,SahuSK,PadhiTRetal：Clinicomicrobiologicalcharacteristicsandtreatmentoutcomeofsclerocornealtunnelinfection.Cornea31：780-785,20123）JhanjiV,SharmaN,MannanRetal：Managementoftunnelfungalinfectionwithvoriconazole.JCataractRefractSurg33：915-917,20074）HariprasadSM,MielerWF,LinTKetal：Voriconazoleinthetreatmentoffungaleyeinfections：areviewofcur-rentliterature.BrJOphthalmol92：871-878,20085）LauD,FedinandsM,LeungLetal：Penetrationofvori-conazole1％eyedropsintohumanaqueoushumor.Apro-spectiveopenlavelstudy.ArchOphthalmol126：343-346,2008＊＊＊1478あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（134）
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白内障手術時の切開創に発症した真菌感染の1例
2013年10月31日 木曜日すでに行われていた緑内障治療が不要と判断された症例の検討
2013年10月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科30（10）：1472.1474，2013cすでに行われていた緑内障治療が不要と判断された症例の検討茨木信博＊1,2久保江理＊2佐々木洋＊2＊1いばらき眼科クリニック＊2金沢医科大学眼科学講座CasesinWhichPrescribedGlaucomaMedicationsWereUnnecessaryNobuhiroIbaraki1,2）,EriKubo2）andHiroshiSasaki2）1）IBARAKIEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity目的：既処方の緑内障薬が不要であった症例の頻度，特徴を検討した．対象および方法：平成23年7月から12月に初診で，緑内障薬をすでに点眼している71例を対象とした．休薬後の平均眼圧が18mmHg未満，Humphrey視野検査が正常，光干渉断層計で神経線維束欠損のないものは，投薬を中断した．初診時眼圧，C/D（陥凹乳頭）比，Humphrey視野MD（標準偏差）値，網膜神経線維層厚，投薬中断後眼圧を検討した．結果：15例（21.1％）は投薬を中断した．MD値は.1.49と高く，網膜神経線維層厚も94.6μmと厚かった．初診時と中断後の眼圧に差がなかった．C/D比は0.61と大きく，点眼続行した症例の0.69と差がなかった．結論：乳頭陥凹拡大の他に所見のない症例での緑内障治療は慎重にすべきと考えられた．Purpose：Weinvestigatedthefeaturesandfrequencyofcasesinwhichalreadyprescribedglaucomamedica-tionswereunnecessary.SubjectsandMethods：Includedwere71casesthatwerealreadyusingglaucomamedi-cine.Thoseinwhichmeanintraocularpressureaftermedicinewithdrawalwaslessthan18mmHg,Humphreyvisual.eldtestwasnormalandnonervedefectswerefoundinopticalcoherencetomographyinterruptedthemedication.Intraocularpressurewasexaminedat.rstvisitandafterinterruption；cup/disc（C/D）ratio,Hum-phreyvisual.eldmeandeviation（MD）valueandretinalnerve.berlayerthicknesswerealsoexamined.Results：In15patients（21.1％）,medicationwasinterrupted.TheMDlevelwashighat.1.49,andretinalnerve.berlayerthicknesswasthickat94.6μm.Therewasnodi.erenceinintraocularpressureafterthebreakandatthe.rstvisit.C/Dratiowasgreaterat0.61；therewasnodi.erencebetweenpatientswhocontinuedeyedrops,at0.69.Conclusions：Cautionshouldbeusedwhentreatingglaucomainpatientswithno.ndingsotherthanlargecupping.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1472.1474,2013〕Keywords：緑内障治療，眼圧，C/D（陥凹乳頭）比，MD（標準偏差）値，網膜神経線維層厚．medicationforglau-coma,intraocularpressure,C/D（cup/disc）ratio,MD（meandeviation）value,retinalnerve.berlayerthickness.はじめに緑内障は，進行した視神経障害，視野欠損が不可逆的変化であることから，早期発見，早期治療が重要であることには疑う余地はない1）．近年，わが国における中途失明原因の1位であることも背景にあり，眼科医による啓蒙が少しずつ浸透しはじめ，成人病検診での眼底撮影による，視神経乳頭陥凹拡大という診断所見の増加につながっている．さらに，多治見スタディ2）により，日本人に正常眼圧緑内障が多いことが報告されてから，より乳頭の形状解析に関心が寄せられ，かつ画像解析装置も開発され急速に普及するようになった．しかし，眼圧が正常で，視野にまだ異常がなく，視神経乳頭陥凹拡大のみを呈する症例では，その診断や治療開始時期を迷うことが少なくない．視野進行を恐れるあまり，乳頭所見のみの所見で緑内障治療薬を処方される症例も見受けられる．今回，筆者らは前医で処方を受けていた緑内障治療薬が不〔別刷請求先〕茨木信博：〒320-0851宇都宮市鶴田町720-1いばらき眼科クリニックReprintrequests：NobuhiroIbaraki,M.D.,IBARAKIEyeClinic,720-1Tsuruta-machi,Utsunomiyacity,Tochigi320-0851,JAPAN1472（128）0）0910-1810/13/\100/頁/JCOPY要と判断した症例について，その頻度，特徴についてまとめる機会を得たので報告する．10.90.80.7I対象および方法C/D比0.60.50.40.30.2平成23年7月より12月にいばらき眼科クリニックを初診した症例のうち，前医で緑内障点眼薬による治療をすでに0.1受けている71例（男：女＝29：42，年齢38.86歳，平均0中断継続72±12歳）を対象とした．Humphrey視野（HFAI740，カールツアイス）のプログ図1C/D比の緑内障治療薬中断症例と継続症例との比較ラム30-2にて異常のないもの（緑内障診療ガイドライン第－203版，補足資料1，Humphrey視野における視野異常の判定Humphrey視野MD値－180中断継続基準3項目1）のいずれも満たさないもの），光干渉断層計（RS-3000，ニデック）による視神経線維束欠損のないもの（乳頭マップ解析において，正常データベース5％未満を一切認めないもの），前医の処方薬を1週間以上一旦休薬した状態で1カ月以内に測定した3回の平均眼圧（アプラネーション圧平眼圧計）が18mmHg未満のものの条件をすべて－16－14－12－10－8－6－4－2備えるものは，前医の処方薬を中断した．投薬を中断した群（中断群）で，初診時眼圧と投薬中断後図2Humphrey視野MD値の緑内障治療薬中断症例と継続1カ月以内に3回測定した眼圧の平均値ならびに6カ月後の症例との比較眼圧について検討するとともに，中断群と継続した群（継続群）で，前置レンズを用いた細隙灯顕微鏡検査での視神経乳頭縦径C/D（陥凹乳頭）比，Humphrey視野のMD（標準偏差）値，網膜神経線維層厚について比較検討した．II結果71例中16例（22.5％，男：女＝5：11，年齢40.83歳，平均66±13歳）は投薬を中断した．ただし，中断した16例網膜神経線維層厚（μm12011010090807060中断継続中1例（男性，60歳）は，投薬中断後7カ月で眼圧が21mmHgに上昇し，高眼圧がその後も継続したので，点眼加療を再開した．この症例については，今回の解析から除外した．他の15例（21.1％，男：女＝4：11，年齢40.83歳，平均66±13歳）に投与中断後経過中（経過観察期間1年.1年6カ月）に眼圧上昇や視野障害などの変化は認められなかった．中断群と継続群で性別（c2検定：p＝0.135），年齢（継続群平均72±11歳，Mann-WhitneyUtest：p＝0.07）で有意差を認めなかった．屈折については，中断群が平均.0.73±2.52D（.6.0.＋6.0D），継続群が平均.1.35±3.90D（.15.5.＋10.75D）で有意差を認めなかった（Mann-WhitneyUtest：p＝0.08）．隅角所見については，継続群にレーザー虹彩切開術の既往例のvanHerick法のGrade3，Sha.er分類のGrade2であった1例以外はすべてvanHerick法Grade4，Sha.er分類Grade4であった．中断群の初診時眼圧と中断後1カ月以内3回測定平均眼圧，6カ月後の眼圧の平均はそれぞれ13.1±1.9mmHgと13.4±2.2mmHg，13.6±1.9mmHgで初診時眼圧と比較しそ図3光干渉断層計での網膜神経線維層厚の緑内障治療薬中断症例と継続症例との比較れぞれ有意差を認めなかった（Wilcoxonsingleranktest：p＝0.35，p＝0.40）．C/D比，MD値，網膜神経線維層厚について中断群と継続群で比較検討した結果を図1.3に示す．C/D比の再現性については，中断群15例30眼において，初診より1カ月以内3回の計測で3回とも同データであったものは26眼（87.6％）であった．使用したデータは初診時のものを対象にした．C/D比の平均は，中断群は0.61±0.16，継続群は0.69±0.22であり，両群間に有意差を認めなかった（Mann-WhitneyUtest：p＝0.06）．これに対し，Humphrey視野MD値について中断群（.1.49±2.2）は継続群（.9.37±9.2）に比べ有意に高く（Mann-WhitneyUtest：p＜0.01），網膜神経線維層厚も中断群（94.6±15.8μm）は継続群（74.1±15.7μm）に比べ有意に厚かった（Mann-WhitneyUtest：p＜0.01）．（129）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131473III考按緑内障治療については，早期発見，早期治療が重要であることに疑う余地はない1）．多治見スタディが報告されて以来，日本人における正常眼圧緑内障の症例が多いことが明らかとなってから2），特に成人病検診における眼底検査での視神経乳頭陥凹拡大が指摘される症例が多くなっていることは，緑内障の早期発見という観点からは非常に実りある成果と言うことができる．しかし，視神経乳頭陥凹拡大を診た場合に，緑内障治療を行うかどうかを迷う例がある．鑑別すべき疾患に，視神経乳頭異常や頭蓋内占拠性病変などがある3.5）．いずれも眼圧正常で，視野は緑内障性の変化に紛らわしいものもあり，他の画像診断を要することがある．このような場合，緑内障としての治療を第一義的に行うことは避けるべきであり，原疾患の加療を第一に考えるべきである．今回の点眼を中断した症例のなかに，頭蓋内占拠性病変が見つかった症例はなかった．また，視神経乳頭陥凹拡大のみで，眼圧や視野に異常がなく，他の病変を否定される場合，将来の視野変化を予測すると，緑内障の治療を行うかどうかについては非常に迷うところである．今回，6カ月の短期間に初診にて前医で緑内障加療を行っていた症例を71例集めることができたのは，医院開業直後であるという特殊状況が背景にある．今回の検討結果についてもこの点が影響している可能性は否定できない．今回の検討では，71例中投与中断後7カ月経って眼圧の上昇をきたした1例を除く15例21.1％が緑内障治療薬の投与を不要と判断した．これらの症例では投与中止にても眼圧の平均が13.4mmHgとlowteenの状態であり，点眼加療していた初診時の眼圧13.1mmHgと比べ上昇しておらず，点眼加療自体に効果が低いあるいはなかったものと判断した．今回検討した症例の前の通院施設や中断群の投薬内容については，特定の施設や特定の薬物に偏る結果ではなかった〔前の通院施設数：17施設，投薬の種類：PG（プロスタグランジン）製剤，bブロッカー，合剤を含め全16種類〕が，前の施設からの紹介状なしに来院した症例がほとんどであることから，前医の処方を信じておらず点眼のアドヒアランスが悪かった可能性がある．しかし，問診においてはいずれの症例も点眼はしっかりと行っていたとのことであり，点眼休薬での眼圧上昇をきたさなかった理由は不明である．中断群のMD値や網膜神経線維層厚値は継続群に比べ有意に高く，ほぼ正常値を示していた．点眼中止を判断する基準として含まれた項目であるので，当然の結果であるが，眼圧が正常で，視神経乳頭陥凹拡大を診た際に，緑内障治療を行うかどうかの判断項目であると考えられる．今回の検討では，新薬の評価の際に前薬の影響を受けないとしてよく用いられている1週間を休薬期間として採用した．しかし，点眼薬の種類によっては，その影響が消失するのにさらなる期間が必要である可能性はある．そこで，本研究では休薬後6カ月での眼圧も初診時と比較検討したが，中断群では変化をきたさなかった．今回投薬中断後7カ月経って眼圧上昇をきたした症例が1例あったが，MD値右眼.0.04，左眼.0.8，網膜神経線維層厚右眼95μm，左眼90μmと正常範囲であるが，21mmHg以上の眼圧が継続したので高眼圧症として点眼加療を再開した．また，今回の観察期間は点眼中断後最長で1年6カ月であり，その間では点眼中止をした15例に眼圧上昇や視野変化は認められていない．しかし，中断が妥当であったかの判断にはさらなる長期経過観察や特異性の高い鋭敏な検出力のある検査が必要であると考えられる．今回の結果から，視神経乳頭陥凹拡大を診た際の緑内障の診断，治療開始時期については，経過観察を十分行ったうえで慎重に検討すべきと考えられた．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20122）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofpri-maryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20043）中尾雄三：視神経乳頭形成異常（不全）と正常眼圧緑内障．神経眼科24：397-404,20084）中川哲郎，宮本麻紀，吉澤秀彦ほか：視交叉近傍病変の3例．臨眼57：587-591,20035）山上明子，若倉雅登，藤江和貴ほか：片眼の下方視野障害で発症した鞍結節髄膜腫の一例．神経眼科22：70-75,2005＊＊＊1474あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（130）
レバミピド点眼液の角膜上皮に対する安全性に関する検討
2013年10月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科30（10）：1467.1471，2013cレバミピド点眼液の角膜上皮に対する安全性に関する検討福田正道＊1中嶋英雄＊2春田淳平＊2柴田伸亮＊1柴田奈央子＊1長田ひろみ＊1関祐介＊1三田哲大＊1佐々木洋＊1＊1金沢医科大学眼科学講座＊2大塚製薬株式会社赤穂研究所SafetyofRebamipideOphthalmicSuspensionforCornealEpithelialCells：InVitroandInVivoStudyMasamichiFukuda1）,HideoNakashima2）,JunpeiHaruta2）,ShinsukeShibata1）,NaokoShibata1）,HiromiOsada1）,YusukeSeki1）,NorihiroMita1）andHiroshiSasaki1）1）DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity,2）AkoResearchInstitute,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.レバミピド点眼液（商品名：ムコスタR点眼液UD2％，防腐剤フリー）の角膜上皮に対する安全性について塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchloride：BAK）を対照に用いて評価した．①培養ヒト角膜上皮細胞（humancornealepithelialcellline：HCE-T）に0.001％，0.002％，0.005％，0.01％BAK溶液またはレバミピド点眼液を0，5，15，30，60分間接触させた後に細胞生存率を測定した．②家兎に0.002％，0.005％，0.01％BAK溶液またはレバミピド点眼液を単回点眼し1分後に涙液を回収してlactatedehydrogenase（LDH）活性を測定した．③また家兎に0.01％BAKまたはレバミピド点眼液を5分ごとに5回点眼し，最終点眼の2分後に角膜抵抗（cornealresistance：CR）を測定した．BAKは濃度および時間依存的に角膜上皮細胞の生存率を低下させたのに対し，レバミピド点眼液では細胞生存率の低下はみられなかった．BAKは濃度依存的に涙液LDH活性を増加させたのに対し，レバミピド点眼液群でのLDH活性は生理食塩液と同程度であった．また，BAK群ではレバミピド点眼液群と比較して有意にCR比が低値を示した．今回の結果からレバミピド点眼液は角膜上皮障害をひき起こすことはないと考えられ，安全面に優れたドライアイ治療薬である．Thisstudyevaluatedthesafetyofrebamipideophthalmicsuspension（MucostaRophthalmicsuspensionUD2％）,usingbenzalkoniumchloride（BAK）ascontrol.①Culturedhumancornealepithelial（HCE-T）cellswereincubatedwith0.001％,0.002％,0.005％or0.01％BAKsolution,orrebamipideophthalmicsuspensionfor0,5,15,30and60minutes；thecellswerecountedateachtimepointtocalculatethecellsurvivalrate（％）.②Rabbiteyeswereinstilledwith50μLof0.002％,0.005％or0.01％BAKsolution,orrebamipideophthalmicsuspension,andlactatedehydrogenase（LDH）inthetear.uidwasmeasuredat1minuteafterinstillation.③Rabbiteyesweretheninstilledwith50μLof0.01％BAKsolutionorrebamipideophthalmicsuspension5timesat5-minuteintervals；cornealresistance（CR）wasmeasuredat2minutesafterthelastinstillation.BAKsolutioncausedaconcentration-andtime-dependentdecreaseincellsurvivalrate,whereastherewasnocellsurvivalratedecreaseintherebamipideophthalmicsuspensiongroup.InstillationofBAKsolutionincreasedtearLDHactivityinacon-centration-dependentmanner；however,LDHactivityintherebamipideophthalmicsuspensiongroupwasatthesamelevelasthatinthesalinegroup.Also,BAKinstillationresultedinsigni.cantCRratiodecreasecomparedtorebamipideophthalmicsuspension.Theresultsoftheseinvitroandinvivostudiessuggestthatamongdryeyetherapeuticagents,rebamipideophthalmicsuspensionispotentiallysaferforpatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1467.1471,2013〕Keywords：レバミピド点眼液，塩化ベンザルコニウム（BAK），細胞生存率，涙液LDH活性，角膜抵抗．rebam-ipideophthalmicsuspension,benzalkoniumchloride（BAK）,cellviability,tearLDHactivity,cornealresistance.〔別刷請求先〕福田正道：〒920-0293石川県河北郡内灘町大学1-1金沢医科大学眼科学講座Reprintrequests：MasamichiFukuda,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity,1-1Daigaku,Uchinada-machi,Kahoku-gun,Ishikawa920-0293,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（123）1467はじめにドライアイの治療はこれまで人工涙液やヒアルロン酸ナトリウム点眼液による点眼治療が主流であり，一部重症例に対しては外科的治療が行われてきたが，最近，ジクアホソルナトリウム点眼液ならびにレバミピド点眼液が相ついで上市された．ジクアホソルナトリウム点眼液は結膜からの水分分泌促進作用1），角結膜からのムチン分泌促進作用2）を有することが報告されている．また，レバミピド点眼液については角結膜のムチン増加作用3,4）に加えて，結膜ゴブレット細胞の増加作用4）や角結膜上皮微細構造の修復作用5）などが報告されている．このように，さまざまな薬理作用を持ったドライアイ治療用点眼薬が複数開発されたことでドライアイの治療法は多様化し，その選択肢は広がっている．一般的に点眼薬には薬理作用に関与する主剤に加えて種々の添加物が含有されており，特に塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchlo-ride：BAK）に代表される防腐剤は優れた防腐効力を示す一方で，涙液が減少し角結膜に障害を有するドライアイ患者においてはその細胞障害性による悪影響が懸念される6.8）．このため薬理作用の違いだけでなく防腐剤の有無に関してもドライアイ治療用点眼薬の選択における重要な判断材料となる可能性がある．レバミピド点眼液は防腐剤フリーのユニットドーズ製剤であることから，防腐剤を含有する他のドライアイ治療用点眼薬に比べて細胞障害性に対する懸念は比較的少ないと推測される．本研究では培養ヒト角膜上皮細胞を用いた評価系（invitro試験）に加え，家兎での涙液中lactatedehydrogenase（LDH）量の測定ならびに角膜抵抗測定装置による評価法（invivo試験）によりBAKを対照としてレバミピド点眼液の角膜上皮に対する安全性を評価した．I実験材料1.使用薬剤2％レバミピド点眼液は，市販の商品名ムコスタR点眼液UD2％（大塚製薬）および塩化ベンザルコニウム（東京化成）を使用した．2.使用動物ニュージーランド成熟白色家兎（NZW；体重2.0.3.5kg）を本実験に使用した．動物の使用にあたり，金沢医科大学の動物使用倫理委員会の使用基準および「大塚製薬株式会社動物実験指針」を遵守して実施した．また，実験はARVO（TheAssociationforResearchinVisionandOphthalmolo-gy）のガイドラインに従って動物に負担がかからないように配慮して行った．3.使用細胞株細胞株はSV40不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T，購入元：理化学研究所）を使用し，10％fetalbovineserum（FBS）添加Dulbecco’sModi.edEagleMedium：Nutrient1468あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013MixtureF-12（DME/F-12）培地で37℃，5％CO2下で培養した．4.角膜抵抗測定装置角膜抵抗（cornealresistance：CR）値の測定には，角膜抵抗測定装置（cornealresistancedevice，CRDFukudamodel2007）を用いた9,10）．本装置は角膜コンタクトレンズ（CL）電極（メイヨー製）とファンクション・ジェネレータ（Dagatron,Seoul，Korea），アイソレーター（BSI-2；BAKElectronicsInc.,USA）およびPowerLabシステム（ADInstruments，Australia）から構成されている．角膜CL電極はアクリル樹脂製で家兎角膜形状に対応する直径とベースカーブとを有している．弯曲凹面に設けられた関電極および不関電極の材質はいずれも金で，その外径（直径）はそれぞれ12mm，4.8mm，および幅が0.8mm，0.6mmである．測定条件は交流，周波数：1,000Hz，波形：duration，矩形波：5ms，電流：±50μAで設定した．II実験方法1.培養ヒト角膜上皮細胞によるレバミピド点眼液およびBAK溶液の安全性評価（invitro）HCE-Tを96wellプレートに播種し，10％FBS含有DME/F-12培地で37℃，5％CO2下で一昼夜培養した．FBS非含有培地で洗浄した後，培地（コントロール）またはBAK溶液（0.001％，0.002％，0.005％，0.01％；培地で希釈），レバミピド点眼液を0，5，15，30，60分間接触させた．培地で洗浄後，CellCountingKit-8（同仁化学）を添加し，37℃で3時間インキュベートした後，マイクロプレートリーダー（日本モレキュラーデバイス）で450nmにおける吸光度を測定した．培地接触0分における細胞数を100％として各被験液接触後の細胞生存率を求めた．また，各時間の細胞生存率を用いて回帰分析により50％細胞障害時間（50％celldamagetime：CDT50）値を算出した．各値は4例の平均値±標準誤差を示す．2.涙液LDHassayによるレバミピド点眼液およびBAK溶液の安全性評価（invitro）成熟白色家兎にBAK溶液（0.002％，0.005％，0.01％）またはレバミピド点眼液50μLを両眼に単回点眼し，1分後にマイクロキャピラリー（Drummond）で涙液を1μL回収した．生理食塩液で60μLにボリュームアップした後，LDH-細胞毒性テストワコー（和光純薬）を使用してLDH活性を測定した．なお，標準曲線の作成には精製LDH（オリエンタル酵母）を用いた．各値は8例の平均値±標準誤差を示す．3.角膜抵抗測定法によるレバミピド点眼液およびBAK溶液の安全性評価（invivo）成熟白色家兎に生理食塩液または0.01％BAK溶液，レバミピド点眼液50μLを5分ごとに両眼に5回点眼し，5回目（124）点眼終了の2分後にCRを測定した．CRの測定には角膜抵抗測定装置を用い，CR値（Ω）とCR比（％）の算出はつぎのように行った6,7）．CR値（Ω）＝電圧（V）/電極（A）CR比（％）＝点眼後のCR値/点眼前のCR値×100各値は4.6例の平均値±標準誤差を示す．4.統計解析コントロール群に対する各群の細胞生存率をTwo-wayrepeatedmeasuresANOVA（analysisofvariance）により検定するとともに，各測定時間でコントロール群に対するDunnett’stest（Two-tail）を実施した．LDH活性値は対数変換により正規化した後でBAK溶液については生理食塩液を含めてWilliams’test（Upper-tail）を行い，レバミピド点眼液については生理食塩液に対するStudent’st-testを行った．各群のCR比はStudent’st-testで解析した．いずれの検定も5％を有意水準とした．III結果1.培養ヒト角膜上皮細胞によるレバミピド点眼液およびBAK溶液の安全性評価（invitro）培地接触0分における細胞生存率（100％）に対する各被験液接触後の細胞生存率（平均値±標準誤差）を図1に示す．BAK溶液群の細胞生存率は濃度および時間依存的に低下し，Two-wayrepeatedmeasuresANOVAによる解析ではいずれの濃度のBAK溶液群においても細胞生存率は有意に低値を示した．0.001％BAK溶液群では30分後以降で有意に低値を示し，細胞生存率は30分で72.0±6.3％，60分で38.6140：Control（培地）：0.001％BAK溶液：0.005％BAK溶液：レバミピド点眼液：0.002％BAK溶液：0.01％BAK溶液120±6.9％であった．0.002％BAK溶液群の細胞生存率は15分後以降で有意に低値を示し，その値は15分後に28.7±6.0％，30分後に3.7±3.0％であった．0.005％および0.01％BAK溶液群の細胞生存率は接触5分後でそれぞれ4.9±1.6％および3.9±0.2％であった．一方，レバミピド点眼液群では60分後まで細胞生存率が低下することはなく，統計学的にもコントロール群に対して差は認められなかった（Two-wayrepeatedmeasuresANOVA）．細胞生存率から算出したCDT50値を表1に示す．BAK溶液群のCDT50（分）はBAK濃度に依存して短縮した（0.001％BAK溶液：49.88分，0.002％BAK溶液：13.91分，0.005％BAK溶液：2.63分，0.01％BAK溶液：2.60分）のに対して，レバミピド点眼液群ではコントロールと同様に60分以上であった．2.涙液LDHassayによるレバミピド点眼液およびBAK溶液の安全性評価（invitro）各被験液点眼後の涙液LDH活性値（平均値±標準誤差）を図2に示す．BAK溶液は濃度依存的にLDH活性を増加させ，生理食塩液群が474.0±62.0Unit/Lであったのに対し，0.002％BAK溶液群が1220.1±322.9Unit/L，0.005％BAK溶液群が4371.8±1502.2Unit/L，0.01％BAK溶液群表1培養ヒト角膜上皮細胞におけるレバミピド点眼液およびBAK溶液のCDT50（分）点眼液CDT50（分）Control（培地）＞60レバミピド点眼液＞600.001％BAK溶液0.002％BAK溶液0.005％BAK溶液0.01％BAK溶液49.8813.912.632.606040＊＊＃＃100,000＊＊＊＊細胞生存率（％）100涙液LDH活性（Unit/L）＊10,000NS1,000100＊＊＃＃10＊＊＃＃＊＊＃＃1時間（分）生理食塩液レバミピド0.002％0.005％0.01％点眼液BAK溶液BAK溶液BAK溶液図1培養ヒト角膜上皮細胞によるレバミピド点眼液およびBAK溶液の安全性評価（invitro）図2涙液LDHassayによるレバミピド点眼液およびBAK##p＜0.01vs.Control（培地）；Two-wayrepeatedmeasures溶液の安全性評価（invitro）ANOVA.＊p＜0.05，＊＊p＜0.01；Williams’test（Upper-tail）.＊＊p＜0.01vs.Control（培地）；Dunnett’stest（Two-tail）.NS：Notsigni.cant；Unpairedt-test.（125）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131469CR比（％）NSNS＊1201101009080生理食塩液レバミピド0.01％点眼液BAK溶液図3角膜抵抗測定法によるレバミピド点眼液およびBAK溶液の安全性評価（invivo）＊p＜0.05,NS：Notsigni.cant；Unpairedt-test.が21562.2±4801.4Unit/Lを示し，生理食塩液に対し0.002％BAK溶液で2.6倍，0.005％BAK溶液で9.22倍，0.01％BAK溶液で45.5倍に増加した．一方，レバミピド点眼液群のLDH活性は327.8±74.0Unit/Lを示し，生理食塩液群と同程度であった．3.角膜抵抗測定法によるレバミピド点眼液およびBAK溶液の安全性評価（invivo）角膜抵抗測定法におけるCR比（平均値±標準誤差）を図3に示す．0.01％BAK溶液群のCR比（91.7±2.9％）は生理食塩液群（101.1±3.3％）およびレバミピド点眼液群（111.1±5.8％）のいずれに対しても低値を示し，レバミピド群に対しては有意に低値であった．IV考按わが国ではドライアイ治療用点眼薬としてヒアルロン酸ナトリウム点眼液およびジクアホソルナトリウム点眼液に加えてレバミピド点眼液が上市され，近年点眼治療の選択肢が広がっており，これに伴い涙液の層別治療（tear.lmorientedtherapy：TFOT）の概念11）が提唱され，それぞれの点眼薬の薬理作用に基づいた治療が行われている．一般的に点眼薬には有効成分以外にもさまざまな添加物が含有されており，特にBAKおよび塩化ベンゼトニウム，グルコン酸クロルヘキシジンなどの防腐剤が角膜上皮に与える影響は無視できない6.8）．そこで今回レバミピド点眼液の角膜上皮に対する安全性についてBAKを対照にinvitroおよびinvivo試験系で評価した．まずinvitro試験として培養ヒト角膜上皮細胞を用いて細胞生存率を指標に検討した．BAK溶液は濃度および接触時間依存的に細胞生存率を低下させ細胞障害作用を示したのに対して，レバミピド点眼液ではコントロールと同様に1470あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013CDT50は60分以上を示し，BAK溶液で検出されたような細胞障害性は認められなかった．この試験系は被験液の細胞障害作用を検出する方法としては非常に感度の高い評価系ではあるが，涙液による希釈が考慮されていない点，また重層化された角膜上皮とは異なり単層細胞である点において生体とは大きく異なる．そこで，生体での影響を推察するためにLDHassayおよび角膜抵抗測定法を用いたinvivo試験系にてさらなる検討を実施した．涙液中のLDH量はCLの装用12）やBAKの点眼11）により上昇することが報告されており，オキュラーサーフェスの障害を定量的に評価することのできる指標であることから本研究でもLDHassayにより細胞障害性を評価した．その結果，BAK溶液単回点眼後の涙液LDH活性は生理食塩液に対して0.002％BAK溶液で2.6倍，0.005％BAK溶液で9.22倍，0.01％BAK溶液で45.5倍を示し，BAKの濃度依存的に涙液中のLDH量が増加した．これは細胞膜が傷害されてLDHが涙液中に放出されたことを意味し，BAKは単回点眼でも細胞に障害を与えることが示唆された．これに対してレバミピド点眼液群のLDH活性は生理食塩液と同程度を示したことから，レバミピド点眼液の単回点眼によるオキュラーサーフェスへの影響はほとんどないと推測された．また，筆者らはこれまでに角膜抵抗測定法を用いて種々の点眼液の細胞障害性について検討してきた6,9,13,14）．そこで，本研究でもこの角膜抵抗測定法を用いて評価したところ，BAKが角膜抵抗を低下させる傾向を示したのに対して，レバミピド点眼液では角膜抵抗の低下を認めなかった．以上のことから，BAKが角膜上皮を含むオキュラーサーフェスに対して細胞障害性を示す可能性があること，ならびに防腐剤フリーのレバミピド点眼液は潜在的に安全面に優れたドライアイ治療薬であることが示唆された．今回明らかとなったBAKの細胞障害作用が臨床においてどの程度問題となるのかについては不明であるものの，ドライアイ患者では涙液が減少していることに加え，角結膜上皮に障害を有していることから正常眼と比較してBAKの影響を受けやすいと考えられ，BAKを含有するドライアイ治療薬を点眼することによって角結膜上皮障害が発症/増悪する可能性は否定できない．ドライアイ治療用点眼薬を選択する際には，個々の点眼薬の持つ薬理作用だけでなく，防腐剤の有無やその種類による角膜上皮障害の発症/増悪のリスクについても十分に考慮することが重要であると考える．文献1）FujiharaT,MurakamiT,FujitaHetal：ImprovementofcornealbarrierfunctionbytheP2Y2agonistINS365inaratdryeyemodel.InvestOphthalmolVisSci42：96-100,2001（126）2）FujiharaT,MurakamiT,NaganoTetal：INS365sup-presseslossofcornealepithelialintegritybysecretionofmucin-likeglycoproteininarabbitshort-termdryeyemodel.JOculPharmacolTher18：363-370,20023）UrashimaH,OkamotoT,TakejiYetal：Rebamipideincreasestheamountofmucin-likesubstancesontheconjunctivaandcorneaintheN-acetylcysteine-treatedinvivomodel.Cornea23：613-619,20044）UrashimaH,TakejiY,OkamotoTetal：Rebamipideincreasesmucin-likesubstancecontentsandperiodicacidSchi.reagent-positivecellsdensityinnormalrabbits.JOculPharmacolTher28：264-270,20125）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20126）福田正道，矢口祐基，藤田信之ほか：ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の角膜細胞に対する影響の検討．あたらしい眼科28：549-552,20117）U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糖尿病患者の眼底スクリーニング─散瞳4方向と9方向カラー撮影の比較─
2013年10月31日 木曜日《第18回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科30（10）：1461.1465，2013c糖尿病患者の眼底スクリーニング─散瞳4方向と9方向カラー撮影の比較─反保宏信＊1大河原百合子＊1高橋秀徳＊1牧野伸二＊1佐藤幸裕＊2＊1自治医科大学眼科学講座＊2自治医科大学糖尿病センター眼科FundusScreeninginDiabeticPatients─Comparisonbetween4-Fieldand9-FieldColorFundusPhotography,UsingMydriaticDigitalFundusCamera─HironobuTampo1）,YurikoOkawara1）,HidenoriTakahashi1）,ShinjiMakino1）andYukihiroSato2）1）DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversityDiabeticCenter目的：眼底カメラでの糖尿病症例の眼底スクリーニングは，無散瞳と散瞳，1.7方向撮影などさまざまである．散瞳下の4方向と9方向カラー撮影を比較した．方法：散瞳下に画角50°のデジタル眼底カメラで，4，9方向カラー撮影と9方向蛍光眼底造影（FA）を行った62例102眼を後ろ向きに調査した．4，9方向カラー撮影，FAの順に判定し，単純，前増殖，増殖網膜症に病期分類して比較した．結果：4方向と9方向カラー撮影の病期診断一致率は98％であった．4方向，9方向カラー撮影とFAの病期診断一致率はいずれも85％で差はなかったが，微細な網膜新生血管をカラー撮影で網膜内細小血管異常と判定していたものが各6％あった．結論：4方向と9方向カラー撮影の病期診断はほぼ一致しており，4方向カラー撮影で十分と考えた．ただし，カラー撮影では微細な網膜新生血管の判定に限界があることに留意する必要がある．Purpose：Variousmethodsoffunduscamerascreeningofdiabeticpatients,suchasnon-mydriaticvs.mydri-aticand1-to7-.eldfundusphotographs,havebeenreported.Wecompared4-.eldand9-.eldfundusphoto-graphs.Methods：Weretrospectivelystudied102eyesof62casesthathadundergone4-.eldand9-.eldcolorfundusphotographyand9-.eld.uoresceinangiography（FA）.Classi.cationintosimple,preproliferativeandprolif-erativestageswasinitiallyperformedusing4-.eldcolorfundusphotographs,then9-.eldcolorfundusphoto-graphsand.nallyFA.Results：Theagreementonretinopathystagesbetween4-.eldand9-.eldcolorfundusphotographswas98％.Thatbetween4-.eldcolorfundusphotographsandFA,and9-.eldcolorfundusphoto-graphsandFAwereboth85％.However,.neretinalneovascularizationdetectedbyFAwasdiagnosedasintraretinalmicrovascularabnormalitiesin6％ofboththe4-.eldandthe9-.eldcolorfundusphotographs.Con-clusion：Sinceretinopathystagesjudgedin4-.eldand9-.eldcolorfundusphotographsagreedverywell,wecon-cludedthatitisappropriatetojudgeretinopathystagesusing4-.eldcolorfundusphotographs.However,thelimi-tationinusingcolorfundusphotographstojudge.neretinalneovascularizationshouldbetakenintoaccount.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1461.1465,2013〕Keywords：眼底スクリーニング，糖尿病症例，眼底カメラ，糖尿病網膜症，カラー眼底写真．fundusscreening,diabeticcases,funduscamera,diabeticretinopathy,colorfundusphotography.はじめにグラム9）などさまざまな目的に用いられている．また，その眼底カメラを用いた糖尿病症例の眼底スクリーニングは，実施方法も無散瞳1,2）と散瞳3.9），1.7方向撮影1.9）など多彩網膜症の有病率などを調査するための疫学研究1.6），網膜症である（表1）．今回筆者らは，糖尿病網膜症を有する症例に治療に関する無作為化比較試験7,8），網膜症の早期発見プロおける散瞳下での4方向と9方向カラー眼底撮影の病期診断〔別刷請求先〕反保宏信：〒329-0498栃木県下野市薬師寺3311-1自治医科大学眼科学講座Reprintrequests：HironobuTampo,DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,3311-1Yakushiji,Shimotsuke,Tochigi329-0498,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（117）1461表1目的別の撮影方法疫学研究舟形町スタディ（日本）1）画角45°・無散瞳・1方向TheMulti-ethnicStudyofAtherosclerosis（米国）2）画角45°・無散瞳・2方向TheSingaporeMalayEyeStudy（シンガポール）3）画角45°・散瞳・2方向TheLiverpoolDiabeticEyeStudy（英国）4）画角45°・散瞳・3方向TheBlueMountainsEyeStudy（オーストラリア）5）画角30°・散瞳・5方向†WESDR＊（米国）6）画角30°・散瞳・7方向立体無作為化比較試験UKPDS＊＊（英国）7）画角30°・散瞳・4方向††ETDRS¶（米国）8）画角30°・散瞳・7方向立体網膜症早期発見プログラムUKNSC¶¶diabeticeyescreeningprogram9）画角45°・散瞳・2方向†：黄斑部，視神経のみ立体．††：黄斑部のみ立体．＊：TheWisconsinEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy．＊＊：UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy．¶：EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy．¶¶：TheUKNationalScreeningCommittee．における有用性と限界を，蛍光眼底造影との比較を含めて検討した．I対象および方法対象は，自治医科大学附属病院眼科において2011年9月から2012年10月に，散瞳下の倒像検眼鏡および細隙灯顕微鏡と前置レンズを用いた眼底検査で糖尿病網膜症の診断を受け，網膜症の治療方針を検討する目的で，カラー眼底撮影と蛍光眼底造影を受けた症例を後ろ向きに調査し，次項に述べる3種類の画像が保存され，除外項目に合致しないと判定された62例102眼である．男性39例63眼，女性23例39眼，年齢は42.80歳，平均59.7±9.3歳（平均±標準偏差）であった．3種類の画像とは，散瞳下に画角50°のデジタル眼底カメラ（Kowa社製VX-10i）で，①日本糖尿病眼学会が報告した方法10）に準じた1眼につき4方向のカラー撮影（以下，4方向カラー），②EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）8）で用いられた画角30°の散瞳・7方向立体撮影より広い領域をカバーする9方向カラー撮影（以下，9方向カラー），③9方向の蛍光眼底造影（以下，FA）で得られたものである．なお，9方向カラーおよびFAの具体的な撮影方法は，中心窩を中心とした後極部の写真をまず撮影し，鼻側，鼻上側，上方，耳上側，鼻下側，下方，耳下方，耳側の8方向の写真が後極部の写真と3分の1程度重なるように撮影した．ハードディスクに保存されていたそれぞれの画像はファイリングソフトを用いて合成された（図1）．判定は1名の眼底疾患専門医（YS）が行ったが，同一症例の3種類の画像を照らし合わせず，①全症例の4方向カラー，②全症例の9方向カラー，③全症例のFAの順に準暗室においてモニター上で行い，単純網膜症（SDR），前増殖網膜症（PPDR），増殖網膜症（PDR）に病期分類した．つぎに，同一症例の4方向カラーと9方向カラーを同一モニター上に呼び出して比較した．除外項目は，①網膜光凝固が施行されているもの，②鮮明な画像が得られなかったもの，③完全な合成写真が得られなかったもの，④網膜静脈閉塞症，網膜動脈分枝閉塞症，傍中心窩網膜毛細血管拡張症などの糖尿病網膜症以外の眼底疾患を合併したものとした．網膜症の病期は改変Davis分類11）に基づいて判定した（表2）．4方向カラーや9方向カラーで小軟性白斑が3個以内あるが，静脈の数珠状拡張や網膜内細小血管異常（IRMA）がない場合はSDRとした．また，FAで1乳頭面積以上の無灌流域がある場合は，静脈の数珠状拡張やIRMAがなくともPPDRとした．カラー写真における静脈の数珠状拡張とIRMAはETDRSの基準写真8）を参考にして，各所見の下限の写真を設定した（図2）．なお，IRMAの判定は，カラー写真では異常に拡張した網膜毛細血管，FAでは無灌流域に隣接して認められる異常に拡張した網膜毛細血管で硝子体腔へ拡散する蛍光漏出を伴わないものとした（図3）．白線化血管は病期の判定基準に含めなかった．II結果1.撮影条件別の病期の頻度判定された病期の頻度は，4方向カラーでは102眼中SDRが33眼（32％），PPDR57眼（56％），PDR10眼（10％）であったが，網膜症なし（NDR）と判定されたものが2眼（2％）存在した．9方向カラーでは35眼（34％），58眼1462あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（118）表2改変Davis分類11）を基にした今回の病期判定基準単純網膜症毛細血管瘤，網膜出血，硬性白斑，網膜浮腫，3個以内の小軟性白斑前増殖網膜症軟性白斑，静脈の数珠状拡張，網膜内細小血管異常，1乳頭面積以上の無灌流域（蛍光眼底造影所見）増殖網膜症新生血管，網膜前・硝子体出血，線維血管性増殖膜，牽引性網膜.離ab（57％），PDR9眼（9％），FAではSDR28眼（27％），PPDR60眼（59％），PDR14眼（14％）であり，いずれもNDRと判定されたものはなかった．病期の頻度に3群間で有意差はなかった（p＝0.73：mxnc2test，図4）．2.病期診断の一致率つぎに病期診断の一致率を検討した．4方向カラーと9方向カラーの一致率は102眼中100眼（98％）であった．一方，4方向カラーとFAの一致率，9方向カラーとFAの一致率（119）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131463はいずれも102眼中87眼（85％）であった．不一致は各15眼（15％）あり，FAで確認されたIRMAが4方向および9方向カラーではIRMAと判定されなかったもの各7眼（7％），FAで確認された微細な網膜新生血管が4方向および9方向カラーでIRMAと判定されたもの各6眼（6％），IRMAを網膜新生血管と判定したもの各1眼（1％），IRMAではない網膜血管をIRMAと判定したもの各1眼（1％）であった．3.4方向カラーと9方向カラーの比較最後に，4方向カラーで写らない領域に9方向カラーでどの程度の所見が存在するかを検討したが，102眼中82眼（80％）に何らかの所見を認めた．具体的な所見は，網膜出血が95眼（95％），硬性白斑17眼（17％），白線化血管4眼（4％），軟性白斑と網膜新生血管が各1眼（1％）であった（重複あり，図5）．4方向で写らない領域に9方向で網膜出血が存在した95眼中2眼では，SDRがNDRと判定されていた．一方，軟性白斑と網膜新生血管を認めた各1眼は4方向でカバーされる領域にも同じ所見があり，病期診断には影響しなかった．III考按筆者らが所属する自治医科大学では，卒業生に9年間の地域医療が義務づけられており，勤務地には眼科医不在な地域が多い．2011年に報告されたアンケート調査12）によれば，糖尿病などによる眼底変化が診断可能と回答した卒業生は約15％と低率である．このため，眼底カメラで撮影された画像を用いた遠隔医療による診療支援が可能であるかの予備調査として今回の検討を行った．眼底カメラを用いた糖尿病症例の眼底スクリーニングは，疫学研究1.6），無作為化比較試験7,8），網膜症の早期発見プロ1464あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（％）10090807060504030201004方向カラー9方向カラー9方向蛍光眼底造影図4撮影条件別の病期の頻度3群間で有意差はなかった（p＝0.73：mxnc2test）．（％）1009080706050403020100図54方向で写らない領域に9方向で認めた所見（重複あり）グラム9）などさまざまな目的に用いられている．また，無散瞳1,2）と散瞳3.9），1.7方向撮影1.9）など多彩な実施方法が報告されている（表1）．米国で実施された無作為化比較試験であるETDRS8）では，画角30°の散瞳・7方向立体撮影が用いられており，欧米ではこの撮影方法がgoldstandardとされてきた13）．日本では立体撮影が普及していないため，今回の検討ではETDRSの撮影方法とあまり差がないとされる日本糖尿病眼学会が報告した画角50°の散瞳・4方向撮影10），ETDRSの撮影方法と同等の領域をカバーできるとされる画角45°の無散瞳・9方向撮影14）に準じ画角がより広く散瞳して実施する画角50°の散瞳・9方向撮影を取り上げた．一方，画角200°の無散瞳・1方向撮影で眼底の80％以上の領域をカバーする超広角撮影は，ETDRSの画角30°の散瞳・7方向立体撮影と同等の結果をより短時間で得られるとの報告15）もあるが，地域診療所には高価な装置であるため，従来の画角50°のデジタル眼底カメラでの検討を行った．今回の検討では4方向カラーと9方向カラーを比較したが，病期診断一致率は非常に高率で，FAとの一致率も差がなかった．4方向で写らない領域に9方向で認めた所見は大部分が網膜出血であった．したがって，日本で広く用いられ（120）ている改変Davis分類や新福田分類を用いる場合は4方向撮影で十分と考えた．カラー眼底撮影の限界として，微細な網膜新生血管を見逃す危険性がある．今回の検討では，4方向カラー，9方向カラーともに6％で微細な網膜新生血管をIRMAと判定していた．また，FAで確認されたIRMAを4方向および9方向カラーではIRMAと判定しなかったものが各7％あった．これらの結果から，眼底カメラで撮影されたカラー写真を遠隔医療による診療支援に用いる場合は，改変Davis分類や新福田分類の単純網膜症に止め，それ以上の病期が疑われる場合は，たとえ通院に困難を伴っても，眼科医の診察を求める必要があると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）川崎良：糖尿病網膜症─舟形町スタディ．日本の眼科79：1697-1701,20082）WongTY,KleinR,IslamAetal：Diabeticretinopathyinamulti-ethniccohortintheUnitedStates.AmJOphthal-mol141：446-455,20063）FoongAW,SawSM,LooJLetal：Rationaleandmethod-ologyforapopulation-basedstudyofeyediseasesinMalaypeople：TheSingaporeMalayeyestudy（SiMES）.OphthalmicEpidemiol14：25-35,20074）HardingSP,BroadbentDM,NeohCetal：Sensitivityandspeci.cityofphotographyanddirectophthalmoscopyonscreeningforsightthreateningeyedisease：theLiverpoolDiabeticEyeStudy.BMJ311：1131-1135,19955）MitchellP,SmithW,WangJJetal：Prevalenceofdiabet-icretinopathyinanoldercommunity.TheBlueMountainEyeStudy.Ophthalmology105：406-411,19986）KleinR,KundtsonMD,LeeKEetal：TheWisconsinEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathyXXII：Thetwenty-.ve-yearprogressionofretinopathyinpersonswithtype1diabetes.Ophthalmology115：1859-1868,20087）UKProspectiveDiabetesStudyGroup：Tightbloodpres-surecontrolandriskofmacrovascularcomplicationsintype2diabetes：UKPDS38.BMJ317：703-713,19988）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Gradingdiabeticretinopathyfromstereoscopiccolorfundusphotographs─anextensionoftheModi.edAirlieHouseClassi.cation：ETDRSreportnumber10.Ophthalmology98：786-806,19919）GillowJT,GrayJA：TheNationalScreeningCommitteereviewofdiabeticretinopathyscreening.Eye15：1-2,200110）日本糖尿病眼学会糖尿病網膜症判定基準作成小委員会：薬物治療などに関する糖尿病網膜症判定基準．日本の眼科71：21-28,200011）船津英陽：糖尿病網膜症の分類について教えてください．網膜・硝子体Q&A（小椋祐一郎，山下英俊・編）．あたらしい眼科19（臨増）：35-37,200212）神田健史，梶井英治，桃井眞里子：自治医大からの地域医療に対する提言─自治医大の実績から見えてくる地域医療に求められる医師像．日本医事新報4573：29-33,201113）VujosevicS,BenettiE,MassignanFetal：Screeningfordiabeticretinopathy：1and3nonmydriatic45-degreedigitalfundusphotographsvs7standardearlytreatmentdiabeticretinopathystudy.eld.AmJOphthalmol148：111-118,200914）ShibaT,YamamotoT,SekiUetal：Screeningandfol-low-updiabeticretinopathyusinganewmosaic9-.eldfundusphotographysystem.DiabResClinPrac55：49-59,200215）SilvaPS,CavalleranoJD,SunJKetal：Nonmydriaticultrawide.eldretinalimagingcomparedwithdilatedstandard7-.eld35-mmphotographyandretinalspecial-istexaminationforevaluationofdiabeticretinopathy.AmJOphthalmol154：549-559,2012＊＊＊（121）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131465
対糖尿病網膜症汎網膜光凝固術における従来法とパターンレーザーの比較
2013年10月31日 木曜日《第18回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科30（10）：1457.1460，2013c対糖尿病網膜症汎網膜光凝固術における従来法とパターンレーザーの比較大久保安希子森下清太家久耒啓吾鈴木浩之佐藤孝樹石崎英介喜田照代植木麻理池田恒彦大阪医科大学眼科学教室ComparisonbetweenConventionalPanretinalPhotocoagulationandPatternScanLaserPhotocoagulationforTreatingDiabeticRetinopathyAkikoOkubo,SeitaMorishita,KeigoKakurai,HiroyukiSuzuki,TakakiSato,EisukeIshizaki,TeruyoKida,MariUekiandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固（PRP）を従来法で行った群（以下，従来群）と，パターンレーザーを用いた群（以下，パターン群）で，視力の変動および中心窩網膜厚の変化量を比較検討する．方法：対象は糖尿病網膜症でPRPの適応となった12例21眼（従来群11眼，パターン群10眼）．光凝固はNIDEK社のMC-500Vixiを用いた．術前と術後1カ月のlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力の変化量および術後1カ月に撮影した光干渉断層計（OCT）で中心窩網膜厚の変化量を測定し，比較検討した．結果：従来群，パターン群ともに，logMAR視力・中心窩網膜厚は術前後で有意差は認めなかった．従来群とパターン群を比較しても，視力の変化・中心窩網膜厚の変化量ともに有意な差異はなかった．結論：糖尿病網膜症に対するPRPを従来法とパターンレーザーで行っても，術後早期においては特に差異はないと考えられた．Purpose：Tocomparechangesinvisualacuity（VA）andcentralmacularthicknessfollowingconventionalpanretinalphotocoagulation（PRP）orpatternscanlaserPRPforthetreatmentofdiabeticretinopathy（DR）.Methods：Thisprospectivestudyinvolved21eyesof12patientswithDRtreatedbyPRP.Ofthe21eyes,11weretreatedusingconventionalPRPand10weretreatedusingpatternscanlaserPRP.Inallcases,amulticolorscanlaserphotocoagulator（MC-500Vixi；NIDEKCo.,Ltd.,Gamagori,Japan）wasusedtoperformtheoperation.Eachpatient’sVAinlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）unitsandcentralmacularthickness,asmeasuredbyopticalcoherencetomography,wereevaluatedpreoperativelyandat1monthpostoperatively.Results：Nopatientsshowedanysigni.cantchangeinVAorcentralmacularthicknessfollowingeitherconven-tionalPRPorpatternscanlaserPRP.Conclusion：The.ndingsofthisstudysuggestthatthesetwoPRPmethodsareequallye.ectivefortreatingDR.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1457.1460,2013〕Keywords：糖尿病網膜症，汎網膜光凝固術，パターンスキャンレーザー，中心窩網膜厚．diabeticretinopathy,panretinalphotocoagulation,patternscanlaser,centralmacularthickness.はじめに汎網膜光凝固術（panretinalphotocoagulation：PRP）は網膜無灌流域を有する増殖前糖尿病網膜症，増殖糖尿病網膜症において確立された治療法である．その一方で，黄斑浮腫による視力低下や視野異常などの合併症，治療時の疼痛などが臨床上問題となる．PRPの方法として高出力短時間照射のパターンスキャンレーザーが開発され，2005年に米国FDA（食品医薬品局）で認可された後，日本でも2008年から使用可能となった．疼痛が従来よりも軽度で，凝固斑も均一に多数照射することができ，短時間で照射を行えることから，〔別刷請求先〕大久保安希子：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：AkikoOkubo,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（113）1457PRPの負担軽減につながる装置としてここ数年で急激に広がりをみせている1.3）．レーザー照射による網膜内層への組織障害も少ないといわれている4,5）．パターンレーザーの有効性はTOPCON社のPASCALを用いての報告は散見されるが，その他の機械を用いての評価の報告はまだ少数である．今回筆者らはNIDEK社のMC-500Vixiを用いて，PRPを従来の単照射で行った群（以下，従来群）とパターンスキャンレーザーを用いて行った群（以下，パターン群）で，視力の変動および中心窩網膜厚の変化量を比較検討し，合併症の差異を検討したので報告する．I対象および方法大阪医科大学附属病院において，増殖前糖尿病網膜症（preproliferativediabeticretinopathy：PPDR）でPRPの適応となった13例21眼（従来群11眼，パターン群10眼）を対象として診療録に基づいて後ろ向きに比較検討した．平均年齢は57歳（48.73歳）で，女性8名12眼，男性5例9眼であった．白内障と屈折異常を除く眼科疾患を有する例，観察期間中にトリアムシノロンTenon.下注射を施行した例，6カ月以内の内眼手術の既往がある例，緑内障・ぶどう膜炎の既往のある例は除外した．PRPにはNIDEK社のMC-500Vixiを用いた．従来群は出力160.280mW，照射時間0.3秒，全照射数880.1,890発で，波長はすべてyellowを用い，全例4回の照射で行った．パターン群は，出力300.480mW，照射時間0.02秒，全照射数は1,349.2,582発で，波長はすべてyellowを用い，平均2回で照射を行った（表1）．PRPを施行した術者は複数である．検討項目は，術前術後1カ月のlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）により計測した中心窩網膜厚の2項目で比較検討を行った．検定にはpaired-ttestを用いた．II結果従来群ではlogMAR視力は術前0.3±0.32，術後0.22±0.35で，術前後1カ月間で有意差は認めなかった（p＝0.54）．OCTにより測定した中心窩網膜厚は術前277±229.8μm，術後301±176.0μmで，こちらも同様に術前後で有意な変化は認めなかった（p＝0.94）（図1）．パターン群においても，logMAR視力は術前0.025±0.26，術後0±0.33で，術前後表1対象従来群パターン群症例照射数出力（mW）照射回数症例照射数出力（mW）照射回数64歳女性，右眼1,142250.280448歳男性，右眼2,240350.3902左眼1,127260.2804左眼2,073350.360246歳女性，右眼1,562220.260448歳男性，右眼1,8214502左眼1,070180.2204左眼1,349450.480158歳女性，右眼1,312160.200455歳女性，右眼2,067350258歳女性，左眼880160.200458歳女性，左眼2,330350273歳男性，右眼1,105160.180464歳女性，右眼1,718300.3802左眼1,066160.1804左眼2,148340.380370歳男性，右眼1,856160.230470歳女性，右眼2,5823002左眼1,890160.2004左眼1,989350272歳男性，左眼1,011160.2004従来群とパターン群の属性を表に示す．従来群は，出力160.280mW，照射時間0.3秒，照射数880.1,890発で全例照射回数は4回行った．パターン群は，出力300.480mW，照射時間0.02秒，照射数は1,349.2,582発で，照射回数の平均は2回で行った．従来群パターン群1.4PRP前PRP後1.4PRP前PRP後図1PRP前後のlogMAR視力の変化量PRP前後でlogMAR視力の変化量を比較した．従来群は術前0.3±0.32，術後0.22±0.35で0.90.9logMAR視力logMAR視力PRP前後で有意差を認めず（p＝0.54），パタ0.40.4－0.1－0.1ーン群でも術前0.025±0.26，術後0±0.33と有意差を認めなかった（p＝0.52）．－0.6－0.61458あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（114）従来群パターン群900PRP前PRP後900PRP前PRP後800中心窩網膜厚（μm）中心窩網膜厚（μm）400300200700300200群は術前277±229.8μm，術後301±176.0μmでPRP前後で有意差を認めず（p＝0.94），パターン群でも術前220±151.3μm，術後227±178.5μmと有意差を認めなかった（p＝0.35）．100100000.2従来群パターン群100従来群パターン群0.10－100－200中心窩網膜厚（μm）図3logMAR視力と中心窩網膜厚の変化量の比較0logMAR視力従来群とパターン群間で視力の変化量と中心窩網膜厚の変化量をそれぞれ比較した．logMAR視力の変化量はp＝－0.10.29，中心窩網膜厚の変化量はp＝0.69で有意差はみられ－0.2－300なかった．－0.3－0.4で有意差は認めず（p＝0.52），中心窩網膜厚は術前220±151.3μm，術後227±178.5μmで，同様に術前後で有意差は認めなかった（p＝0.35）（図2）．従来群とパターン群の視力の変化量と中心窩網膜厚の変化量を比較検討したが，どちらも視力変化（p＝0.29），中心窩網膜厚の変化量（p＝0.69）とも有意差は認めなかった（図3）．III考按本報告は，PPDR症例に対してのPRPをMC-500Vixiを用いて，従来法とパターン法で行い，視力と中心窩網膜厚の変化を後ろ向きに比較検討したものである．PRP終了後1カ月の時点における比較ではあるが，2項目とも有意な差異は認めなかった．パターンスキャンレーザーの特徴は，従来法と異なり，1ショット当たりの基本設定が高出力かつ短照射時間で，複数のショットを一度にパターン照射することができるところである．1ショット当たりの照射エネルギーが少ないことで，患者への疼痛が軽減され，また網膜への組織障害も少ないとされる．合計で要する照射時間も短時間で済み，PRP完成に要する回数も少なく，総時間も短くなる3）．PASCALを用いた過去の報告では，光凝固の効果も同等であるとされている6.8）．組織障害については，ウサギ眼において，0.005秒から0.1秒の照射を行い，網膜の組織変化を4カ月間観察した実験（115）－400－500で，照射時間が短いほど網膜組織の障害が少ないことが示されている9）．実際に臨床的にも，術前と術1カ月後のOCT画像を比較すると，従来法では網膜内層まで波及していた高輝度反射が，パターン法では網膜色素上皮周囲のみに限局していたとの報告もある5）．また，黄斑浮腫などの網膜組織障害に起因する合併症が，パターン法において従来法よりも軽減されている可能性が示唆されている10）．また，今回は全例PPDRの症例に対しての照射を検討したが，従来法で施行するか，パターン法を用いるかの選択は術者の主観的基準で選ばれた．パターン法は網膜内層への組織障害が少ないとされる反面，網膜内層の虚血に対する有効性は低いとも考えられる．PDR症例の鎮静化という観点では照射設定によっては不十分であったという報告もある11）．短期では糖尿病網膜症の治療効果としてパターン法は従来法と遜色ないことが報告されている6.8）が，長期成績についてはいまだ不明で，今後特に増殖性変化の抑制効果などについては多数例での検討が必要である．どのような症例に対してパターン法を選択するのが適切であるか，また，より低侵襲でかつ治療効果の得られる照射条件はどのようなものであるかなど，さらなる検討が必要であると考える．従来法とパターン法の比較に関しては，PASCALを用いての報告が過去にいくつかなされているが，疼痛の軽減，照射時間の短縮，照射回数の減少などが共通した利点としてあげられている．本報告では疼痛に関しては検討しなかったが，実際PASCALを用いて従来法と比較した臨床試験では，あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131459痛みの自覚が有意に少なかったと報告されている12,13）．これは，疼痛のおもな原因は光凝固による脈絡膜への熱拡散とされており，パターン法では障害が網膜色素上皮周囲に限局することと矛盾しない．また，PRP完成にかかる術回数は通常，従来法で平均4回，パターン法では平均2回と短期間で終了できるため，患者，術者ともに負担軽減になることは確かである．治療効果，合併症に長期予後の差異がないとすれば，疼痛や所要時間を考慮すると，パターン法のほうが有利かつ効率的であると考える．いずれにせよ，長期予後に関してはさらなる検討が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）福田恒輝：マルチカラーパターンスキャンレーザー光凝固装置．眼科手術25：239-243,20122）野崎実穂：PASCAL．眼科手術21：459-462,20083）加藤聡：パターンスキャンレーザー．眼科54：63-67,20124）JainA,BlumenkranzMS,PaulusYetal：E.ectofpulsedurationonsizeandcharacteroflesioninretinalphotoco-agulation.ArchOphthalmol126：75-85,20085）植田次郎，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：網膜光凝固後の組織反応の光干渉断層計による評価─PASCALと従来レーザーとの比較．臨眼64：1111-1115,20106）須藤史子，志村雅彦，堀貞夫ほか：糖尿病網膜症における汎網膜光凝固術─従来法とパターン高出力短照射時間法との比較．臨眼65：693-698,20117）MuqitMM,MarcellinGR,StangaPEetal：Single-sessionvsmultiple-sessionpatternscanninglaserpanretinalpho-tocoagulationinproliferativediabeticretinopathy.ArchOphthalmol128：525-533,20108）MuqitMM,MarcellinoGR,StangaPEetal：PASCALpanretinalablationandregressionanalysisinproliferativediabeticretinopathy：ManchesterPascalStudyReport4.Eye25：1447-1456,20119）PaulusYM,JainA,MarmorMetal：Healingofretinalphotocoagulationlesions.InvestOphthalmolVisSci49；5540-5545,200810）MuqitMM,MarcellinoGR,StangaPEetal：Randomizedclinicaltrialtoevaluatethee.ectsofPASCALpanretinalphotocoagulationonmacularnerve.berlayer：Man-chesterPascalStudyReport3.Retina31：1699-1707,201111）ChappelowAV,TanK,KaiserPKetal：Panretinalpho-tocoagulationforproliferativediabeticretinopathy：Pat-ternscanlaserversusargonlaser.AmJOphthalmol153：137-142,201212）Al-HussainyS,DodsonPM,GibsonJM：Painresponseandfollow-upofpatientsundergoingpanretinallaserpho-tocoagulationwithreducedexposuretimes.Eye22：96-99,200813）MuqitMMK,MarcellinGR,StangaPEetal：PainresponsesofPASCAL20msmulti-spotand100mssin-gle-spotpanretinalphotocoagulation：ManchesterPascalStudyReport2.BrJOphthalmol94：1493-1498,2010＊＊＊1460あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（116）
山名眼科医院開院時から20年以上継続して受診している糖尿病患者の網膜症進行と視力障害の原因
2013年10月31日 木曜日山名眼科医院開院時から20年以上継続して受診している糖尿病患者の網膜症進行と視力障害の原因山名泰生＊1松尾雅子＊1髙嶋雄二＊1合屋慶太＊2＊1山名眼科医院＊2こやのせ眼科クリニックDiabeticRetinopathy：Long-TermFollow-upofVisionLossandVisualAcuityYasuoYamana1）,MasakoMatsuo1）,YujiTakashima1）andKeitaGoya2）1）YamanaEyeClinic,2）KoyanoseEyeClinic山名眼科医院は1987年7月に開院して2007年で20周年を迎えた．この間の糖尿病患者の受診状況について，また2010年まで継続受診している糖尿病患者88名の網膜症と視力の変化や進行悪化の原因について調査した．開院時は総外来患者数6,824名に対して糖尿病患者数342名で糖尿病患者の割合は5％，2010年の総外来患者数は11,475名で糖尿病患者は1,783名，糖尿病患者の割合15.5％であった．20年間に糖尿病患者は増加したが，有網膜症は減少し，初診患者の増殖網膜症の比率は有意（p＜0.001）に減少していた．20年以上経過観察できた88症例のうち単純網膜症からの寛解が1割にみられた．網膜症の進行は5割で，そのうち重症網膜症への進行は4割であった．視力0.6以下に低下した症例は2割であった．そのうち糖尿病網膜症による視力障害は5割であった．網膜症進行原因は，受診中断と血糖コントロール不良であった．無網膜症の6割は経年的に進行し，増殖前網膜症では5年以内に増殖網膜症に進行していた．網膜光凝固や硝子体手術の進歩により，重症網膜症患者も長期にわたり視力を保持できるようになった．Aim：Toreportindetailthelong-termfollow-up（over20years）ofvisionlossandvisualacuityindiabeticretinopathy.Subjects：Subjectswere88patientsexaminedattheYamanaEyeClinic,Fukuoka,Japancontinuouslyformorethan20years,fromJuly1987toDecember2010.Results：Ofallpatientsseenattheoutpatientclinicfrom1987to1988,atotalof5％presentedwithdiabetes；thisnumberincreasedto15％by2010.Thenumberofpatientswithretinopathydecreased,whilethenumberofnewpatientswithproliferativeretinopathydecreasedsigni.cantly（p＜0.001）.Atotalof10％achievedfullremissionfromsimpleretinopathy；another50％showedprogressionofretinopathy.Ofthe50％,atotalof40％progressedtosevereretinopathy.About20％showeddecreaseinvisualacuitybelow20/32；halfofthoseinvolvedvisuallossduetodiabeticretinopathy.Throughreti-nalphotocoagulationandvitreoussurgery,patientswithsevererretinopathywereabletosustainvisualacuityoverthelongterm.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1451.1455,2013〕Keywords：糖尿病網膜症，長期経過観察，予後，視力障害，糖尿病網膜症の有病率．diabeticretinopathy,long-termfollow-up,prognosis,visualloss,prevalenceofdiabeticretinopathy.はじめにわが国での糖尿病患者数は開院時1987年と比較して著しく増加している．しかし，久山町研究では増殖前網膜症や増殖網膜症に進行した網膜症の比率は減少していると報告1）され，筆者も身体障害1級の糖尿病網膜症の発症は減少していることを全国臨床糖尿病医会（以下，全臨糖）の調査結果として報告した2）．山名眼科医院（以下，当院）は1987年7月に開院して2007年で20周年を迎えた．開院時に眼鏡処方を希望してきた患者で，両眼に硝子体出血を伴う糖尿病増殖網膜症のため視力障害をきたした患者が受診してきた．この患者は，これまでに眼科を受診したことがなかった．この症例を経験して，糖尿病患者教育と地域での糖尿病診療連携の構築の重要性を認識して，この2つのことを目標に掲げ診療してき〔別刷請求先〕山名泰生：〒809-0022福岡県中間市鍋山町13-5山名眼科医院Reprintrequests：YasuoYamana,M.D.,Ph.D.,YamanaEyeClinic,13-5Nabeyama-machi,Nakama,Fukuoka809-0022,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（107）1451I目的開院時（1987年7月から1988年）（以下，開院時）から1990年に初診して，2010年まで20年以上受診している糖尿病患者の網膜症・視力・眼治療法・視力低下原因・ヘモグロビン（Hb）A1C〔以下，HbA1CはNGSP値（国際標準値）で表記〕・内科治療法の変遷や当院での開院時と20年後の糖尿病患者の患者数や新患数，再来受診状況，受診患者の網膜症病期などの変化と網膜光凝固や硝子体手術などの手術治療の長期有用性を明らかにする．II対象および方法開院時に受診した患者6,824名のうち初診糖尿病患者342名のなかで，22.23年間継続受診糖尿病患者32名．1989年に受診した患者6,947名のうち初診糖尿病患者438名のなかで，21年間継続受診糖尿病患者33名．1990年に受診した患者7,452名のうち初診糖尿病患者579名のなかで，20年間継続受診糖尿病患者23名．この3年半の総受診患者21,223名のうち初診糖尿病患者1,372名のなかで，20年以上継続受診糖尿病患者合計88名を対象にカルテより調査した．III結果1.糖尿病患者の外来受診状況について開院時と2010年の糖尿病患者に占める糖尿病網膜症の有病率については，開院時は糖尿病患者342名（684眼）に対して網膜症のある眼数は684眼中270眼（39％），2010年は糖尿病患者1,783名（3,566眼）に対して網膜症のある眼数は3,566眼中1,841眼（52％）と網膜症の有病率は増加していた．開院時，1997年と2011年の初診糖尿病患者の網膜症病期の変化を比較すると，無網膜症の患者は，開院時414眼（61％），10年後の1997年355眼（65％），24年後の2011年は204眼（73％）と初診時の無網膜症の比率は増加し，有網膜症は各病期とも比率は減少していた（表1）．2.20年以上継続受診糖尿病患者について20年以上継続受診糖尿病患者88名の初診時と2010年の糖尿病治療法の変化については，食事療法のみが20％から3％に減少し，インスリン治療が7％から41％に増加した．経口剤は31％から38％とあまり変化はみられなかった．初診時と2010年の血糖コントロールの変化を初診時と現在のHbA1Cを用いて日本糖尿病学会の優良不可分類で表した．優（6.2％未満）が11％から6％，不可（8.4％以上）が62％から16％に減少し，良（6.2.6.8％）が3％から24％，不十分（6.9.7.3％）が5％から20％，不良（7.4.8.3％）が19％から34％に増加した．初診時と2010年の網膜症病期の推移については，20年以上継続受診糖尿病患者の全176眼のうち，無網膜症は98眼（56％）から44眼（25％）と半分に減少し，単純網膜症も48眼（27％）から36眼（21％）とやや減少した．増殖前網膜症は22眼（12％）から60眼（34％）と3倍近く増加し，また増殖網膜症は8眼（5％）から36眼（20％）と4倍に増加し表1糖尿病患者の初診時の網膜症病期別分類糖原病患者数無網膜症（眼）単純網膜症（眼）増殖前網膜症（眼）増殖網膜症（眼）開院時342名414（61％）140（20％）58（8％）72（11％）1997年259名335（65％）110（21％）42（8％）31（6％）2011年139名204（73％）47（17％）19（7％）8（3％）無網膜症比率は開院時から10年後の1997年には増加し，23年後の2011年にはさらに増加していた．反対に有網膜症は各病期とも比率は減少していた．特に増殖網膜症は有意に減少していた（p＜0.001，c2独立性の検定m×n分割表）．表220年以上継続受診糖尿病患者88名（176眼）の初診時と2010年の網膜症病期の変化2010年の網膜症病期無網膜症単純網膜症増殖前網膜症増殖網膜症初診時の網膜症病期無網膜症（98眼）39眼（40％）21眼（21％）22眼（22％）16眼（16％）単純網膜症（46眼）5眼（11％）12眼（26％）19眼（41％）10眼（22％）増殖前網膜症（24眼）0眼0眼22眼（92％）2眼（8％）増殖網膜症（8眼）0眼0眼0眼8眼（100％）20年経過して無網膜症は約半数に減少し，単純網膜症もやや減少した．増殖前と増殖網膜症は増加した．1452あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（108）初診時と2010年の網膜症病期の変化は，初診時無網膜症98眼のうち，単純，増殖前，増殖網膜症に進行したのは約2割ずつで，合計6割が有網膜症に進行した．単純網膜症48眼のうち，1割が無網膜症に軽快したものの，4割が増殖前網膜症に，2割が増殖網膜症に進行していた．増殖前網膜症22眼のうち，1割弱が増殖網膜症に進行した（表2）．初診時よりも網膜症が進行した90眼の進行原因は，一時的な受診中断55眼（61％），血糖コントロール不良29眼（32％），急激なコントロールのため2眼（2％），その他が4眼（5％）であった．網膜光凝固が施行された眼数は，単純網膜症が2眼（1％），増殖前網膜症が59眼（34％），増殖網膜症36眼（20％）の合計97眼（55％）であった（表3）．光凝固を施行した単純網膜症の2眼は，糖尿病黄斑症を発症していた．硝子体手術が施行された眼数は，176眼のうち11眼（6％）であった．硝子体手術が施行された11眼のうち，単純網膜表320年以上継続受診糖尿病患者88名（176眼）の眼科治療：網膜光凝固の有無無網膜症単純網膜症増殖前網膜症増殖網膜症光凝固施行0眼2眼（1％）59眼（34％）36眼（20％）光凝固なし44眼（25％）34眼（19％）1眼（1％）0眼網膜光凝固は97眼に施行されたが，半数弱は未施行であった．単純網膜症2眼は，糖尿病黄斑症に対して局所光凝固が施行されていた．症が1眼（9％），増殖前網膜症が3眼（27％），増殖網膜症が7眼（64％）であった．単純網膜症1眼および増殖前網膜症3眼は，糖尿病黄斑症に対して硝子体手術が施行されていた．白内障手術の施行の有無に関しては，64％（112眼）が片眼もしくは両眼に手術を施行していた．36％（64眼）が白内障手術を経験しておらず，その理由として視力良好（41眼，64％），白内障なし（14眼，22％），調査後に手術施行，手術希望なしなどがあった．2010年の視力不良の割合は，初診時からすでに視力不良が21眼（12％），初診時より視力低下が37眼（21％），視力安定（変化なし）が118眼（67％）であった．初診から2010年までの間で視力低下した37眼の視力低下の原因として，網膜症の悪化（4眼，11％），糖尿病黄斑症・黄斑浮腫のため（14眼，38％），黄斑疾患（加齢黄斑変性など）のため（5眼，14％），白内障のため（5眼，14％），緑内障のため（7眼，19％），その他（網膜中心動脈閉塞症など）（2眼，5％）があげられる．白内障は糖尿病によるものと加齢によるものとは区別がつかなかった．初診時より視力が低下した37眼の初診時の網膜症病期は，無網膜症が18眼（49％），単純網膜症が12眼（32％），増殖前網膜症が4眼（11％），増殖網膜症が3眼（8％）であった．2010年には，初診時無網膜症から増殖網膜症に進行した患者が19％と最も多かった（表4）．初診時よりも網膜症が進行した割合は，176眼のうち90表42010年現在視力不良37眼の初診時と現在の網膜症病期2010年の網膜症病期全体無網膜症単純網膜症増殖前網膜症増殖網膜症初診時の網膜症病期無網膜症18眼（49％）4眼（11％）3眼（8％）7眼（19％）4眼（11％）単純網膜症12眼（32％）0眼3眼（8％）4眼（11％）5眼（14％）増殖前網膜症4眼（11％）0眼0眼4眼（11％）0眼増殖網膜症3眼（8％）0眼0眼0眼3眼（8％）2010年視力不良である眼の割合は，初診時に無網膜症で2010年に増殖前網膜症に進行した眼が最も高かった．表5初診時より網膜症の病状が進行した90眼（全体の51％）の網膜症の病状が安定した時期全体NDR→SDRNDR→PPDRNDR→PDRSDR→PPDRSDR→PDRPPDR→PDR1年.5年12眼（13％）1眼（1％）1眼（1％）05眼（6％）3眼（3％）2眼（2％）6年.10年21眼（23％）5眼（6％）04眼（4％）9眼（10％）3眼（3％）011年.15年15眼（17％）4眼（4％）6眼（7％）3眼（3％）1眼（1％）1眼（1％）016年以上42眼（47％）10眼（11％）15眼（17％）9眼（10％）5眼（6％）3眼（3％）0NDR：無網膜症，SDR：単純網膜症，PPDR：増殖前網膜症，PDR：増殖網膜症．初診時よりも網膜症が進行した90眼の網膜症が安定した時期を5年ごとに眼数で示す．無網膜症から単純網膜症へは年数につれて徐々に進行比率は高くなっており，無網膜症から増殖前網膜症と増殖網膜症へは10年経ってから進行比率が高くなっている．増殖前網膜症から増殖網膜症への進行は5年以内に起こっていた．（109）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131453初診時に無網膜症で2010年の視力が1.0以上の割合が最も高か初診時の網膜症病期無網膜症単純網膜症増殖前網膜症増殖網膜症2010年視力0.1未満2眼（1％）2眼（1％）2眼（1％）2眼（1％）0.1.0.63眼（2％）4眼（2％）7眼（4％）2眼（1％）0.7.1.014眼（8％）13眼（7％）10眼（6％）0眼1.0以上79眼（45％）27眼（15％）5眼（6％）4眼（2％）2010年の網膜症病期無網膜症単純網膜症増殖前網膜症増殖網膜症2010年視力0.1未満2眼（1％）2眼（1％）11眼（6％）5眼（3％）0.1.0.65眼（3％）3眼（2％）16眼（9％）12眼（7％）0.7.1.018眼（10％）17眼（10％）22眼（13％）12眼（7％）1.0以上19眼（11％）12眼（7％）13眼（7％）7眼（4％）った．各病期で視力不良と視力良好の割合をみると，増殖網膜症以外の各病期では視力良好の割合が高いことがわかる．眼（51％）であった．初診時より網膜症が進行した原因として，一時的な受診中断が61％（55眼），血糖コントロール不良が31％（29眼），急激なコントロールのため2％（2眼），その他が5％（4眼）であった．初診時より網膜症が進行した90眼の網膜症の病状が安定した時期は，1.5年で安定が12眼（13％），6.10年で安定が21眼（23％），11.15年で安定が15眼（17％）で，16年以上で安定が42眼（47％）と最も割合が多かった．各網膜症病期が安定した時期を表5に示した．新しい出血，白斑，浮腫などの出現が半年以上みられないことを網膜症の病状が安定した時期とする．2010年の視力と初診時の網膜症病期は，2010年の視力が1.0以上の患者は，初診時に無網膜症が45％と多く，ついで単純網膜症が15％と多かった．視力1.0以上についで0.7.1.0未満が多くなっていて網膜症による差はなかった（表6）．2010年の視力と網膜症は，0.7.1.0未満が比較的に多く，ついで1.0以上，0.1.0.6以下，0.1未満であり，視力良好では無網膜症が多く，進行した網膜症の比率は少なかった．視力が不良になるにつれて，網膜症病期は進行していたが大きな差ではなかった（表7）．IV考察1.糖尿病患者の外来受診状況について網膜症は経年的に進行することが知られており，糖尿病網膜症の有病率は，一般的に20.30％と報告されている7）．当院受診糖尿病患者でも開院時での網膜症有病率は39％であったが，2010年は54％と増加していた．久山町研究では重症網膜症は減少していると報告されている1）が，当院でも初診時の糖尿病患者に限ると開院時と2011年の網膜症病期別比率では無網膜症が増加しており，特に増殖網膜症は減少傾向であった（p＜0.001）（表1）．1,372名の糖尿病患者のうち20年以上当院を受診している患者は88名，継続受診率は6.4％であった．継続受診できた患者の比率は高くないが20年という期間と初診時の年2010年の視力と網膜症病期においては，無網膜症と単純網膜症では，視力不良の眼数に比べると視力良好が約5倍多いが，増殖前網膜症と増殖網膜症では，視力良好と視力不良の眼数はあまり差がなかった．齢，高齢化に伴う家庭的な事情など同一医療機関を受診できる患者は多くないと考えられる．実際に受診中断者に対する調査では連絡のつかない患者や，死亡，施設入所などで受診できない患者も多い8）．2.20年以上継続受診糖尿病患者について内科的な治療状況について，血糖コントロールの指標であるHbA1Cが優と不可が減少し，ほどほどのコントロールに変化していた．食事療法のみの患者が減少して経口血糖降下剤やインスリン注射に移行し，経口剤はインスリンに移行した症例と差し引きでみかけ上は変化がなかった．罹病年数が長くなるにつれてインスリン注射の症例が増加していた．網膜症について，無網膜症は半数に減少し，増殖前網膜症と増殖網膜症は増加した．特に増殖前網膜症が3割に増加していた．一方，単純網膜症の1割は無網膜症になっていた．増殖前網膜症から増殖網膜症への進行は1割のみであった．病期が進行したのは約半数であった（表2）．増殖前網膜症が増加しているにもかかわらず増殖網膜症への進行が少ない理由としては網膜光凝固により増殖網膜症への進行が防止されたからであると推測される．網膜症進行の時期は表5に示すように無網膜症からは経年ごとに進行がみられたが，増殖前網膜症から増殖網膜症へは5年以内に進行していたことは，眼科初診時に網膜症がすでに進行していたことと血糖コントロール不良が多いこととを合わせて病期が急速に進行した可能性が高いことを示している．初診時よりも網膜症が進行した原因として多いのは，一時的な受診中断であった．内科受診の中断は中石らによる全臨糖での調査結果では22％と報告され9），眼科では船津らによると病院受診患者では約20％，診療所受診患者では約45％とされ10），当院での受診中断も最近でも2割前後となっており3）糖尿病診療にとって受診中断防止は重要な問題である．視力について，本稿では矯正視力が0.7未満を視力不良とした．当院初診後に視力障害を起こしたのは2割しかなく，1454あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（110）約7割は視力が0.7以上で良好であった．2010年の矯正視力1.0以上の症例での初診時網膜症は無網膜症が半数弱と多かった（表6）が，現在の視力が良好であった群では網膜症病期による差はなくなり（表7），網膜症は進行しても光凝固や硝子体手術などの眼科的治療により長期にわたり視力を保持できるようになったということであると推定される．網膜光凝固は約半数に施行されていたが，20年の長期にわたっても半数は光凝固未施行のままですむ症例も多いことがわかった．開院時に光凝固をしていない患者85名のうちHbA1C値が確認できた患者37名のHbA1Cの平均値は9.1％であった．2010年に光凝固をしていない患者38名のうちHbA1C値が確認できた患者31名のHbA1C平均値は6.9％であった．糖尿病黄斑症に対しての光凝固は単純網膜症，増殖前網膜症，増殖網膜症に施行し（表3），硝子体手術は全体の1割弱に施行され，そのうちの6割は増殖網膜症で残りの4割は糖尿病黄斑症に対して施行されていた．白内障手術は約6割に施行されていたが，約3割はまだ手術の適応がなく，1割は調査時点で手術予定であった症例と手術希望がなかった症例であった．2010年に視力不良である37眼では初診時無網膜症から2010年に増殖網膜症に進行した症例での比率が高かった（表4）．結果の項でも示したように，長期間になると加齢により発症する疾患も多くなり，視力低下は糖尿病網膜症のみではなくさまざまな疾患によることも明らかになった．糖尿病に関連する疾患については，毎回の診療時に眼科所見のみでなく糖尿病連携手帳で血糖コントロールや血圧などの全身状態を確認して患者にコメントすることも必要である．加齢黄斑変性症のように糖尿病とは無関係の眼科特有の疾患が発症してくることも念頭に置いて網膜のみならず前眼部，あるいは黄斑部や視神経乳頭の陥凹などにも注意して毎回の診療を行っていくことで上記の疾患に早期対応ができるように心がけていくことが重要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）安田美穂：糖尿病網膜症一次予防のエビデンス─久山町研究から─．あたらしい眼科24：1287-1290,20072）山名泰生，三木英司，清水昇ほか：糖尿病による視覚障害─全国臨床糖尿病医会施設における実態調査─．糖尿病50：365-372,20073）山名泰生，麻生宣則，板家佳子ほか：糖尿病診療連携の構築─内科と眼科，かかりつけ医と専門医．日本糖尿病眼学会誌16：26-30,20114）山名泰生：糖尿病眼合併症対策の努力チーム医療の重要性眼科の立場から．日本糖尿病眼学会誌3：43-46,19985）山名泰生，松尾雅子，纐纈有子ほか：眼科医院での糖尿病患者の網膜症─現状および対策とこれからの糖尿病診療．DiabetesJ36：162-166,20086）山名泰生，赤司朋之，麻生宣則ほか：福岡県における糖尿病診療連携と山名眼科医院における糖尿病診療．DiabetesHorizons─PracticeandProgress─2：1-6,20137）船津英陽，須藤史子，堀貞夫ほか：糖尿病眼合併症の有病率と全身因子．日眼会誌97：947-1954,19938）山名泰生，松尾雅子，纐纈有子ほか：糖尿病治療中断による危険な病態.眼科医の視点から.．PRACTICE24：167-173,20079）中石滋雄，大橋博，栗林信一ほか：糖尿病治療中断者の実態調査．PRACTICE24：162-166,200710）船津英陽：医療連携による糖尿病放置・中断対策．眼紀55：10-13,2004＊＊＊（111）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131455
糖尿病黄斑浮腫に対する577nmマイクロパルスレーザー光凝固装置の治療経験
2013年10月31日 木曜日《第18回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科30（10）：1445.1449，2013c糖尿病黄斑浮腫に対する577.nmマイクロパルスレーザー光凝固装置の治療経験高綱陽子＊1水鳥川俊夫＊1渡辺可奈＊1山本修一＊2＊1千葉労災病院眼科＊2千葉大学大学院医学研究院眼科学577.nmSubthresholdMicropulseLaserPhotocoagulationforDiabeticMacularEdemaYokoTakatsuna1）,ToshioMidorikawa1）,KanaWatanabe1）andShuichiYamamoto2）1）DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：直接凝固やステロイドTenon.下注射（STTA）を行っても改善の得られなかった糖尿病黄斑浮腫について，577nmマイクロパルスレーザー光凝固装置を用いて，追加治療を行いその治療成績を後ろ向きに検討した．対象および方法：2011年11月14日から2012年2月14日までに，マイクロパルスレーザー（IRIDEX社，IQ577）による閾値下凝固（SMLP）を施行した糖尿病黄斑症16例18眼．先行治療として毛細血管瘤直接凝固（MAPC）とSTTAの両方施行7眼，MAPCのみ施行7眼，STTAのみ施行4眼．マイクロパルス閾値下凝固を施行したときに残存した毛細血管瘤があれば，MAPC同時施行したもの4眼が含まれる．SMLP施行前，術後1カ月，3カ月に視力と中心窩網膜厚を測定した．視力は小数視力をlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）に換算した．結果：平均年齢63.6歳．平均ヘモグロビン（Hb）A1C6.4％．視力は術前0.37，術後1カ月0.36，3カ月0.34で有意差はなかった．中心窩網膜厚は，術前419μm，術後1カ月367μm，3カ月360μmで3カ月で有意に減少した．結論：577nmSMLPは，糖尿病黄斑浮腫に対し，3カ月の経過で視力を維持し，中心窩網膜厚を改善させた．Purpose：Toinvestigatethee.cacyof577nmsubthresholdmicropulselaserphotocoagulation（SMLP）fordiabeticmacularedema（DME）.Methods：Reviewedwere18eyesof16patientswithDMEwhohadundergoneprevioustherapy：7hadbothdirectphotocoagulationandsub-Tenontriamcinoloneacetonideinjection（STTA）,7haddirectphotocoagulationonlyand4hadSTTA.Residualmicroaneurysmsmightbefound,directphotocoagula-tionwasaddedtotheSMLP.Opticalcoherencetomography-determinedfovealthickness（FT）andbest-correctedvisualacuity（BCVA）wereevaluatedbeforeandat1and3months（M）afterSMLP.Results：Meanagewas63.6yearsold,meanhemoglobin（Hb）A1Cwas6.4％．BCVAwas0.37（logarithmicminimumangleofresolution：log-MAR）beforeSMLP,and0.36at1Mand0.34at3M.Itwasnotchangedsigni.cantly.FTwas419μmbeforeSMLP,367μmat1Mand360μmat3M；itwasreducedsigni.cantlyafter3M.Conclusion：Itwasfoundthat577nmSMLPforDMEmaintainedVAandimprovedFTat3M.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1445.1449,2013〕Keywords：糖尿病黄斑症，577nm，マイクロパルスレーザー閾値下凝固，毛細血管瘤，直接凝固．diabeticmacu-laredema,577nm,subthresholdmicropulselaserphotocoagulation,microaneurysm,directphotocoagulation.はじめに糖尿病黄斑症は，視力低下をひき起こし，日常生活の質に大きな影響を与える疾患である．レーザー光凝固が視力低下のリスクを軽減させることは，1985年EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）ResearchGroupにより報告され1），毛細血管瘤への直接凝固や，格子状凝固が行われてきた．しかし，通常のレーザーによる黄斑部の治療においては，その後の凝固斑の拡大や線維性増殖など，黄斑に変性をきたし，視力低下につながるリスクも指摘されている．そのようななかで，レーザー照射時間をきわめて短く〔別刷請求先〕高綱陽子：〒290-0003市原市辰巳台東2-16千葉労災病院眼科Reprintrequests：YokoTakatsuna,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2-16Tatsumidai-higashi,Ichihara,Chiba290-0003,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（101）1445し，パルス状に発振するマイクロパルス閾値下凝固は，色素上皮に限局した凝固で，側方にも広がらず2），瘢痕の残らない低侵襲な黄斑症への治療法として注目されてきた．通常の連続波による凝固では，時間200msの設定では，その200msの間連続してレーザーが発振されているが，マイクロパルスレーザーの時間200ms,15％dutycycleの設定では，200msのなかで0.3msのonと1.7msのo.が連続して繰り返される形となる（0.3ms/2.0ms×100＝15％dutycycle）．1回のレーザー発振時間は0.3msときわめて短く，十分な休止時間があり，レーザーによる温度上昇は色素上皮に限局するものとなっており，側方にも広がらない．瘢痕がつかないきわめて低侵襲なレーザーとして注目されており，その照射領域は，基本的には従来の格子状凝固と同様に中心窩無血管野内には施行しないものである．筆者らも，これまでにIRIDEX社製810nmの波長をもつ機器を用いて，長期成績をはじめとし，網膜感度や硬性白斑の沈着例に対する治療成績を報告してきた3.6）．また，Lavinskyらによる前向きランダム比較試験により，従来の連続波のレーザーに比べて，マイクロパルスレーザーの有効性が示された7）ことにより，黄斑症への低侵襲なレーザーとして注目されている．今回，577nmの波長をもつピュアイエローレーザー光凝固装置IQ577（IRIDEX社）を使用する機会を得た．通常の連続波のレーザーとマイクロパルスレーザーの両方の機能をもつ光凝固装置である．577nmという波長では，酸化ヘモグロビンへの吸収ピークをもち，キサントフィルにはほとんど吸収されないという特徴がある8）．このため，黄斑部の毛細血管瘤への直接凝固には効果的な波長と考えられる．そこで，今回筆者らは，ステロイドTenon.下注射（STTA）や毛細血管瘤への直接凝固では効果が得られなかった糖尿病黄斑症を対象に，577nm波長でのマイクロパルス閾値下凝固を行い，このとき，凝固可能な毛細血管瘤があれば，それに対する直接凝固を連続波モードに切り替え，同時に施行する方法で，術後3カ月までの治療成績を中心窩網膜厚と視力を評価することで検討した．I対象および方法2011年11月14日から2012年2月14日までに，千葉労災病院で糖尿病黄斑症に対して，マイクロパルスレーザー（IRIDEX社，IQ577）による閾値下凝固を施行した16例18眼．先行治療として2カ月以上前に毛細血管瘤直接凝固とSTTAの両方施行7眼，直接凝固のみ施行7眼，最短で1カ月以上前にSTTAのみ施行4眼．マイクロパルスレーザーを施行したときに残存した毛細血管瘤があれば，直接凝固同時施行したもの4眼が含まれる．マイクロパルスレーザー閾値下凝固の方法は，先に810nmの機種で用いた方法と基本的には同様である3.6）．まず1446あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013は，連続波モードにて，照射径200μm，100msで凝固斑がかすかに認められる閾値を求める．マイクロパルスモードに変更し，閾値の200％のパワーで，15％dutycycle，200msでレーザー照射を浮腫のある領域に行う．今回の凝固斑の間隔は，重ならない程度に間隔を開けずにおいた．マイクロパルスレーザー施行前，術後1カ月，3カ月に視力と中心窩網膜厚（CirrusOCT,CarlZeiss）を測定した．視力は小数視力をlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）に換算した．統計学的解析はWilcoxon順位和検定による．II結果平均年齢63.6±5.9歳．平均ヘモグロビン（Hb）A1C6.4±0.7％．平均視力は術前0.37，術後1カ月0.36，3カ月0.34であり，統計学的有意差はなく経過中視力は維持されていた．logMAR0.2以上の変化で改善1眼，不変18眼，悪化はなかった（表1，図1）．中心窩網膜厚は，術前419μm，術後1カ月367μm，3カ月360μmであり，3カ月で有意に減少した．15％以上の変化で改善8眼，不変11眼で悪化はなかった（表1，図4）．術後の眼底所見では，経過中，マイクロパルスレーザー閾値下凝固による瘢痕は認められなかった．代表症例を以下に提示する．〔症例1〕63歳，男性．3カ月前に毛細血管瘤への直接凝固の施行歴があるが，浮表1マイクロパルスレーザー治療前後の視力（logMAR）と中心窩網膜厚（μm）の平均値視力（logMAR）p値中心窩網膜厚（μm）p値治療前0.374191カ月0.360.193670.0523カ月0.340.203600.046治療3カ月後（logMAR）1.210.80.60.40.2000.20.40.60.811.2治療前（logMAR）図1視力（logMAR）の散布図（102）腫が改善せず．術前視力（0.7），中心窩網膜厚は375μmであった．光干渉断層計（OCT）で赤く表示された浮腫のある領域にマイクロパルスレーザー閾値下凝固を施行．140mWの出力で，200ms，15％dutycycle，200μmの条件で施行し，同時に残存する毛細血管瘤を連続波モードに切り替え，70mWの出力で，100ms，100μmの条件で施行した．術後3カ月，視力は（0.7）と維持され，中心窩網膜厚は295μmへと減少した（図2）．〔症例2〕56歳，女性．中心窩の下耳側に，毛細血管瘤が集積し黄斑浮腫の原因となり，初診時の視力は（0.3），中心窩網膜厚は491μmであった．まず，STTAを行い，ついで毛細血管瘤への直接凝固を施行したが，2カ月後，改善が得られなかったので，浮腫の強い領域にマイクロパルスレーザー閾値下凝固を施行し図2症例1：治療前眼底写真（a），同OCT画像（b），および治療後眼底写真（c）と同OCT画像（d）63歳，男性．術前視力（0.7），中心窩網膜厚375μm．浮腫のある領域にマイクロパルスレーザー（施行範囲は点線で囲まれた領域），残存する毛細血管瘤を連続波モードで直接凝固を施行した．術後3カ月，視力は（0.7）と維持され，中心窩網膜厚295μmへと減少した．図3症例2：治療前眼底写真（a左），同蛍光眼底造影写真（a右）と同OCT画像（b），および治療後眼底写真（c）と同OCT画像（d）56歳，女性．術前視力（0.3），中心窩網膜厚491μm．2カ月前にステロイドTenon.下注射と毛細血管瘤への直接凝固施行後の浮腫遷延例．2回のマイクロパルスレーザーを施行（施行範囲は点線で囲まれた領域）3カ月後は，視力（0.5），中心窩網膜厚346μmと改善が認められた．（103）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131447治療3カ月後（μm）70060050040030020010000100200300400500600700800治療前（μm）図4中心窩網膜厚（μm）の散布図た．反応が不十分と考え，術後1カ月に2回目の照射を行ったところ，その3カ月後には，視力（0.5），中心窩網膜厚346μmと黄斑浮腫の改善が認められた．術後の眼底でマイクロパルスレーザーによる瘢痕は認められない（図3）．III考按毛細血管瘤の直接凝固を併用したマイクロパルスレーザー閾値下凝固の治療成績は治療後3カ月において視力は全例で維持され，中心窩網膜厚では有意な改善が得られた（表1）．術後3カ月までの成績では，810nmの波長の機種を用いた筆者らのこれまでの報告6）では中心窩網膜厚は504μmから409μmへの有意な減少，同じ日本人を対象とした大越らの報告9）でも，348μmから300μmへの有意な減少が報告されているが，今回の筆者らの治療成績でも中心窩網膜厚は419μmから360μmへと減少し，中心窩網膜厚の有意な改善と視力の維持が示された．これまでの報告は，びまん性浮腫に対する治療成績であり，毛細血管瘤への凝固は併用していないものが多いが，稲垣らは，810nmのマイクロパルスレーザーと，別の装置を用いての毛細血管瘤への直接凝固を併用した治療成績を報告している10）．3カ月までの治療成績では，視力は維持以上95％，中心窩網膜厚は443μmから374μmへの改善が示され，毛細血管瘤への直接凝固を併用することにより，マイクロパルスレーザー単独よりも，浮腫の改善効果が高まり，再燃のリスクを減少できるのではないかと述べている．局所性浮腫と考えられる症例においても，毛細血管瘤への直接凝固のみで完全に消退させられるものばかりではなく，マイクロパルスレーザーとの併用も治療戦略として考えるべきではないかと思われる．マイクロパルスレーザーとして使用した場合の810nmの機種と577nmのものとで治療効果の違いについての詳しい報告はまだないと思われる．810nmと577nmの波長の相違については，810nmのほうが深部への到達には有利かもしれないが，メラニンへの吸収は波長が長くなるにつれて減1448あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013衰していくこと8），照射時間がきわめて短いマイクロパルスとしての照射方法が色素上皮をターゲットにするものであり2），今回の成績とあわせても，両者の有効性は総合的には変わりがないものと考えられるが，閾値の設定にあたって，810nmの機種では350.500mWを超えることもあった3,6）が，577nmの今回の機種では，120.200mWの限局した範囲で閾値が決定でき，577nmのほうが閾値を決めやすかった．また，最近の糖尿病黄斑症の治療においては，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）抗体療法が大変注目されている11）．これらの報告ではレーザーとの比較検討を行い，抗VEGF抗体療法の優位性が示されてきたものではあるが，比較したレーザーはマイクロパルスではなく，連続波での凝固である．従来のレーザーとマイクロパルスでの比較においては，密度をつめたマイクロパルスレーザーの優位性が前向きランダム化試験のかたちで報告されている7）ので，今後，抗VEGF抗体療法とマイクロパルスレーザーの比較，併用効果についての検討が必要であろう．特に抗VEGF抗体療法については，繰り返し投与の必要性とそれに伴う高額な医療費や患者の通院負担の問題も懸念される．マイクロパルスレーザーの奏効機序として，マイクロパルスレーザーは色素上皮を刺激して，色素上皮のポンプ機能を賦活化させ，浮腫を軽減させるものではないかと考えてきた3,6）．治療効果発現には数カ月の時間を要することもある3.6）．一方，抗VEGF抗体などの薬剤では血管透過性亢進の抑制や抗炎症効果により速やかな作用が期待できるが，効果は一過性であり，繰り返し投与の必要性が出てくるものである．それぞれの作用機序を考えながら，マイクロパルスレーザーと毛細血管瘤直接凝固の併用，さらには，ステロイド薬や，抗VEGF抗体療法などの薬剤投与を先行させ，ある程度浮腫が軽減した後にマイクロパルスレーザー閾値下凝固を行えば，よりよい臨床効果とともに患者負担の軽減につながることも期待できるのではないかと考えられる．本検討では，3カ月までの短い期間ではあるが，毛細血管瘤直接凝固を併用した577nmマイクロパルスレーザー閾値下凝固が，黄斑浮腫治療に有効な治療である可能性が示唆された．ただし，マイクロパルスレーザー閾値下凝固施行前に，最短で1カ月という比較的短い期間にSTTAを施行していること，2カ月前に毛細血管瘤への直接凝固を施行しており，先行治療の効果が残存していないとは言い切れないところに問題がある．今後は，先行治療のない症例を対象とするなどして，より長期の経過観察期間をとり検討を重ねていきたいと考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし（104）文献1）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyReportNumber1.ArchOphthalmol103：1796-1806,19852）PankratovMM：Pulsedeliveryoflaserenergyinexperi-mentalthermalretinalphotocoagulation.ProcSocPhotoOptInstrumEng1202：205-213,19903）高綱陽子，中村洋介，新井みゆきほか：糖尿病黄斑浮腫に対するマイクロパルス閾値下凝固6カ月の治療成績．眼臨101：848-852,20074）中村洋介，辰巳智章，新井みゆきほか：硬性白斑が集積する糖尿病黄斑浮腫に対するマイクロパルス・ダイオードレーザー閾値下凝固の治療成績．日眼会誌113：787-791,20095）NakamuraY,MitamuraY,OgataKetal：Functionalandmorphologicalchangesofmaculaaftersubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacu-laroedema.Eye24：784-788,20106）TakatsunaY,YamamotoS,NakamuraYetal：Longtermtherapeutice.cacyofsubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularedema.JpnJOphthalmol55：365-369,20117）LavinskyD,CardilloJA,MeloLAJretal：RandomizedclinicaltrialevaluatingmETDRSversusnormalorhigh-densitymicropulsephotocoagulationfordiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSci52：4314-4324,20118）MainsterMA：Wavelengthselectioninmacularphotoco-agulation.Tissueoptics,thermale.ects,andlasersys-tems.Ophthalmology93：952-958,19869）OhkoshiK,YamaguchiT：SubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularedemainJapa-nesepatients.AmJOphthalmol149：133-139,201010）稲垣圭司，伊勢田歩美，大越貴志子：糖尿病黄斑浮腫に対する直接凝固併用マイクロパルス・ダイオードレーザー閾値下凝固の治療成績の検討．日眼会誌116：568-574,201211）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal：TheRESTOREstudy：Ranibizumabmonotherapyorcom-binedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,2011＊＊＊（105）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131449
増殖糖尿病網膜症硝子体手術既往眼の血管新生緑内障に対するチューブシャント術の成績
2013年10月31日 木曜日《第18回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科30（10）：1441.1444，2013c増殖糖尿病網膜症硝子体手術既往眼の血管新生緑内障に対するチューブシャント術の成績植木麻理小嶌祥太杉山哲也鈴木浩之佐藤孝樹石崎英介池田恒彦大阪医科大学眼科学教室AhmedTMGlaucomaValveImplantationforNeovascularGlaucomaafterVitrectomyforProliferativeDiabeticRetinopathyMariUeki,ShotaKojima,TetsuyaSugiyama,HiroyukiSuzuki,TakakiSato,EisukeIshizakiandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：増殖糖尿病網膜症（PDR）硝子体手術（PPV）既往眼の血管新生緑内障（NVG）に対するAhmedTMglaucomavalve（PC-7）による経毛様体扁平部挿入型チューブシャント手術（シャント手術）の成績を報告する．対象および方法：大阪医科大学においてシャント手術を施行し6カ月以上経過観察できた6例6眼の視力・眼圧変化を検討する．結果：術前平均眼圧は37.0mmHgであったが，術後6カ月まで全例が21mmHg以下となり全期間において有意な眼圧下降が得られていた．2段階以上の視力低下があった2眼はシャント手術後に再増殖によりシリコーンオイル注入併用の硝子体手術が行われていた．結論：PC-7によるシャント手術はPDRに対するPPV後NVGの眼圧下降に少なくとも6カ月後までは有効である．Purpose：ToreportoutcomesofparsplanaAhmedTMvalve（PC-7）implantationforthemanagementofneo-vascularglaucoma（NVG）associatedwithproliferativediabeticretinopathy（PDR）aftervitrectomy.Methods：Theauthorsretrospectivelyreviewedtherecordsof6consecutiveNVGpatients（6eyes）withPDRaftervitrectomy,whounderwentPC-7implantationandwereobservedformorethan6months.Intraocularpressure（IOP）andvisualacuitywereevaluatedduringthefollow-upperiod.Results：MeanpreoperativeIOPwas37.0mmHgandIOPsigni.cantlyreducedtolessthan21mmHginallpatientsduringthepostoperative6months.Visualacuitydecreasedby2stepsin2caseswhounderwentvitrectomywithsiliconeoilinjectionduetore-proliferativemem-brane.Conclusions：PC-7implantationwase.ectiveforIOPreductioninpatientswithNVGassociatedwithPDRaftervitrectomy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1441.1444,2013〕Keywords：増殖糖尿病網膜症，硝子体術後，血管新生緑内障，経毛様体扁平部チューブシャント手術．prolifera-tivediabeticretinopathy,aftervitrectomy，neovascularglaucoma,parsplanaAhmedTMvalveimplantation.はじめに血管新生緑内障（NVG）は，増殖糖尿病網膜症（PDR）に対する硝子体手術（PPV）後，3.10％に発症するとされており1.3），他の緑内障病型と比較して難治性で線維柱帯切除術（LET）による眼圧コントロ.ルも他の病型より困難である．LETに代表される濾過手術は房水を非生理的流出経路で結膜下に導く術式であり，結膜瘢痕化が著しい症例では不成功となることも多く，PPV後眼はLET成功の危険因子である4,5）．一方，チューブシャント手術は人工物の眼内挿入によって房水流出促進経路を確保し眼圧下降を図る手術で，結膜の瘢痕化が著しい症例においても濾過効果が期待される．わが国においてもBaerveldtRGlaucomaImplantによるチューブシャント手術が平成24年4月に認可された．筆者らは通常のLETが困難と思われる症例に対して，大阪医科大学倫理委員会の承認を得て，平成21年より〔別刷請求先〕植木麻理：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MariUeki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（97）1441AhmedTMglaucomavalveによるチューブシャント手術を行っており，無硝子体眼に対しては経毛様体扁平部挿入型AhmedTMglaucomavalve（PC-7）を挿入している．今回，PDRに対するPPV既往眼のNVGにおけるPC-7によるチューブシャント術の手術成績を報告する．I対象および方法平成22年1月から平成24年3月に大阪医科大学眼科においてPDRに対するPPV後のNVGに対し，経毛様体扁平部挿入型AhmedTMglaucomavalve（PC-7）によるチューブシャント術（以下，経毛様体チューブシャント術）を施行し，6カ月以上経過観察できた6例6眼を対象とした．男性4例4眼，女性2例2眼，年齢38.78（54.3±15.4）歳，経過観察期間7.33（23.0±9.1）カ月であった．術前，術後の視力，眼圧，抗緑内障薬スコアについてレトロスペクティブに検討した．統計学的検討にはWilcoxonの符号付順位検定を用いた．抗緑内障薬スコアは点眼1剤を1ポイント，内服は2ポイント，配合剤は2ポイントとした．PC-7による経毛様体チューブシャント術の基本術式は球後麻酔，fornixbaseにて結膜切開．6×6mm強膜半層弁作製．25ゲージ（G）のinfusion設置．直筋の間，輪部より8.10mmにてPC-7を赤道部強膜に縫着．毛様体クリップの位置を調整し，implanttubeを角膜輪部より2mm角膜側にて切短．輪部より3.5mmに23G針にて強膜穿刺し，implanttubeを挿入．強膜床に毛様体clipを10-0ナイロン糸にて固定．自己強膜弁にて毛様体クリップを覆い，10-0ナイロン糸にて6針縫合．結膜を8-0バイクリル糸にて端々縫合．PC-7はvalveを有するためチューブの結紮やripcord，ventingslitの作製などは行わなかった．本体挿入は症例1では耳下側，症例2.6では耳上側に行った．症例の背景については表1に示す．症例4，5は繰り返す硝子体出血を合併しており，経毛様体チューブシャント手術時にPPVにて硝子体出血の除去，強膜創新生血管を認めたため切除，焼灼を行った．症例3は有水晶体眼で白内障手術も同時に施行となった．症例1，4，5ではLETや濾過胞再建術が複数回施行されていた．II結果術前平均眼圧は37.0mmHgであったが，術1週間後は9.3mmHg，1カ月後16.3mmHg，3カ月後11.8mmHg，6カ月後14.0mmHg，および最終受診時までの全期間において有意な眼圧下降が得られていた（図1）．個々の症例では6眼中2眼に一過性眼圧上昇を認めたが，2眼とも内服・点眼の追加，インプラント挿入と，対側を強膜をゆっくりと圧迫する濾過手術後の眼球マッサージと同様に眼球マッサージを行うことによりコントロール可能であり，マッサージの継続により術後6カ月では点眼のみで21mmHgとなった．他の4眼は投薬なしでのコントロールが可能であった（図2）．視力については6眼中4眼で不変であったが症例4，5の2症例では2段階以上の低下があり，症例4では術後6カ月の時点で脳梗塞のため光覚なしとなっていた（図3）．この2眼は経毛様体チューブシャント手術施行後に硝子体出血を繰り返し，術後2カ月でシリコーンオイル注入術が必要となった．その際，シリコーンオイルのチューブを介した脱出を危惧し，硝子体挿入していたチューブを前房内に再挿入したがその後も眼圧は安定していた．角膜内皮細胞密度は術前1,733.8±680.9/mm2が術6カ月後で1,678.4±742.4/mm2であり，減少率は5.1％．統計学的に有意な変化はなかった（図4）．6例中5例が術前に炭酸脱水酵素阻害薬を内服しており，表1症例の背景初診時の眼底所見内眼手術既往年齢（歳）性別術前矯正視力術前眼圧（mmHg）PASindex（％）投薬スコア症例1PDR＋NVGPPV＋PEA＋IOL＋LETLET1回，濾過胞再建術2回77女性0.1281005症例2VH＋DME＋NVGPPV＋PEA＋IOL78男性0.0142705症例3EMTRD＋VHPPV38女性0.229305症例4MTRD＋VHPEA＋IOL＋PPVLET1回，濾過胞再建術41男性指数弁411005症例5MTRD＋VH＋NVGPEA＋IOL＋PPVPPV，LET2回43男性手動弁421005症例6EMTRDPEA＋IOL＋PPV49男性0.0123305投薬スコア：点眼1剤1点（合剤は2点），内服2点とした．PDR：増殖糖尿病網膜症，NVG：血管新生緑内障，VH：硝子体出血，EMTRD：黄斑外牽引網膜.離，MTRD：黄斑牽引網膜.離．PEA＋IOL：水晶体再建術（眼内レンズ挿入を含む），LET：線維柱帯切除術，PPV：硝子体手術，DME：糖尿病黄斑浮腫，PEA：水晶体乳化吸引術，IOL：眼内レンズ．1442あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（98）1.00.1眼圧（mmHg）視力0.01術前術後術後術後術後null1週1カ月3カ月6カ月術前術後術後術後経過期間1カ月3カ月6カ月経過期間図1平均眼圧の推移n＝6（平均±SD）．＊：p＜0.05（Wilcoxonの符号付順位検定）．図3視力変化指数弁手動弁光覚弁503,0002,5002,000角膜内皮細胞密度（cells/mm2）0術前術後眼圧（mmHg）4030201,5001,000500術前術後術後術後術後6カ月1週1カ月経過期間3カ月6カ月図4角膜内皮細胞密度の変化n＝6（平均±SD）．図2症例ごとの眼圧推移（Wilcoxonの符号付順位検定）．投薬スコアは術前3.2±1.8であったが，術後6眼中4眼は点眼なしで21mmHg以下に眼圧コントロールが可能であり，術6カ月後では投薬スコアが0.8±1.3となった．III考按今回の術後2眼において術1カ月後に点眼，内服にてもコントロール困難な眼圧上昇があったが，眼球マッサージを行うことで一時的な眼圧下降が得られ，術3カ月後には2眼とも点眼のみで21mmHg以下の眼圧となっていた．チューブシャント手術ではhypertensivephaseというチューブシャント手術後数週間.数カ月の早期に起こってくる眼圧上昇が約半数に認められるといわれている．機序として本体周囲の組織が術後炎症，浮腫の軽減により密度が高くなることで房水の流出抵抗が高くなり眼圧が上昇するとされている7,8）．術後1カ月くらいで発症してくることが多く，無治療時には30.50mmHgの高眼圧となる．どのタイプのインプラントでも報告があるが特にAhmedTMglaucomavalveで多いと（99）いわれており，発症率は56.82％とされている6.9）．炎症やうっ血の軽減で下降することがあるが，hypertensivephase自体が手術不成功のリスクファクターでもある．この時期には積極的に眼球マッサージを行うことで術後の点眼を減らすことができるとの報告もある9）が，今回の2症例では術後1カ月時では点眼，内服にても眼圧コントロール不良であった．しかし，眼球マッサージを行うことで3カ月後には内服を中止しても眼圧がコントロール可能となっており，hyper-tensivephaseでの眼球マッサージが眼圧維持に有効であることを示唆するものであった．チューブシャント手術はLETとの多施設比較試験において眼圧下降率では差がないものの合併症が少なく，点眼や内服を併用した症例も含めれば成功率が高いと報告された10）．前房内に挿入するインプラントでは浅前房，角膜内皮損傷，虹彩癒着などの合併症があるが，今回，使用した経毛様体扁平部挿入型インプラントはこれらの合併症を避けるように開発されたものである．NVGは緑内障のなかでも眼圧コントあたらしい眼科Vol.30，No.10，20131443ロールが困難な病型とされており，従来のLETの眼圧コントロール率はおおよそ60％程度とされている4,5）．それに比較して経毛様体チューブシャント手術のNVGに対する手術成績は1年後の眼圧コントロール率は90％近い良好な成績が報告されている11.13）．今回の症例でも6カ月間という短期間ではあるが全例において眼圧が21mmHg以下にコントロールされており，角膜内皮細胞数の減少率は5.1％．統計学的に有意な変化はなく，チューブによる重篤な合併症は認めなかった．毛様体チューブシャント手術の長期報告は現時点ではまだ少なく，今後もさらに長期にわたる経過観察が必要と思われるが，PDRに対するPPV後のNVGに対し有用な術式になりうると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HelbigH,KellnerU,BornfeldNetal：Rubeosisiridisaftervitrectomyfordiabeticretinopathy.GraefesArchClinExpOphthalmol236：730-733,19982）植木麻理：続発緑内障に対する手術治療─血管新生緑内障を中心に─．眼紀54：849-853,20033）光藤春佳，杉本琢二，辻川明孝ほか：虹彩隅角新生血管を伴う増殖糖尿病網膜症に対する硝子体術後の長期経過．眼紀50：637-640,19994）KiuchiY,SugimotoR,NakaeKetal：TrabeculectomywithmitomycinCfortreatmentofneovascularglaucomaindiabeticpatients.Ophthalmologica220：383-388,20065）TakiharaY,InataniM,FukushimaMetal：Trabeculecto-mywithmitomycinCforneovascularglaucoma：prog-nosticfactorsforsurgicalfailure.AmJOphthalmol147：912-918,20096）AyyalaRS,ZurakowskiD,SmithJAetal：AclinicalstudyoftheAhmedglaucomavalveimplantinadvancedglaucoma.Ophthalmology105：1968-1976,19987）AyyalaRS,ZurakowskiD,MonshizadehRetal：Compar-isonofdouble-plateMoltenoandAhmedglaucomavalveinpatientswithadvanceduncontrolledglaucoma.Oph-thalmicSurgLasers33：94-101,20028）Nouri-MahdaviK,CaprioliJ：Evaluationofthehyperten-sivephaseafterinsertionoftheAhmedGlaucomaValve.AmJOphthalmol136：1001-1008,20039）McllraithI,BuysY,CampbellRJetal：OcularmassageforintraocularpressurecontrolafterAhmedvalveinser-tion.CanJOphthalmol43：48-52,200810）GeddeSJ,Schi.manJC,FeuerWJetal：TubeVersusTrabeculectomyStudyGroup：Three-yearfollow-upofthetubeversustrabeculectomystudy.AmJOphthalmol148：670-684,200911）FaghihiH,HajizadahF,MohammadiSFetal：ParsplanaAhmedvalveimplantandvitrectomyinthemanagementofneovascularglaucoma.OphthalmicSurgLasersImaging38：292-300,200712）足立初冬，高橋宏和，庄司拓平ほか：経毛様体扁平部挿入型インプラントで治療した難治緑内障．日眼会誌112：511-518,200813）ParkUC,ParkKH,KimDMetal：Ahmedglaucomavalveimplantationforneovascularglaucomaaftervitrec-tomyforproliferativediabeticretinopathy.JGlaucoma20：433-438,2011＊＊＊1444あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（100）
パターンスキャンレーザーを用いた網膜光凝固部位のSD-OCT による経時的評価
2013年10月31日 木曜日《第18回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科30（10）：1435.1439，2013cパターンスキャンレーザーを用いた網膜光凝固部位のSD-OCTによる経時的評価平野隆雄赤羽圭太鳥山佑一家里康弘村田敏規信州大学医学部眼科学教室EvaluationofTime-dependentMorphologicChangesCausedbyPhotocoagulationwithPatternScanLaserTakaoHirano,KeitaAkahane,YuuichiToriyama,YasuhiroIesatoandToshinoriMurataDepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine目的：パターンスキャンレーザーと従来条件で光凝固を行い，凝固斑の形態変化をスペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）で経時的に比較検討する．対象および方法：対象は未治療の増殖前・増殖糖尿病網膜症患者7例10眼．パターン照射と従来照射で5眼ずつ汎網膜光凝固を施行．各症例で3カ所の凝固部位をSD-OCTで1分・20分・1週間後に測定．横径・縦径・網膜神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）厚を比較検討した．結果：パターン照射群では凝固斑横径が1分後に比し20分後に拡大し，1週間後に縮小を認めた（各373±46μm，407±36μm，283±33μm）．GCC厚は従来照射群で1分後に比し20分後に増加し1週間後に減少したが（各71±10μm，87±20μm，53±17μm），パターン照射群では観察期間に有意な変化を認めなかった（各55±11μm，54±8μm，59±8μm）．結論：パターン照射では従来照射と異なり，照射20分後に横径は拡大し，1週間後には縮小した．また，GCC厚の経時的変化が少ないことからパターンスキャンレーザーによる光凝固では従来条件に比し網膜内層への障害が少ないと考えられた．Purpose：Usingspectraldomainopticalcoherencetomography（SD-OCT）,tocomparetime-dependentmor-phologicchangesinretinallaserlesionsmadebypatternscanlaserwiththosemadebyconventionallaserphoto-coagulation.Methods：Studieswere10eyesof7patientswithtreatment-naiveproliferativeorpreproliferativediabeticretinopathy；5eyesweretreatedwithpatternscanlaserand5weretreatedwithconventionallaserpho-tocoagulation.Inalleyes,SD-OCTwasperformedat1minute,20minutesand1weekafterphotocoagulation,toevaluatethetransversediameter,longitudinaldiameterandganglioncellcomplex（GCC）thicknessofburnlesions.Results：Themeantransversediameterofthepatternscanlaserburnswasgreaterat20minutesthanat1min-ute,butsmaller1weekpostoperatively（373±46μm,407±36μm,and283±33μm,respectively）.Inburnscreatedbypatternscanlaser,GCCthicknessremainedstableateachtimepoint（55±11μm,54±8μmand59±8μm,respectively）,whereasinburnscreatedbyconventionallaserphotocoagulation,GCCshowedaneventualdecrease（71±10μm,87±20μmand53±17μm,respectively）.Conclusions：Burnsmadebypatternscanlaserexpandoverthe.rst20minutesandlaterreduceinsize.ThestabilityofGCCthicknessfollowingpatternscanburnssug-geststhatthistypeoflasercausesconsiderablylessdamagetotheinnerretina.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1435.1439,2013〕Keywords：糖尿病網膜症，汎網膜光凝固，網膜神経節細胞複合体，パターンスキャンレーザー，スペクトラルドメイン光干渉断層計．diabeticretinopathy,panretinalphotocoagulation,ganglioncellcomplex,patternscanlaser,spectraldomainopticalcoherencetomography.〔別刷請求先〕平野隆雄：〒390-8621松本市旭3-1-1信州大学医学部眼科学教室Reprintrequests：TakaoHirano,M.D.,DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,3-1-1Asahi,Matsumoto390-8621,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（91）1435はじめにDiabeticRetinopathyStudyが糖尿病網膜症に対する有効性を報告して以降1），汎網膜光凝固術（panretinalphotoco-agulation：PRP）は，糖尿病網膜症治療のスタンダードとして広く臨床の場で用いられている．しかし，PRPの問題点として凝固時の疼痛や手術時間の長さなどが依然としてあげられる．そんななか，ショートパルス・高出力のパターン照射を特徴としたパターンスキャンレーザーのPASCALR（TOPCON社）登場以降，多くのパターンスキャンレーザーが市場に出てPRPのそれらの問題点は解決されつつある2.3）．従来条件による凝固斑が経時的に拡大してatrophiccreepなどの問題を起こすのに対して，パターンスキャンレーザーによる凝固斑は月・年単位で縮小することが報告されている4）．このため従来条件によるPRPでは凝固斑間隔が1.0.2.0凝固斑に設定されるが，パターンスキャンレーザーでは0.5.1.0凝固斑が推奨されている．ところが，実際の臨床の場では0.5凝固斑間隔でパターンスキャンレーザーによる照射を行うと照射後すぐの眼底検査で凝固斑が拡大することを経験し凝固間隔の設定にとまどうことがある．パターンスキャンレーザーによる凝固斑のOCTを用いた日・週単位での経時変化の報告はあるが，分単位での報告は筆者らの確認したところなされていない．また，動物実験でショートパルス・高出力照射は従来の照射条件に比し網膜神経線維層などの網膜内層への障害が少ないことが報告され5），タイムドメイン光干渉断層計を用いた糖尿病網膜症に対するPRPの凝固斑の検討においても同様の結果が報告されている6）．本研究ではトラッキング機能を用いることにより，撮影時間が異なっても正確に網膜同一部位のより詳細な撮影が可能となったスペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）を用いてパターンスキャンレーザーと従来条件による凝固斑の形態的変化を凝固直後より経時的に比較検討したので報告する．I対象および方法本研究は，信州大学附属病院倫理委員会の承認を得て行った．対象は2012年6月から10月に信州大学附属病院でPRPが必要と判断された未治療の増殖前糖尿病網膜症・増殖糖尿病網膜症7例10眼（平均年齢：58.6±10.6歳，性別：男性4例，女性3例）．光凝固装置は全例でパターンスキャンレーザーを搭載したVixiR（NIDEK社）を使用し，凝固条件はパターンスキャンレーザーと従来条件によるPRPについて比較検討した既報と同条件に設定した7）．5眼をパターン照射群とし比較検討を行う部位の凝固条件は凝固出力400mW，凝固時間0.02秒，3×3のパターンを用い，凝固間隔は0.5凝固斑間隔とした．対照として5眼を従来照射群とし凝固条件は凝固出力1436あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013図1SD-OCTにおける凝固斑横径，凝固斑縦径，GCC厚の評価（図3fと同じ従来照射群20分後のSD-OCT画像）内境界膜（赤色），内網状層/内顆粒層（黄色），網膜色素上皮/Bruch膜（紫色）で層別化．凝固斑横径として網膜色素上皮高輝度反射領域（A），凝固斑縦径として凝固斑中央部の内境界膜・網膜色素上皮/Bruch膜（B），GCC厚として内境界膜・内網状層/内顆粒層（C）を測定した．200mW，凝固時間0.2秒，凝固間隔は1.0凝固斑間隔とした．2群とも接触レンズはMainsterPRP165R（Ocular社）を用い，波長（577nm）と設定照射サイズ（200μm）は同条件とした．各症例において照射直後（1分後）に上方網膜アーケード血管直上の連続する3カ所の照射部位でSD-OCT（RS-3000R，NIDEK社）を用いて120枚のトレーシング加算画像を撮影（図2c,3c）．撮影部位をベースラインとしてフォローアップ機能を用い20分後（実際の臨床の場で光凝固施行後，倒像鏡で凝固状況を確認するタイミングとして照射20分後を設定した），1週間後に同部位を撮影．取得した画像において1分後・20分後は網膜色素上皮において網膜外層における高輝度領域と連続した範囲，1週間後は網膜色素上皮における高輝度反射領域を計測し凝固斑横径とした．また，取得した画像を内境界膜，内網状層/内顆粒層，網膜色素上皮/Bruch膜で層別化し，凝固斑中央部で測定した内境界膜・網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）/Bruch膜間のカリキュレーターによる測定値を凝固斑縦径，内境界膜・内網状層/内顆粒層間の測定値を網膜神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）厚とした．凝固斑横径，縦径そして中央網膜厚，網膜内層への影響を検討するためにGCC厚についてパターン照射群・従来照射群それぞれについて検討した（図1）．統計処理はWilcoxon符号順位和検定（Wilcoxonsignedrankstest）を用いたノンパラメトリック検定で行い危険率5％以下（p＜0.05）をもって有意差ありとした．II結果パターン照射群では照射1分後に灰白色の凝固斑が，20分経過後にはより鮮明な白色調となり拡大傾向を認めた．1週間後には凝固部位で色素沈着を認め，径は照射20分後に比し縮小傾向を認めた（図2a,b,d,e,g,h）．従来照射群で（92）図2パターンスキャン群の眼底所見とSD-OCT画像a,b,c：照射直後（1分後），d,e,f：20分後，g,h,i：1週間後．a,d,g：カラー眼底写真．b,e,h：a,d,gの黒破線部位を拡大したもの．c,f,i図中の赤矢印は各凝固斑において計測した横径の両端を示す．照射1分後に灰白色の凝固斑が20分後にはより鮮明な白色調となり拡大傾向を示す．1週間後には凝固部位で色素沈着を認め，径は20分後に比し縮小傾向を示す．c,f,i：b,e,hの白線部位におけるSD-OCT画像．眼底所見と同様の経時的変化を認める．は照射1分後からパターン照射群より鮮明な白色調の凝固斑を認め，20分後の径の拡大は認められなかった．1週間後には凝固部位で色素沈着がみられたが，照射20分後と比し径の変化は認められなかった（図3a,b,d,e,g,h）．SD-OCTの結果では，パターン照射群で凝固斑横径の平均値（標準偏差）は1分後373±46μm，20分後407±36μm，1週間後283±33μmで20分後は1分後に比し有意に拡大し，1週間後には有意な縮小を認めた（各p＝0.0006,0.0007＜0.01）（図2c,f,i,図4）．一方，従来照射群において凝固斑横径は1分後481±47μm，20分後488±49μm，1週間後472±58μmで，経過中に有意な変化は認められなかった（図3c,f,i，図4）．凝固斑縦径はパターン照射群で1分後233±13μm，20分後246±8μm，1週間後217±12μm，従来照射群は1分後268±33μm，20分後292±31μm，1週間後226±35μmで両群ともに20分後は1分後に比し有意に増加し（各p＝0.0007,0.0008＜0.01），1週間後には有意な減少を認めた（各p＝0.0015,0.0007＜0.01）．GCC厚はパターン照射群において1分後55±11μm，20分後54±8μm，1週間後59±8μmで観察期間中には有意な変化は認められなかったが，従来照射群では1分後71±10μm，20分後87±20μm，1週間53±17μmで凝固斑縦径と同様に，20分後は1分後に比し有意に増加し1週間後には有意な減少を認めた（各p＝0.007,0.0095＜0.01）（図5）．III考按パターンスキャンレーザーのパイオニアであるPASCALRは動物実験において同等の凝固斑を得るために必要な凝固出力と凝固時間を比較したところ，ショートパルス・高出力設定のほうが結果的に総エネルギーを少なくでき，凝固時の熱拡散を抑制するという結果をもとにBlumenkranzらによって開発された2）．パターンスキャンレーザーの特長である1回の照射で複数の凝固斑を得ることができるパターン照射はPRPの問題点である長い手術時間と手術回数を減少させ，（93）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131437図3従来照射群の眼底所見とSD-OCT画像a,b,c：照射直後（1分後），d,e,f：20分後，g,h,i：1週間後．a,d,g：カラー眼底写真．b,e,h：a,d,gの黒破線部位を拡大したもの．c,f,i図中の赤矢印は各凝固斑において計測した横径の両端を示す．照射1分後（a）からパターン照射群より鮮明な凝固斑を認め，20分後（d）にも径の拡大は認めない．1週間後（g）には凝固部位で色素沈着を認めるが20分後（d）と比し径の変化は認められない．c,f,i：b,e,hの白線部位におけるSD-OCT画像．眼底所見と同様の経時的変化を認める．凝固斑横径（μm）600550500481472488450407400373350：凝固斑横径3002832502001分20分1週1分20分1週照射からの経過時間図4SD-OCTにおける凝固斑横径の経時的変化凝固斑横径はパターン照射群で，照射1分後に比し20分後に有意に拡大し1週間後に有意な縮小を認める（各p＝0.0006，0.0007＜0.01）．従来照射群では経過中，有意な変化は認められなかった．ショートパルス・高出力設定による凝固時の熱拡散抑制は同じくPRPの問題点としてあげられる施行時の疼痛を有意に減少させた8）．しかし，従来条件による凝固斑が拡大傾向を示す9）のに対し，パターンスキャンレーザーによる凝固斑は1週間，4週間と経時的に縮小することからパターンスキャンレーザーでPRPを行う際には凝固間隔を従来条件より小さくすることが推奨されている．ところが，実際の臨床の場では分単位でパターンスキャンレーザーによる凝固斑が拡大することを経験し凝固間隔の設定にとまどうことがある．今回のSD-OCTによる観察では，臨床の場での印象のとおりパターンスキャンレーザーによる凝固斑横径は1分後に比し，筆者らがレーザー後，倒像鏡で眼底を観察する時間帯として設定した20分後で有意に拡大し，1週間後には凝固斑横径が既報のとおり有意に縮小することが確認された．この結果からパターンスキャンレーザーを用いたPRPを行う際には凝固後数分の凝固径の拡大にとらわれず，凝固間隔を従来条件（1.0.2.0凝固斑）より小さくする（0.5.1.0凝固斑）1438あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（94）凝固斑縦径とGCC厚（μm）3503002502001501005001分20分1週1分20分1週照射からの経過時間図5SD-OCTにおける凝固斑縦径とGCC厚の経時的変化凝固斑縦径はパターン照射群，従来照射群ともに20分後で1分後に比し有意に増加し（各p＝0.0007，0.0008＜0.01），1週間後には有意な減少を認めた（各p＝0.0015，0.0007＜0.01）．GCC厚はパターン照射群で経過中，有意な変化は認められなかったが，従来照射群では中央網膜厚と同様に，20分後は1分後に比し有意に増加し1週間後には有意な減少を認めた（各p＝0.007，0.0095＜0.01）．ことが効果的な治療を行うために重要であることが示唆された．GCC厚が緑内障の視野障害と相関するという報告は多く，GCC厚は神経線維層・神経節細胞層障害の指標として用いられている10）．PRPの標的は酸素需要の高い網膜色素上皮と視細胞であり，網膜内層，特に神経線維層・神経節細胞層への障害はより少ないことが望まれる．従来条件のPRPが網膜内層を障害すること11）やパターンスキャンレーザーによる照射は網膜内層への障害が少ないという報告6）は散見されるが，従来条件とパターンスキャンレーザーによる照射のGCC厚への影響についてSD-OCTを用いて検討した報告はいまだなされていない．今回筆者らは網膜内層への影響を比較するためにGCC厚についても検討を行った．従来照射では凝固斑縦径・GCC厚ともに1分後に比し20分後に有意に増加し1週間後に減少したのに対し，パターン照射では凝固斑縦径が同様の変化を示したが，GCC厚は経過中に著明な変化は認められなかった．この結果からパターンスキャンによる光凝固のほうが従来条件に比し神経線維層・神経節細胞層への障害が少ないことが示唆された．今回，筆者らが用いた凝固条件は過去の報告7）を踏まえて設定した．総エネルギーはパターン照射群で20ms,400mW（95）で8mJ,従来照射群で200ms,200mWで40mJとなる．この総エネルギーの差が凝固斑の経時的な形態変化と網膜内層への障害の差の要因の一つと考えられる．パターンスキャンレーザーを用いた反網膜光凝固を行う際にはこれらの従来条件との違いを踏まえることが効果的な治療のために重要と思われる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）TheDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Prelim-inaryreportone.ectsofphotocoagulationtherapy.AmJOphthalmol81：383-396,19762）BlumenkranzMS,YellachichD,AndersenDEetal：Semiautomatedpatternedscanninglaserforretinalphoto-coagulation.Retina26：370-376,20063）Al-HussainyS,DodsonPM,GibsonJM：Painresponseandfollow-upofpatientsundergoingpanretinallaserpho-tocoagulationwithreducedexposuretimes.Eye22：96-99,20084）MuqitMM,GrayJC,MarcellinoGRetal：Invivolaser-tissueinteractionsandhealingresponsesfrom20-vs100-millisecondpulsePascalphotocoagulationburns.ArchOphthalmol128：448-455,20105）JainA,BlumenkranzMS,PaulusYetal：E.ectofpulsedurationonsizeandcharacterofthelesioninretinalpho-tocoagulation.ArchOphthalmol126：78-85,20086）植田次郎，野崎実穂，吉田宗徳ほか：網膜光凝固後の組織反応の光干渉断層計による評価─PASCALRと従来レーザーとの比較．臨眼64：1111-1115,20107）NagpalM,MarlechaS,NagpalK：Comparisonoflaserphotocoagulationfordiabeticretinopathyusing532-nmstandardlaserversusmultispotpatternscanlaser.Retina30：452-458,20108）MuqitMM,MarcellinoGR,GrayJCetal：PainresponsesofPascal20msmulti-spotand100mssingle-spotpanreti-nalphotocoagulation：ManchesterPascalStudy,MAPASSreport2.BrJOphthalmol94：1493-1498,20109）MaeshimaK,Utsugi-SutohN,OtaniTetal：Progressiveenlargementofscatteredphotocoagulationscarsindiabet-icretinopathy.Retina24：507-511,200410）RolleT,BriamonteC,CurtoDetal：Ganglioncellcom-plexandretinalnerve.berlayermeasuredbyfourier-domainopticalcoherencetomographyforearlydetectionofstructuraldamageinpatientswithpreperimetricglau-coma.ClinOphthalmol5：961-969,201111）LimMC,TanimotoSA,FurlaniBAetal：E.ectofdiabet-icretinopathyandpanretinalphotocoagulationonretinalnerve.berlayerandopticnerveappearance.ArchOph-thalmol127：857-862,2009あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131439
糖尿病網膜症に対する光凝固法の日欧間の差
2013年10月31日 木曜日《第18回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科30（10）：1429.1433，2013c糖尿病網膜症に対する光凝固法の日欧間の差廣瀬晶＊1加藤聡＊2北野滋彦＊1＊1東京女子医科大学糖尿病センター糖尿病眼科＊2東京大学大学院医学系研究科眼科学教室Di.erencesbetweenJapanandEuropeinPhotocoagulationMethodforDiabeticRetinopathyAkiraHirose1）,SatoshiKatou2）andShigehikoKitano1）1）DepartmentofDiabeticOphthalmology,DiabetesCenter,TokyoWomen’sMedicalUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyo,GraduateSchoolofMedicine糖尿病網膜症に対する光凝固法（対黄斑浮腫を除く）の日欧間の差の有無を調べるため，欧州と日本の施設に勤務する眼科医に対し文書を用いたアンケート調査を対面・聞き取り方式で行い，欧州では9名，日本では17名の計26名から回答を得た．日本では汎網膜光凝固（panretinalphotocoagulation：PRP）の他に，蛍光眼底造影検査上の毛細血管無灌流域などの限局した領域に選択的に光凝固を開始し必要に応じ追加してゆく選択的光凝固（selectivephotocoag-ulation：S-PC）が広く考慮されるのに対し，欧州ではPRPのみでS-PCは考慮されず，光凝固の開始時期は遅い傾向であった．糖尿病網膜症に対する光凝固法には日欧間で差があるようで，しかもこの差の存在に両者とも気づいていない可能性が高い．自分の方法を再評価したりより良い治療を目指すために，比較糖尿病眼科学的な視点も重要と思われる．Toidentifyanydi.erencesbetweenJapanandEuropeintermsofphotocoagulationmethodfordiabeticretin-opathy（excludingdiabeticmacularedema）,oneofus（AH）conductedaquestionnairesurveythatreceivedresponsesfrom9and17ophthalmologistsworkinginEuropeandJapan,respectively.Panretinalphotocoagulation（PRP）wasconsideredinbothregions,butselectivephotocoagulation（S-PC）wasconsideredonlyinJapan,neverinEurope,andphotocoagulationseemstohavebeeninitiatedlaterinEurope.Thereseemstobedi.erencesbetweenthetworegionsintermsofphotocoagulationmethodfordiabeticretinopathy.Moreover,bothregionsseemtobeunawareofthesedi.erences.Acomparativediabeticophthalmologicperspectivemaybeimportantintermsofrecheckingourownroutineophthalmicmethodsandseekingtoimprovethem.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（10）：1429.1433,2013〕Keywords：糖尿病網膜症，汎網膜光凝固，選択的光凝固，日欧の差，比較糖尿病眼科学．diabeticretinopathy,panretinalphotocoagulation（PRP）,selectivephotocoagulation（S-PC）,di.erencesbetweenJapanandEurope,com-parativediabeticophthalmology.はじめに増殖糖尿病網膜症（proliferativediabeticretinopathy：PDR），またはその前段階の重症非増殖糖尿病網膜症（severenon-proliferativediabeticretinopathy：severeNPDR）に対する周辺部網膜への光凝固法（対黄斑浮腫を除く）として，後極部以外の眼底全周を凝固する汎網膜光凝固（panretinalphotocoagulation：PRP）が世界的に認知されている1）．日本ではこのPRPに加え，蛍光眼底造影検査上の毛細血管無灌流域（non-perfusionarea：NPA）などの限局した領域に選択的に光凝固を開始し，必要に応じ追加してゆく選択的光凝固（selectivephotocoagulation：S-PC）2,3）も広く施行されていると思われる．ところが，米国眼科学会の糖尿病網膜症ガイドライン4）に記載されている光凝固法は，黄斑浮腫に対するもの以外はPRPのみで，S-PCに類する凝固法への言及はなく，日本と海外で糖尿病網膜症に対する光凝固の方法に差があるようにみえる．今回アイルランドでの学会に参加する機会を得たので，特に欧州でのS-PCの状況は実際の臨床の現場でどうなのかと考え，日本と欧州との差がないかどう〔別刷請求先〕廣瀬晶：〒162-8666東京都新宿区河田町8-1東京女子医科大学糖尿病センター糖尿病眼科Reprintrequests：AkiraHirose,M.D.,Ph.D.,DepartmentofDiabeticOphthalmology,DiabetesCenter,TokyoWomen’sMedicalUniversitySchoolofMedicine,8-1Kawada-cho,Shinjuku-ku,Tokyo162-8666,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（85）1429MayIaskyousomequestionsaboutphotocoagulationforPDRorearlierstagesinyourdailyclinicalpractice（principallynotformacularedema）?1.Whendoyouinitiatethephotocoagulation?（multipleanswersallowed）□MildorModerateNPDR□SevereNPDR□Non-High-RiskPDR□High-RiskPDR2.Howdoyoucoagulate?（multipleanswersallowed）□PRP（panretinalphotocoagulation：scatterphotocoagulation）□Otherphotocoagulationmethod（s）Reference（PreferredPracticePatternGuidelinesofAAO,2008）“PRPisusedforthetreatmentofproliferativediabeticretinopathy.”“TheETDRSsuggestedthat…”MildorModerateNPDR…PRPshouldnotberecommended,providedthatfollow-upcouldbemaintained.SevereNPDRandNon-High-RiskPDR…PRPshouldbeconsidered.High-RiskPDR…PRPshouldnotbedelayed.BackgroundInJapan,asigni.cantnumberofophthalmologistsperform‘selectivescatterphotocoagulation’inwhichnonperfusionareas（NPA）con.rmedby.uorestinangiography（FA）arecoagulatedatsevereNPDRstage,intendingtoinhibititsprogressiontoPDR.3.WouldyouconsiderphotocoagulationontheNPAsshownbelow?□Yes□No□Other（JpnJOphthalmol56：52-59,2012）Thankyouforyourcooperation!図1質問票（蛍光眼底造影写真は，転載許可を得てJpnJOphthalmol56：p53の.g.1,2012を転載）1430あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013かアンケート調査を行い調べてみた．I対象および方法欧州の施設に勤務する眼科医に対し，第22回EASDec（EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetesEyeComplicationsStudyGroup：欧州糖尿病学会眼合併症研究会）の2012meeting会場（アイルランド・ダブリン）で，また関東の施設に勤務する眼科医に対し東京での各種講演会会場で，同一の英文質問票（図1）を用いたアンケート調査を個別面接法・他記式（聴き取り方式）ですべて筆頭著者が行った．「あなたの日常診療でのPDRまたはその前段階への光凝固（対黄斑浮腫を除く）について」と前置きしたうえで，1）光凝固をはじめる時期，2）光凝固の方法，3）S-PCについて，の3項目について質問した（図1）．米国眼科学会の糖尿病網膜症ガイドラインでの推奨を参考としてあげ，1）ではMildorModerateNPDR/SevereNPDR（ほぼ前増殖期と同等と日本では口頭で補足）/Non-High-RiskPDR/High-RiskPDRの4つを，また2）ではPRPと他の方法の2つの選択肢を提示し，複数回答可として尋ねた．3）については，欧州では背景として日本でのS-PC施行について説明したうえで，文献2）の標準写真を提示し光凝固施行を考慮する（consider）かどうか尋ねた．「No」の回答の場合，引用提示した標準写真のNPA領域はかなり小範囲であるため「この症例については」光凝固施行をconsiderしないと答えている可能性を考え，もっと病変の範囲が広い症例であってもS-PCの類の光凝固を行うことはないのかどうかを，口頭で追加して尋ねた．日本でも，標準写真の症例に限らず選択的光凝固施行を考慮するかどうかを尋ねた．II結果（表1）1.回答者の数と背景回答者数は，欧州では計9名（英国4名，アイルランド2名，フランス1名，デンマーク1名，ロシア1名），日本では計17名の総数26名であった．年齢や眼科医経験年数は原則として調べなかったが，アイルランドとロシアの各1名はそれぞれ眼科医になって5年目と3年目で，欧州の他の7名は推定40歳代以上でかなりベテランの眼科医と思われ，このうち英国2名，フランスとデンマーク各1名の計4名はEASDecの幹部クラスの医師であった．日本の17名は全員推定40歳代以上であった．勤務施設は，欧州の6名は大学または病院勤務と思われ，他の3名は不明であった．日本では9名が大学または病院勤務医で，8名は開業医であった．検者は欧州の9名全員，日本の開業医の4名とは面識がなかった．日本の回答者の出身教室は，関東圏の少なくとも7大学にわたると推定された．（86）表1回答のまとめ勤務国勤務施設いつ始めるか？光凝固法S-PC考慮？コメントなどフランス大学／病院PDR.PRPNosegmentalPCは効かない英国大学／病院PDR.PRPNo英国不明PDR.PRPNoPC前FA必ず施行／ガイドラインと現場で施行していることとは違うことも英国不明PDR.PRPNo英国大学／病院severeNPDR.PRPNoPCするときは×1,000.2,000のfullscatterアイルランド不明severeNPDR.PRPNoPRPするときは熟慮する／severeNPDRへのPCはfollowupできないときアイルランド大学／病院severeNPDR.PRPNo眼科医5年目デンマーク大学／病院severeNPDR.PRPNosectionalPCはエビデンスがない／severeNPDRへのPCは対眼PDRのときロシア大学／病院severeNPDR.PRPNo眼科医3年目日本大学／病院severeNPDR.PRP/otherYes3/4象限以上のNPAに対しPC開始日本大学／病院severeNPDR.PRP/otherYes日本大学／病院severeNPDR.PRP/otherYes日本大学／病院severeNPDR.PRP/otherYes日本大学／病院severeNPDR.PRP/otherYes日本大学／病院severeNPDR.PRP/otherYes日本大学／病院severeNPDR.PRP/otherYes3/4象限以上のNPAに対しPC開始日本大学／病院severeNPDR.PRP/otherYes日本大学／病院severeNPDR.PRP/otherYes日本開業severeNPDR.PRPNo昔はS-PC施行していた日本開業severeNPDR.PRP/otherYes日本開業severeNPDR.PRP/otherYes日本開業severeNPDR.PRP/otherYessevereNPDRへのPCはHbA1C10％以上のときなど日本開業severeNPDR.PRP/otherYes日本開業severeNPDR.PRP/otherYes日本開業severeNPDR.PRP/otherYes日本開業severeNPDR.PRP/otherYesFA：.uoresceinangiography,HbA1C：GlycohemoglobinA1C,NPDR：non-proliferativediabeticretinopathy,PC：photocoagulation,PDR：proliferativediabeticretinopathy,PRP：panretinalphotocoagulation,S-PC：selectivephotocoagulation.2.光凝固についての回答1）の光凝固をはじめる時期については，欧州では英国の3名とフランスの1名の計4名はNon-High-RiskPDR以降と答えた．念のため口頭で確認したがsevereNPDRは否定したので，この4名は「常にPDR以降でしか施行しない」と思われる．他の5名はsevereNPDR以降と答えた．日本では17名全員がsevereNPDR以降と答えた．「常にPDR以降でしか施行しない」ことに関して，日欧間で有意な差を認めた（p＜0.01：Fisher’sexacttest）．2）の光凝固の方法については，欧州では9名全員がPRPのみであったのに対し，日本では17名全員がPDRに加え他の方法も選択し，日欧間で有意な差を認めた（p＜0.01：Fisher’sexacttest）．3）のS-PCについては，欧州では9名全員が明確にNoと答えた．このうち，フランスの1名とデンマークの1名（両者ともにEASDecの幹部）は，それぞれsegmentalPC，sectionalPCという具体的な用語をあげたうえで，すなわちS-PCに類する凝固法を明らかに認識したうえで否定した．しかし，他の欧州の回答者の多くではS-PC的な光凝固法についての概念自体をもっていないのではないか，という印象を受けた．日本では，17名中16名がS-PC施行を考慮することがあると回答し，S-PC考慮に関して日欧間で有意な差を認めた（p＜0.01：Fisher’sexacttest）．日本で現在はPRPしかしないとした開業医の1名も，以前はS-PCを施行していたと答えた．III考按今回の，PDRまたはその前段階への光凝固法（対黄斑浮腫以外）についての日欧でのアンケート調査からは，日本ではPRPの他にS-PC施行を考慮するのに対し，欧州ではPRPしか考慮せず，両者の間に差が認められた．また，欧州での凝固開始時期は日本より遅い傾向で，これらから欧州では，日本に比べ糖尿病網膜症がある程度進行するまで光凝固を行わず，凝固するときは「いきなりPRPを施行」している可能性が大きい．前述の米国眼科学会の糖尿病網膜症ガイドライン4）にはS-PCに類する光凝固法への言及はないため，併せて考えると，少なくともS-PCに関しては日本と欧米で光凝固法に差があることが推測される．今回の調査では，まったく面識のない欧州の眼科医に学会場で短時間のうちにアンケート調査を行うという制約があったため，サンプル数が特に欧州で9名と少ないことが問題で，結果の解釈には注意を要する．しかし，通常のアンケー（87）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131431ト調査では比較的多数の対象者に質問紙を渡し文章だけでのし広く調べてみると，必ずしも「欧＝米」ばかりではないよ質問に対し自己記入で回答してもらうことが多いため，語句うにも思われる点である．たとえば，英国王立眼科学会の糖や言い回しの解釈の違いによる質問の誤解や回答者の集中力尿病網膜症ガイドライン7,8）をみると，TheNationalScreen-の低下などによる信頼性低下の問題がある．これに対し，今ingCommitteeのスクリーニング用網膜症分類（NSC-UK回はすべて1人の検者が個別面接・聞き取りの方法で追加のclassi.cation）で用いられるBackground/Preproliferative/説明・質問を適宜しながら行ったため，誘導尋問的効果の危Proliferativeという用語は，日本で使われる改変Davis分類険性はあるものの，回答の内容についての信頼性はかなり高と同じで，これについては「日≒英」⇔米である．また，いと思われる．EASDecは参加者約120名と小規模で，ア2005年版の同ガイドライン7）では，光凝固（＝PRP）の適応カデミックななかにも非常にfriendlyな集まりであるためかと推奨されている網膜症病期はPDRのみで，この前段階と欧州の眼科医も皆集中して真摯に回答してくれたが，かなり思われるverysevereBDR（backgrounddiabeticretinopa-念を押して尋ねてみても，S-PCあるいはS-PCに類する凝thy）に対しては明確にNoと記されていた．PDRより前の固法については拍子抜けするほど9名全員がはっきりと否定病期での光凝固開始の余地がある日米3,4）と違い，これに関した．なお，このうち4名はオピニオンリーダー的な眼科医しては英⇔「日≒米」であったのではないかと思われる（なと思われた．日本では，出身教室や勤務施設で回答が異ならお，2012年12月に出された2012年版8）では，PRPはpre-ないかと注意して調べたが，少なくとも今回の範囲ではこれproliferativeに対して考慮されるべき，と米国のガイドライらにかかわりなく，予想どおり国内でS-PCが広く考慮されンと同じ表現4）に変更されている）．考えてみれば当然のこていることが確認された．とだが，単に「日本と欧米」というわけではなく，「日」とアンケート調査をしてみて特に感じたのは，欧州では日本「欧」と「米」のそれぞれの間で違いや同じところがあり，で常識的なS-PCの概念自体があまり認識されておらず，知また，同じ英国内でもスコットランドでの網膜症分類が上記っているが施行しないのではなく，そもそも選択肢として意のNSC-UKclassi.cationと微妙に異なっている7,8）ことをみ識すらされていないことが多いのではないか，という強い印ると，「欧」のなかにも同様に多様性がありそうである．こ象であった．Francoisらは1977年に，無作為に汎光凝固すれらから類推すると，日本や欧米に限らず，さらにアジアやるrandomizedPRPに対比したdirectedPRPという名称でその他の地域を含めた世界中で，糖尿病眼科診療における考S-PC的な考え方を発表している5）が，筆者らが調べた限りえ方や方法にいろいろな差があり，しかも，互いにその差がでは，その後欧米ではこの方向での研究は進まなかったようあることに気がついていない可能性がある．日常診療におけである．米国をはじめ現在多くの国々で糖尿病網膜症ガイドる診断や治療の方法については，個々の医師がそのすべてのラインの重要な根拠となっているEarlyTreatmentDiabetic最適性を検証することは不可能なため，地域やグループごとRetinopathyStudyにおいても，PRPに関しては凝固密度をに意識されないまま同一化・慣例化してゆく傾向があると思変えた群間で比較したのみで，S-PC的に凝固範囲を変えてわれる．こうした状況のなかでは，他との差異を知ることにの比較はしていない6）．現時点でS-PCはかなり日本独特のより，はじめて自分の位置を知り，自分では常識の，または方法である可能性が高く，隔離された環境で独自に進化し他常識だと思い込んでいる日頃の方法について改めて再確認やの世界とは異なっているという意味で，日本はガラパゴス化改良する機会が得られるわけで，この意味で「比較糖尿病眼しているのかもしれない．蛍光眼底造影検査施行への積極性科学」的な感覚を持つことが大切なのかもしれない．の違いが影響している可能性も考えられる．S-PCには，必最後に，協力して頂いたすべての回答者に深く感謝申し上要性が少ない症例に対し安易に施行されてしまうという欠点げます．も危惧される半面，PRPより侵襲が少ないため比較的早期からきめ細かく施行しやすいことによる利点も考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし少なくとも，光凝固に際してS-PCという選択肢をもっておくことは，糖尿病網膜症に対するより良い治療を考えるうえできわめて重要であり2），今後さらにS-PCについてのエビ文献デンスを示していくことが必要であると思われる．1）MohamedQ,GilliesMC,WongTY：Managementofdia-今回の結果をみるとき，もう一つ大事な点があげられる．beticretinopathy：asystematicreview.JAMA298：902-われわれはともすると無意識に欧＝米と考え，「日本と欧米」916,2007すなわち日⇔「欧＝米」と捉えがちで，確かに今回のS-PC2）TheJapaneseSocietyofOphthalmicDiabetology,Subcom-mitteeontheStudyofDiabeticRetinopathyTreatment：の結果に関してはそのとおりかもしれない．しかし，網膜症Multicenterrandomizedclinicaltrialofretinalphotocoag-の分類や光凝固の適応など糖尿病眼科の診療に関してもう少ulationforpreproliferativediabeticretinopathy.JpnJ1432あたらしい眼科Vol.30，No.10，2013（88）Ophthalmol56：52-59,20123）清水弘一：分担研究報告書平成6年度糖尿病調査研究報告書．厚生省，p346-349,19954）AmericanAcademyofOphthalmologyRetinaPanel,Pre-ferredPracticePatternGuidelines.DiabeticRetinopathyPPP-2008（4thprinting：October2012）（米国眼科学会糖尿病網膜症ガイドライン）http://one.aao.org/CE/PracticeGuidelines/PPP_Content.aspx?cid=d0c853d3-219f-487b-a524-326ab3cecd9a2013.2.11アクセス5）FrancoisJ,CambieE：Argonlaserphotocoagulationindiabeticretinopathy.Acomparativestudyofthreedi.er-entmethodsoftreatment.MetabOphthalmol1：125-130,19776）TheEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Techniquesforscatterandlocalphoto-coagulationtreatmentofdiabeticretinopathy.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyReportno.3.IntOphthalmolClin27：254-264,19877）TheRoyalCollegeofOphthalmologists：GuidelinesforDiabeticRetinopathy2005（英国王立眼科学会糖尿病網膜症ガイドライン2005年版）：www.rcophth.ac.uk/core/core_picker/download.asp?id=3412012.11.19アクセス〔文献8）の2012年版公開後はアクセス不能〕8）TheRoyalCollegeofOphthalmologists：GuidelinesforDiabeticRetinopathy2012（英国王立眼科学会糖尿病網膜症ガイドライン2012年版）http://www.rcophth.ac.uk/page.asp?section=451§ionTitle=Clinical+Guidelines2013.2.11アクセス＊＊＊（89）あたらしい眼科Vol.30，No.10，20131433