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改良型AcrySof^®眼内レンズにおける表面散乱光の加速劣化試験による評価

2013年6月30日日曜日

《原著》あたらしい眼科30（6）：875.877，2013c改良型AcrySofR眼内レンズにおける表面散乱光の加速劣化試験による評価松永次郎丸山葉子本坊正人南慶一郎宮田和典宮田眼科病院AcceleratedAgingModelofSurfaceLightScatteringinImprovedAcrySofRIntraocularLensJiroMatsunaga,YokoMaruyama,MasatoHonbou,KeiichiroMinamiandKazunoriMiyataMiyataEyeHospital術後長期で眼内レンズ（IOL）に起こる表面散乱光の増加を，IOLを加速劣化させinvitroにて評価した．試料は，SA60AT（Alcon社），製造工程を最適化したSN60WF（Alcon社），およびZCB00（AMO社）とした．各IOLを20枚ずつ劣化年数0，3，5，10年の4群に分け，BSS（balancedsaltsolution）に浸して90℃下で加速劣化を行った．表面散乱光をScheimpflugカメラで測定し，劣化年数による散乱光強度の変化を検討した．SA60ATでは，表面散乱光は劣化年数に伴って増加した（p＜0.001，r2＝0.78）が，SN60WFとZCB00では増加はなかった．加速劣化によるinvitroでの評価は，臨床における表面散乱光の発生を検証するのに有効であると考えられた．また，製造工程の最適化により表面散乱光は抑制されていると示唆された．Increasedsurfacelightscatteringinintraocularlens（IOL）wassimulatedinvitrobyacceleratedaging.SamplesconsistedofSA60AT（Alcon）andSN60WF（Alcon）,madeusingtheoptimizedproductionprocess,andZCB00（AMO）.Ofeachmodel,20IOLswereacceleratedlyagedfor0,3,5and10yearsat90℃.SurfacelightscatteringintheagedIOLwasmeasuredwithaScheimpflugcamera.Changewithagingwasevaluated.InSA60AT,surfacelightscatteringincreasedwithaging（p＜0.001,r2＝0.78）,althoughtherewasnoincreaseinSN60WForZCB00.Invitroexaminationusingacceleratedagingwaseffectiveinsimulatingtheincidenceofsurfacelightscattering.Itisdemonstratedthatoptimizedproductionsuppressessurfacelightscattering.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：875.877,2013〕Keywords：表面散乱光，軟性アクリル眼内レンズ，加速劣化．surfacelightscattering,foldableacrylicintraocularlens,acceleratedaging.はじめに現在，普及している眼内レンズ（IOL）の光学部には，軟性アクリルが最も広く使用されている．これは，小切開から挿入可能，後発白内障の発生率が低い1）などの利点があるためである．しかし一方で，術後におけるIOLの透明性の維持が問題となっている．平均寿命の高齢化，白内障手術症例の若年化，および高機能IOLの普及による術後視機能への期待などにより，術後長期における透明性維持はより重要となっている．ところが，疎水性アクリルIOLAcrySofR（Alcon社）では，IOL表面の散乱光が経年的に増加することが報告されている2.4）．IOL表面の散乱光の増加は，視機能に影響を与えないという報告5）がある一方で，矯正視力4）やコントラスト感度6）の低下のリスクも懸念されている．表面散乱光の原因は，IOL表層に微細な水の粒子が侵入し，相分離が起こるためと考えられる7）．発生機序は，IOL内部にできるグリスニングと類似しているが，ナノオーダーの水隙がIOL表層に局在することからSSNG（sub-surfacenanoglistering）ともよばれる．AcrySofRは，注型成形（cast-molding）により製造される．型（cast）にアクリルモノマーを注入し，重合すること〔別刷請求先〕宮田和典：〒885-0051都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：KazunoriMiyata,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（153）875で，IOL形状に成形される．SSNGは，IOL製造工程の環境条件により起こると考えられ，製造工程における環境条件を最適化した改良型が開発された．筆者らは，IOLを加速劣化させ，改良されたIOLの術後長期における表面散乱光をinvitroにて検討した．I試料および方法試料は，軟性疎水性アクリル製IOL240枚である．その内訳は，従来型AcrySofRとしてSA60AT（Alcon社）80枚，製造工程を最適化した改良型としてSN60WF（Alcon社）80枚，コントロールとしてZCB00（AMO社）80枚である．使用したIOLの度数は20.0.30.0Dの範囲とした．3種類のIOLを20枚ずつ無作為に，劣化0年群，劣化3年群，劣化5年群，劣化10年群に分けた．劣化3年，5年，10年の群は加速劣化を行った．加速劣化は，環境温度が高くなると化学反応が速く進行することを利用し，短時間で経年劣化をさせる手法である7）．BSS（balancedsaltsolution）5mlを入れた滅菌ガラスバイアル内にIOLを入れ，キャップで密閉した後，送風定温乾燥機に90℃で保管した．劣化に要する日数は，眼内温度36℃としてアレニウス式より算出した（それぞれ24日，40日，81日）．加速劣化後に2時間放冷し，バイアルからIOLを取り出して，超純水で洗浄した．真空乾燥機でIOLを乾燥し，密閉保管した．IOLの表面散乱光は，BSSに浸し室温で24時間以上十分に水和させたIOLをBSSで充.した模擬眼に装着し，表面散乱光をScheimpflugカメラEAS-1000（NIDEK社）で測劣化0年劣化3年従来型AcrySofR改良型AcrySofRZCB00図1劣化年数0，3，5，10年の3種IOLの典型的なEAS.1000写真定した．表面散乱光は，臨床における検討と同様に，IOL前面の中心3.0mm以内の表面散乱強度を計測した2,4,7）．各IOLに対して，劣化0年，3年，5年，10年での散乱光強度の変化を，Kruskal-Wallis検定とSteel-Dwass多重比較で検討した．p＜0.05を統計的に有意差ありとした．II結果劣化年数0，3，5，10年における3種IOLのEAS-1000写真例を図1に示す．従来型のみ，劣化年数増加に伴う表面散乱光の増加が確認された．従来型の平均表面散乱光は，劣化0年群で17.6±3.1CCT（computercompatibletape），劣化3年群で40.4±2.9CCT，劣化5年群で46.4±4.9CCT，劣化10年群で58.3±9.2CCTであった（図2）．表面散乱光は劣化0年群と比べ，劣化3年，5年，10年群で有意に高かった（p＜0.002）．回帰分析の結果，表面散乱光は劣化年数に従って有意に増加し（p＜0.001，r2＝0.78），その増加量は3.9CCT/年であった．改良型の表面散乱光は，劣化0年群で16.6±1.8CCT，劣化3年群で15.7±0.9CCT，劣化5年群で16.4±2.0CCT，劣化10年群で18.0±2.3CCTであった（図2）．劣化3年と10年群で有意な差を認めた（p＝0.0017）が，その差は2.3CCTであった．コントロールIOL（ZCB00）の表面散乱光は，劣化0年群で15.4±0.7CCT，劣化3年群で15.7±1.3CCT，劣化5年群で16.5±1.1CCT，劣化10年群で18.2±2.0CCTであった（図3）．劣化0年と3年，5年群の間（p＜0.014），および劣化3年，5年と10年群の間（p＜0.03）で有意な差を認め，劣化5年劣化10年876あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（154）808070706060平均表面散乱光（CCT）平均表面散乱光（CCT）5040302050403020101000年3年5年10年図2従来型（●）と改良型（○）のAcrySofRにおける，劣化年数による表面散乱光の変化それらの差は0.3.2.5CCTであった．III考按加速劣化によるinvitroな評価では，従来型AcrySofRは劣化年数が増加するに伴って，表面散乱光は増加した．コントロールIOLは，有意差はあったものの，劣化年数による増加は0.3.2.5CCTであった．従来型と同じ条件で製造されたMA60BMおよびSA60ATと，光学部がコントロールIOLと同一素材であるAR40/e（AMO社）の3種類のIOLの術後3年間における表面散乱光の変化を検討した報告では，MA60BMおよびSA60ATは術後1年以降，経年的に表面散乱光が増加したのに対して，AR40/eでは増加を認めなかった2）．これは，本検討の結果とよく一致した．本検討において，従来型の表面散乱光の増加量は，加速劣化3年までで年間7.6CCT，5年までで年間5.8CCT，10年までで年間4.1CCTと，劣化年数が長期になるに従って低下した．一方，invivoの報告では，術後10年以上にわたって年間11.5CCTの割合で表面散乱光が継時的に増加している4）．加速劣化を用いた検討は，その増加がinvivoの結果より少ない傾向があるが，表面散乱光が術後長期で発生するかを検証する方法としては有効であったと考えられた．Ongらは，術後10年以上の摘出MA60BMを水和下で観察すると表面散乱光が確認できることを報告している7）．さらに，IOLの割面断層の走査型電子顕微鏡（SEM）像では表層120μm以内に直径200nm以下の水隙が観察されている．加速劣化後の従来型では同様の相分離が生じていると考えられる．加速劣化は，散乱光の増加がinvivoより少ないのは，水隙の大きさや数が異なるためと考えられた．詳細に検討するためには，加速劣化IOLのSEM観察が必要である．改良型では劣化年数による表面散乱光の顕著な増加を認めなかった．劣化年数3年と10年間では有意な増加がみられたが，劣化10年全体の変化は1.4CCTと測定分解能（1CCT）と同程度と小さい，コントロールIOLにおける変化と同程（155）00年3年5年10年図3ZCB00における，劣化年数による表面散乱光の変化度であることから，改良型は表面散乱光の増加が抑制されていると示唆された．Yaguchiらは，従来型AcrySofRの20年までの加速劣化を行い，素材の変化はほとんどないと報告している8）．従来型で発生する相分離は，素材の劣化の可能性は低く，製造工程の環境条件に起因することが支持される．改良型の表面散乱光は，臨床像を反映しているかを確認する必要がある．今後，改良型AcrySofRの臨床経過を検討することが重要である．文献1）HollicEJ,SpaltonDJ,UrsellPGetal：Biocompatibilityofpoly（methylmethacrylate）,silicone,andAcrySofintraocularlenses：Randomizedcomparisonofthecellularreactionontheanteriorlenssurface.JCataractRefractSurg24：361-366,19982）MiyataK,OtaniS,NejimaRetal：Comparisonofpostoperativesurfacelightscatteringofdifferentintraocularlenses.BrJOphthalmol93：684-687,20093）谷口重雄，千田実穂，西原仁ほか：アクリルソフト眼内レンズ挿入術後長期観察例にみられたレンズ表面散乱光の増強．日眼会誌106：109-111,20024）MiyataK,HonboM,OtaniSetal：Effectonvisualacuityofincreasedsurfacelightscatteringinintraocularlenses.JCataractRefractSurg38：221-226,20125）MonestamE,BehndingA：Impactonvisualfunctionfromlightscatteringandglisteninginintraocularlenses,along-termstudy.ActaOphthalmol89：724-728,20116）YoshidaS,MatsushimaH,NagataMetal：Decreasedvisualfunctionduetohigh-levellightscatteringinahydrophobicacrylicintraocularlenses.JpnJOphthalmol55：62-66,20117）OngMD,CallaghanTA,PeiRetal：Etiologyofsurfacelightscatteringonhydrophobicacrylicintraocularlenses.JCataractRefractSurg38：1833-1844,20128）YaguchiS,NishiharaH,KambhiranondWetal：LightscatteronthesurfaceofAcrySofintraocularlenses：PartII.Anylysisoflensesfollowinghydrolyticatabilitytesting.OphthalmicSurgLasersImaging39：214-216,2008あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013877

タグ:加速劣化, 表面散乱光, 軟性アクリル眼内レンズ
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VDT作業に伴うドライアイに対する3％ジクアホソルナトリウム点眼液への切り替え効果

2013年6月30日日曜日

《原著》あたらしい眼科30（6）：871.874，2013cVDT作業に伴うドライアイに対する3％ジクアホソルナトリウム点眼液への切り替え効果内野裕一＊1,2坪田一男＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2東京電力病院眼科EffectofSwitcingTreatmentfromExistingTherapyto3％DiquafosolSodiumEyedropsforDryEyeinVDTUsersYuichiUchinoandKazuoTsubota1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoElectricPowerCompanyHospital既治療で効果が不十分なvisualdisplayterminals（VDT）作業者に対する3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液：以下，DQS）への切り替え効果を検討した．VDT作業者のドライアイ確定例もしくは疑い例に対して，点眼治療しているにもかかわらず涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）が5秒以下で，ドライアイ自覚症状が強く残存している16例16眼において，既治療薬をDQSに切り替えて4週間点眼し，角結膜上皮障害スコア，BUT，自覚症状（12項目）を評価した．角結膜上皮障害スコアは1.1から0.3（p＝0.0078）へ，BUTは2.4秒から3.9秒（p＝0.0156）へと有意に改善した．自覚症状は12項目中7項目が有意に改善した．VDT作業に伴うドライアイに対して既存治療の効果が不十分である場合，DQSへの切り替えは自覚症状・他覚所見の双方の改善に有用であると考えられた．Invisualdisplayterminal（VDT）users,weinvestigatedtheeffectofswitchingdryeyediseasetreatmentfrominsufficientdrugsto3％diquafosolsodiumeyedrops（DiquasR：DQS）.Enrolledinthisstudywere16VDTusers（16eyes）withdefiniteorprobabledryeyedisease,havingbothstrongsymptomsandatearfilmbreakuptime（BUT）oflessthan5seconds.At4weeksafterswitchingtoDQStreatment,thepatients’keratoconjunctivalstainingscore,BUTandsubjectivesymptoms（12items）wereevaluated.Significantimprovementwasseeninkeratoconjunctivalstainingscore（from1.1to0.3；p＝0.0078）,BUT（from2.4to3.9seconds；p＝0.0156）and7ofthesubjectivesymptoms.WeconcludethatinVDTusers,itiseffectivetoswitchfrominsufficienttreatmentfordryeyediseasetoDQS.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：871.874,2013〕Keywords：VDT作業，ドライアイ，ジクアホソルナトリウム，切り替え効果．VDToperation,dryeye,diquafosolsodium,effectofswitching.はじめに厚生労働省の調査によると，職場におけるvisualdisplayterminals（VDT）作業者の割合は1988年には15.3％であった1）が，2008年には87.5％と労働者のほとんどがVDT作業に従事し，そのうち4人に1人はパーソナルコンピュータ（PC）機器を1日6時間以上も使用する状況になっている2）．VDT作業者の68.6％が身体的な疲労や症状を訴え，眼の痛み・疲れ（90.8％），首・肩のこり・痛み（74.8％）が多く認められている2）．また，VDT作業に従事するオフィスワーカーの約3人に1人がドライアイ確定例と診断され，疑い例を含むと75.0％にドライアイの可能性があると報告されている3）ことからも，ドライアイはVDT作業者の眼の痛み・疲れの一因であることが考えられる．特にVDT作業に伴うドライアイの発症要因として，作業中の瞬目回数減少に起因した開瞼時間延長による涙液蒸発亢進に伴う涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）の短縮4）が注目されており，〔別刷請求先〕内野裕一：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：YuichiUchino,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（149）871このBUT短縮型ドライアイでは角膜上皮細胞表面の膜型ムチンの発現低下による角膜表面の水濡れ性低下が起きていると考えられている5）．また，重症型ドライアイの一つであるSjogren症候群では，涙液中のMUC5ACが健常人と比較して，有意に減少していることも報告されている6）．3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液：以下，DQS）は結膜組織からのMUC5AC分泌を促進させることが報告されており7），日本で行われた第II相試験では，ドライアイ患者においてプラセボに比較して，フルオレセイン角膜染色ならびにローズベンガル角結膜染色のスコアを有意に改善させることが確認されている8）．以上からVDT作業に伴うドライアイに対しても有効性を発揮する可能性がある．そこで，筆者らはVDT作業に伴うドライアイ患者で，既存治療では十分な改善が得られていない患者を対象に，DQSへの切り替え効果を検討した．I対象および方法1.対象日常的にVDT作業を行い，ドライアイ自覚症状を呈し，2006年ドライアイ診断基準9）によりドライアイ確定例または疑い例と診断された患者で，すでにドライアイに対して点眼治療を行っているものの，その効果に満足していない患者を対象とした．ただし，アレルギー性結膜炎，ぶどう膜炎，糖尿病角膜症の罹患者，実施計画書で定めた受診ができない患者，担当医が不適切と判断した患者は除外した．試験開始時には試験対象者に試験内容を十分説明したうえで，試験参加の同意を文書にて取得した．本試験はヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則および臨床研究に関する倫理指針（平成20年7月31日全部改正，厚生労働省）に従って実施した．また，本試験は調査実施医療機関の外部に設置された倫理委員会（両国眼科クリニック）における審査・承認を得たうえで実施した．2.有効性評価DQSは1日6回，4週間点眼投与した．点眼開始時に背景因子（性別，年齢，VDT作業時間）を調査し，点眼開始時および点眼4週間後に眼科学的検査（フルオレセイン染色後，コバルトフィルターを用いて角結膜上皮障害スコア（0.9点）を評価，また開瞼時から涙液層が破綻するまでの時間をストップウォッチで測定し，BUTとして評価，また自覚症状スコア12項目（異物感，羞明感，掻痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感，眼脂，流涙，充血：各0.3点；「なし」0点，「少しある」1点，「ある」2点，「非常にある」3点）を実施した．なお，観察対象眼は両眼とし，DQSによる改善効果を判定する評価対象眼は，点眼開始時の角結膜上皮障害スコアおよびBUTで判定したド872あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013ライアイ症状の強い眼とし，同等の場合には右眼とした．3.安全性評価試験期間中に有害事象が出現した場合には，症状，程度，発現日，処置の有無と内容，転帰，DQSとの関連性を記録し，有害事象のうちDQSとの関連性を否定できないものを副作用とした．4.統計解析DQS点眼前後の比較は，角結膜上皮障害スコアおよび自覚症状スコアについてはWilcoxon符号付順位検定，BUTは対応のあるt検定，自覚症状と他覚所見のそれぞれの改善変化量の相関関係はSpearmanの順位相関係数（r）を用い，有意水準は両側5％（p＜0.05）とした．本文中の記述統計量は原則として平均値±標準偏差の表記法に従った．II結果1.対象および背景因子VDT作業に伴うドライアイで既治療からDQSに切り替えた患者は16例（男性10例，女性6例），平均年齢は56.1±8.3（34.68）歳であった．1日当たりのVDT作業時間は1.10時間（平均5.7時間）で，5時間以上作業しているVDT作業者は11例（68.7％）であった．DQSへの切り替え前のドライアイ治療は，精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液9例，人工涙液型点眼液7例であった．なお，矯正視力1.0未満およびコンタクトレンズ装用者は含まれていなかった．2.DQS切り替え効果DQSへの切り替えにより，フルオレセイン染色による角結膜上皮障害の平均スコアは1.1点から0.3点と有意に改善し（p＝0.0078，Wilcoxonの符号付順位検定，図1），BUTの平均値も2.4秒から3.9秒と有意に改善し（p＝0.0156，対応のあるt検定，図2），DQSへの切り替え効果が認められた．自覚症状スコアについては，羞明感（p＝0.0469），掻痒感（p＝0.0068），乾燥感（p＝0.0059），鈍重感（p＝0.0107），霧視（p＝0.0039），眼疲労感（p＝0.0059），充血（p＝0.0156）の7項目に，DQS切り替えによる有意な改善が認められた（すべてWilcoxonの符号付順位検定，図3）．自覚症状のなかで患者が最も辛い症状としてあげたのは，乾燥感5例（31.3％），眼疲労感3例（18.8％），眼痛2例（12.5％），異物感・羞明感・鈍重感・霧視・流涙・充血各1例（6.3％）であった．また，最も良くなった症状として患者があげたのは，乾燥感5例（31.3％），眼痛3例（18.8％），羞明感・鈍重感・眼疲労感各2例（12.5％），異物感・充血各1例（6.3％）であった．自覚症状の改善度と他覚所見の改善度との相関関係は，鈍重感とBUTの改善度（相関係数r＝0.3175，p＝0.0404）ならびに霧視とBUTの改善度（相関係数r＝0.3678，p＝0.0166）で有意な相関関係が認められた．（150）n＝16n＝16Wilcoxonの符号付順位検n＝16Wilcoxonの符号付順位検定対応のあるt検定3.0p＝0.00787.0p＝0.01562.5切り替え前1.10.36.02.43.9自覚症状スコア角膜上皮障害スコア5.0BUT（秒）2.04.01.53.01.02.00.51.00.00.0切り替え後切り替え前切り替え後図1角結膜上皮障害スコアの推移図2BUTの推移各n＝16＊＊：p＜0.05Wilcoxonの符号付順位検定3.0＊：切り替え前■：切り替え後1.90.9＊2.5＊＊1.50.8＊＊図3自覚症状スコアの推移1.10.61.30.71.10.31.40.90.40.3異物感羞明感.痒感眼痛乾燥感鈍重感霧視眼疲労感眼不快感眼脂流涙充血1.40.72.11.10.41.22.01.51.00.50.01.10.90.40.4なお，今回，DQSへの切り替えによる新たな副作用の発現は認められなかった．III考按われている膜型ムチンの発現低下が推察されている5）．このような患者群に対して，人工涙液は一時的な水分および電解質の補充効果しか期待できず，精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は角膜上皮伸展促進作用および保水作用による治療効IT機器の急速な普及により職場でのPC使用は不可欠になり，その使用も長時間化している現状にある1,2）．VDT作業に伴うドライアイを訴える患者は急増しており3），早急な対策が求められている．VDT作業時には瞬目回数が減少し瞬目間の開瞼時間が延長するため，涙液蒸発量が増加して蒸発亢進型ドライアイを発症すると考えられる4）．しかし，最近，ドライアイ症状を強く訴えるものの涙液量は正常で角結膜上皮障害も少ないが，BUT短縮のみが認められるBUT短縮型ドライアイが注目されている．VDT作業時には瞬目間の開瞼時間の長さよりもBUTが短いことが関係している可能性が報告されており10,11），VDT作業者にみられるドライアイはBUT短縮型ドライアイであることが少なくない．このBUT短縮型ドライアイでは涙液層の安定性低下による高次収差の乱れが観察され12），日常生活に即した視力である実用視力も低下しやすいことが示唆されている13）．また，BUT短縮型ドライアイの一因として，角結膜上皮細胞の最表面に発現して眼表面の水濡れ性を向上させるとい（151）果が認められ，角結膜上皮障害の治療薬として汎用されているが，ムチン分泌促進作用は認められていない5）．したがって，眼表面を被覆する膜型ムチンの発現や，涙液中の分泌型ムチンの低下が示唆されるドライアイに対しては十分な治療効果が得られない可能性がある．一方，新規ドライアイ治療薬のDQSは結膜上皮および結膜杯細胞膜上のP2Y2受容体に作用し，細胞内カルシウム濃度を上昇させ，水分およびムチンの分泌促進作用により涙液の質と量の双方を改善すると考えられている7,14.17）．したがって，精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液などの従来の治療薬では効果不十分であった症例に対しても，DQSは有効である可能性がある．そこで，今回，筆者らは既存薬で治療しているVDT作業に伴うドライアイ患者のなかで，その治療効果に満足していないBUT短縮型ドライアイ患者を対象に，治療薬をDQSに切り替えた場合の切り替え効果を検討した．今回検討したVDT作業に伴うドライアイ患者16例は，長時間（5時間以上）にわたってVDT作業に従事しているあたらしい眼科Vol.30，No.6，2013873患者が多かった（68.7％）．DQSへの切り替え前のドライアチン分泌促進作用を有するDQSに切り替えることで，自覚イ状態をみると，フルオレセイン染色による角結膜上皮障害症状・他覚所見の双方に対して，症例数が少ないながらも有スコアの平均は1.1と障害度は高くないが，BUTの平均は意な改善が得られた．このことから，VDT作業に伴うドラ2.4秒と短く，患者が最も辛いとした症状の乾燥感スコア（3イアイに対して既存の治療で効果不十分な場合には，DQS点満点）の平均も1.9点と高かった．このことから，今回のへの切り替えが有用な選択肢の一つになると考えられた．試験対象者は点眼加療を継続しているにもかかわらずBUTが5秒以上へと改善していなかったBUT短縮型ドライアイ利益相反：利益相反公表基準に該当なしが多く含まれており，そのために従来の治療薬では十分な治療効果が得られなかったことが推測された．今回，DQSに文献切り替えて4週間点眼したことにより，BUTの平均は2.4秒から3.9秒に有意に延長し（p＝0.0156，対応のあるt検1）労働省大臣官房政策調査部：技術革新と労働に関する実態調査報告昭和63年，1988定），もともと高くなかった角結膜上皮障害度スコアの平均2）厚生労働省大臣官房統計情報部：平成20年技術革新と労働は1.1から0.3に，さらなる有意な低下が認められた（p＝に関する実態調査結果，20080.0078，Wilcoxonの符号付順位検定）．角結膜上皮障害の治3）丸山邦夫，横井則彦：環境と眼の乾き．あたらしい眼科22：311-316,2005療薬として使用されることの多い精製ヒアルロン酸ナトリウ4）横井則彦：蒸発亢進型ドライアイの原因とその対策．日本ム点眼液と比較しても，切り替えたDQSが遜色のない治療の眼科74：867-870,2003効果を示すことが確認された．5）加藤弘明，横井則彦：ムチンの産生を増やす治療．あたらしい眼科29：329-332,2012自覚症状スコアは12項目中7項目が有意に改善しており，6）ArguesoP,BalaramM,Spurr-MichaudSetal：切り替え前に最も辛い症状と訴えた患者が5例（31.3％）とDecreasedlevelsofthegobletcellmucinMUC5ACin最も多かった「乾燥感」は平均スコアが1.9点から0.9点にtearsofpatientswithSjogrensyndrome.InvestOphthalmolVisSci43：1004-1011,2002有意に改善した（p＝0.0059，Wilcoxonの符号付順位検定）．7）七條優子，阪元明日香，中村雅胤：ジクアホソルナトリウまた，DQS点眼4週後に最も良くなった症状として「乾燥ムのウサギ結膜組織からのMUC5AC分泌促進作用．あた感」をあげた患者も5例（31.3％）と最も多かった．すでにらしい眼科28：261-265,20118）MatsumotoY,OhashiY,WatanabeHetal：Efficacyand精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液や人工涙液による点眼治safetyofdiquafosolophthalmicsolutioninpatientswith療からのDQSへの切り替えのみで，7項目にも及ぶ自覚症dryeyesyndrome：aJapanesephase2clinicaltrial.Oph状の有意な改善が確認されたことから，P2Y2受容体を介しthalmology119：1954-1960,20129）島﨑潤：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科た結膜上皮細胞からの水分分泌ならびに結膜杯細胞からのム24：181-184,2007チン分泌という新しい薬理機序による治療効果は今後期待で10）佐藤直樹，山田昌和，坪田一男：VDT作業とドライアイのきると思われる．特に改善が顕著に認められた「乾燥感」関係．あたらしい眼科9：2103-2106,199211）TsubotaK,NakamoriK：Dryeyesandvideodisplayterは，DQSによる細胞内カルシウムイオンを介した水分分泌minals.NEnglJMed328：584,1993という薬理作用によって改善された可能性がある．また，ド12）KohS,MaedaN,HoriYetal：Effectsofsuppressionofライアイ自覚症状の一つである「眼の疲れ」は，今回の検討blinkingonqualityofvisioninborderlinecasesofevaporativedryeye.Cornea27：275-278,2008では平均スコアが2.1点から1.1点へと有意に改善していた．13）KaidoM,IshidaR,DogruMetal：Therelationoffuncこの「眼の疲れ」に関しては，DQSによる結膜杯細胞からtionalvisualacuitymeasurementmethodologytotearの分泌型ムチンMUC5ACの分泌が促進されたことにより，functionsandocularsurfacestatus.JpnJOphthalmol55：451-459,2011lubricant（潤滑剤）効果が作用した可能性がある．また，14）CowlenMS,ZhangVZ,WarnockLetal：LocalizationofBUTの改善度と「鈍重感」および「霧視」の二つの自覚症ocularP2Y2receptorgeneexpressionbyinsituhybrid状の改善度が有意に相関していたことから，BUT短縮といization.ExpEyeRes77：77-84,200315）PendergastW,YerxaBR,DouglassJG3rdetal：Syntheう涙液不安定性により，二つの自覚症状が悪化しやすい可能sisandP2Yreceptoractivityofaseriesofuridinedinu性が新たに示唆された．cleoside5￠-polyphosphates.BioorgMedChemLett11：今回の検討で，VDT作業に伴うドライアイに対して既存157-160,200116）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリ薬で治療しても効果不十分であった症例は，膜型ムチンの発ウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖蛋白質分泌促進作現や涙液中の分泌型ムチン濃度が低下している可能性のある用．あたらしい眼科28：543-548,2011BUT短縮型ドライアイの症例であった．17）七條優子，村上忠弘，中村雅胤：正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用．あたらしい眼科これらの症例に対して，ムチン分泌促進作用が認められな28：1029-1033,2011い精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬などから水分およびム874あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（152）

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緑内障患者に対する光学的補助具の有効性

2013年6月30日日曜日

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（6）：865.869，2013c緑内障患者に対する光学的補助具の有効性河本ひろ美＊1柴田拓也＊1麓智比呂＊1伊藤裕美＊1河原有美佳＊1瀬谷剛史＊1千葉マリ＊1井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科AvailabilityofLowVisionAidsforHandicappedGlaucomaPatientsHiromiKohmoto1）,TakuyaShibata1）,ChihiroFumoto1）,HiromiIto1）,YumikaKawahara1）,TakeshiSeya1）,MariChiba1）,KenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter井上眼科病院ではロービジョン患者に光学的補助具を処方しているが，光学的補助具を処方された緑内障患者31例に対して，アンケート調査を行い，その結果と診療録を検討した．アンケート調査は緑内障患者を対象にしたSumiの問診票を用いて不自由度を数値化し光学的補助具の処方前後で検討した．23例（74.2％）が補助具による日常生活の改善に満足していた．不便度が高かった文字の読解にも有意な改善がみられた．満足している症例が多いが，使用上の説明，訓練の不足のため，満足していない症例もあった．WeselectlowvisionaidsatInouyeEyeHospital.Weevaluatedvisualimpairmentin31handicappedglaucomapatientsbyquestionnaire,usingSumiTables.Lowvisionaidshavebeenusefulinimprovingthequalityoflifefor23（74.2％）ofthesepatients,especiallyhandicappedpatientsinreadingsignificantly.Somepatientsfeltnosatisfaction,becauseoflackofexplanationortraining.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：865.869,2013〕Keywords：緑内障，光学的補助具，Sumiの問診票．glaucoma,lowvisionaids,SumiTables.はじめに緑内障患者の視覚障害による日常生活の不自由さは多岐にわたっている1）．井上眼科病院では「目の相談室」を1999年11月に設置し，医師の指示に基づいて視能訓練士がロービジョン患者に光学的補助具を選定している．年間約150名が「目の相談室」を受診しており，疾患別では緑内障が23.2％と最多である2）．今回筆者らは緑内障患者が日常生活にどのような不自由があるのか，どのような光学的補助具を希望したか，また処方された光学的補助具により不自由さがどのように改善したかを探る目的でアンケート調査を行った．I対象および方法2012年1月から8月までに「目の相談室」を受診したロービジョン患者は303例であり，そのうち緑内障患者は86例であり，光学的補助具を処方された緑内障患者31例（男性12例，女性19例，平均年齢74.3±10.7歳）を対象とした．対象症例の優位眼視力は，0.3未満が8例，0.3以上0.7未満が9例，0.7以上が14例であった．対象症例の視野は，Goldmann視野検査では，湖崎分類Iは2例，IIは5例，IIIは11例，IVは1例，Vは1例であった．Humphrey視野検査では，meandeviation（MD）値は，2例がMD＞.6dB，5例が.12dB＜MD≦.6dB，4例がMD≦.12dBであった．対象患者に以下に述べるアンケートを行い，その結果と診療録を検討した．アンケートは緑内障患者を対象にしたSumiの問診票3）（表1）を用いて不自由度を数値化し（非常に不便；2，やや不便；1，不便なし；0）（スコア），光学的補助具を処方前と処方1.2カ月後で比較した．また，光学的補助具に対する満足度，有効利用のための意見も聴取した．統計は対応のないt検定を用いた．有意差はp＜0.05とした．当調査は井上眼科病院の倫理委員会の承認を受け，対〔別刷請求先〕河本ひろ美：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：HiromiKohmoto,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（143）865表1Sumiの問診票（文献3より）読字（単語）1．新聞の見出しの大きい文字は読めますか．2．新聞の細かい文字を読めますか．3．辞書などの細かい文字は読めますか．4．電話帳や住所録の活字は読めますか．5．駅の料金表や路線図は見えますか．読字（文章）6．文章の読み書きに不自由を感じますか．7．縦書きの文章を書くとき，曲がってしまうことはよくありますか．8．文章を一行読んだ後，次の行に移るとき，見失うことはよくありますか．歩行（家の近所への外出について）9．見づらくて歩きづらいことはありますか．10．ひとりで散歩はできますか．11．信号を見落とすことはありますか．12．歩行中，人やものにぶつかることはありますか．13．階段を昇り降りするとき，つまずくことはよくありますか．14．道路に段差があったとき，気づかないことはありますか．15．知人とすれ違っても，相手から声をかけられてないとわからないことはありますか．16．人や走行中の車が脇から近づいてくるのがわからないときがありますか．移動〔交通機関（電車，バス，タクシーなど）を利用した外出〕17．見づらくて外出に不自由を感じることはありますか．18．知らないところに外出するとき，付き添いは必要ですか．19．タクシーを拾うとき，空車かどうか分からないことはありますか．20．電車やバスでの移動に不自由を感じますか．21．夜間の外出は見づらくて不安を感じますか．食事22．見づらくて食事に不自由を感じることはありますか．23．見づらくて食べこぼしたりすることはありますか．24．お茶やお湯を注ぐとき，こぼすことはよくありますか．25．おはしでおかずをつかむとき，つかみそこねることはありますか．着衣整容26．下着の表裏がわかりづらいことがありますか．27．お化粧や髭剃りの際，自分の顔は見えますか．その他28．テレビは見えますか．29．床に落とした物を探すのに苦労することがありますか．30．電話に顔を近づけないとかけづらいことがありますか．象者にはインフォームド・コンセントを施行した．II結果処方した光学的補助具のうち拡大鏡，ルーペ処方は10例であった．これら10例の平均年齢は79.0±4.3歳であった．優位眼視力は，0.3未満が4例，0.3以上0.7未満が5例，0.7以上が1例であった．Goldmann視野検査の結果は，湖崎分類Iは1例，IIは2例，IIIは5例，IVは1例，Vは1例であ866あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013った．遮光眼鏡処方は21例であった．これら21例の平均年齢は72.5±11.0歳であった．優位眼視力は，0.3未満が4例，0.3以上0.7未満が4例，0.7以上が13例であった．Goldmann視野検査の結果は，湖崎分類Iは1例，IIは3例，IIIは6例であった．Humphrey視野検査の結果では，2例がMD＞.6dB，5例が.12dB＜MD≦.6dB，4例がMD≦.12dBであった．選定された遮光眼鏡は，ブラウン系が10例と最も多く，ついでグレー系6例，グリーン系5例であった．光学的補助具処方前後の生活の改善度は，全体では，単語，文章ともに字の読みに有意に改善がみられた（p＜0.05）（図1）．さらに読字時の改善度を優位眼視力別に検討したところ，優位眼視力0.3未満の群，0.3以上0.7未満の群において，単語の読みで補助具選定後に有意に改善がみられた（p＜0.0001）．優位眼視力0.7以上の群において，文章の読みに補助具選定後に有意に改善がみられた（p＜0.05）（図2）．拡大鏡，ルーペは細かい字の読みの改善目的に処方するが，今回，拡大鏡，ルーペ処方群では単語の読みに関しては，新聞，辞書，電話帳などの細かい字の読みに有意に改善がみられた（p＜0.05）（図3）．遮光眼鏡は外出時の眩しさ軽減のために処方するが，遮光眼鏡処方群では，歩行，移動，食事において遮光眼鏡処方後，満足している症例が多かったが，処方前後で有意差はなかった（p＝0.0679）（図4）．満足度は，全体では8例（26％）が「とても満足」，15例（48％）が「少し満足」，8例（26％）が「満足なし」と回答した．拡大鏡，ルーペ処方群では，3例（30％）が「とても満足」，3例（30％）が「少し満足」，4例（40％）が「満足なし」と回答した．遮光眼鏡処方群では，5例（24％）が「とても満足」，12例（57％）が「少し満足」，4例（19％）が「満足なし」と回答した（表2）．優位眼視力別に検討したところ，拡大鏡，ルーペ処方群，遮光眼鏡処方群ともに，0.3未満の症例に満足度が低い結果となった（表3）．有効利用度では，全体では12例（39％）が「とても有効利用している」，13例（42％）が「少し有効利用している」6例（19％）が「有効利用していない」と回答した．拡大鏡，(，)ルーペ処方群では，4例（40％）が「とても有効利用している」，3例（30％）が「少し有効利用している」，3例（30％）が「有効利用していない」と回答した．遮光眼鏡処方群では，8例（38％）が「とても有効利用している」，10例（48％）が「少し有効利用している」，3例（14％）が「有効利用していない」と回答した（表2）．優位眼視力別に検討したところ，拡大鏡，ルーペ処方群，遮光眼鏡処方群ともに，視力良好例ほど有効利用できているようであった（表3）．III考按井上眼科病院の「目の相談室」において，ロービジョン患（144）スコアスコアスコア1.401.201.000.800.600.400.200.002.001.801.601.401.201.000.800.600.400.200.00（n＝31）：前■：後＊p＜0.05（対応のあるt検定）1.11±0.130.82±0.141.12±0.020.85±0.080.71±0.070.71±0.070.82±0.030.83±0.070.54±0.110.51±0.140.52±0.060.51±0.110.74±0.040.70±0.07＊＊読字…読字…歩行移動食事着衣…その他単語文章図1補助具選定前後の不便度（全体）単語，文章ともに字の読みに補助具選定後に有意に改善がみられた．＊＊1.53±0.201.16±0.04（n＝31）1.63±0.231.42±0.28＊＊1.33±0.200.84±0.25：前■：後1.40±0.071.00±0.11＊＊p＜0.0001，＊p＜0.05＊0.71±0.170.62±0.080.62±0.220.46±0.12読字（単語）読字（文章）読字（単語）読字（文章）読字（単語）読字（文章）～0.30.3～0.70.7～（n＝8）（n＝9）（n＝14）優位眼視力図2補助具選定前後の読字時の不便度（優位眼視力別）優位眼視力0.3未満の群（n＝8），0.3以上0.7以下の群（n＝9）において，単語の読みで補助具選定後に有意に改善がみられた（p＜0.0001）．優位眼視力0.7以上の群（n＝14）において，文章の読みに補助具選定後に有意に改善がみられた（p＜0.05）．者に処方した光学的補助具は字の読み改善目的での拡大鏡，ルーペ処方が約75％と多く，視力良好（0.7以上）症例では，羞明改善目的での遮光眼鏡処方が66.7％と多かった2）．中村らの報告によると，井上眼科病院の「目の相談室」において補助具を処方した40例の緑内障患者に面談したところ読み書きに対するニーズが92.5％と最も多かった4）．今回の筆者らの対象は，視力0.7以上が45.2％と多く，処方された光学的補助具も遮光眼鏡が67.6％と多かった．比較的視力や視野が良好で，遮光眼鏡処方前も生活にあまり困っていない症例でも遮光眼鏡により羞明に改善がみられ，満足しているが，アンケート上の生活の不便さには，処方前後で有意差はみられなかった．今回はじめて遮光眼鏡の存在を知り，もっと早く知っていれば良かったという意見もあった．遮光眼鏡は身体障害者手帳を取得している場合，要件を満たしていれば疾患にかかわらず遮光眼鏡が支給されることに2010年に改正された．緑内障では次第に視野が障害されていくが，視（145）あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013867スコアスコア2.52p＜0.05（対応のあるt検定）1.5図3補助具選定前後の不便度（拡大鏡・ルーペ選定群）1読字（単語），新聞，辞書，電話帳などの細かい字の読みに有意に改善がみられた．0.500.10±0.321.80±0.421.90±0.321.80±0.421.90±0.321.10±0.741.00±0.820.90±0.741.50±0.71＊＊＊（n＝10）：前：後＊1.新聞見出しの2.新聞読める3.辞書などの4.電話帳や5.駅の料金表大きい字が細かい字が住所録のや路線図は読める読める活字が読める見える0.90（n＝21）0.80：前■：後0.700.60図4補助具選定前後の不便度（遮光眼鏡群）0.50歩行，移動，食事において遮光眼鏡処方後改0.40善がみられたが，処方前後で有意差はなかった．0.300.200.100.000.62±0.090.74±0.060.44±0.090.41±0.040.62±0.070.57±0.090.65±0.040.35±0.070.75±0.060.52±0.1歩行移動食事着衣整容その他表2補助具選定後の満足度，有効利用度（n＝31）ルーペ遮光眼鏡全体とても満足3例（30％）5例（24％）8例（26％）少し満足3例（30％）12例（57％）15例（48％）満足なし4例（40％）4例（19％）8例（26％）とても有効利用4例（40％）8例（38％）12例（39％）少し有効利用3例（30％）10例（48％）13例（42％）有効利用なし3例（30％）3例（14％）6例（19％）野欠損の部位が広がると，羞明をきたす症例が多い5）．井上眼科病院での遮光眼鏡の処方を調査したところブラウン系の処方が全体の4割，ついでグリーン系，グレー系，イエロー系であった6）．柳澤らの報告では緑内障患者に選定された遮光眼鏡ではイエロー系が24％と最も多かった7）．今回緑内障患者に選定された遮光眼鏡は，ブラウン系が10例（32.3％）と最も多く，ついでグレー系6例（19.4％），グリーン系5例（16.2％）であった．今回の筆者らの遮光眼鏡処方症例は，比較的視覚良好例が多く，外見上の問題からイエロー系が選ばれなかったと考えられた．視野欠損部位が邪魔になる，読み飛ばしをするなど，視野868あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013表3優位眼視力別満足度，有効利用度【ルーペ選定後の優位眼視力別満足度，有効利用度】優位眼視力0.3未満0.3以上0.7未満0.7以上とても満足2例1例少し満足1例2例満足なし3例1例とても有効利用1例2例1例少し有効利用1例2例有効利用なし2例1例【遮光眼鏡選定後の優位眼視力別満足度，有効利用度】優位眼視力0.3未満0.3以上0.7未満0.7以上とても満足1例1例5例少し満足1例2例12例満足なし2例1例4例とても有効利用1例2例8例少し有効利用2例1例10例有効利用なし1例1例3例優位眼視力別に検討したところ，拡大鏡・ルーペ処方群（n＝10），遮光眼鏡処方群（n＝21）ともに，視力良好例ほど満足度が高く，有効利用できているようであった．（146）異常による読字困難に対し，拡大鏡，ルーペが処方される．拡大鏡，ルーペ処方の症例は，比較的視野や視力が不良例が多く，処方前は困っていたことが改善され，満足している症例が多い．満足度では不便度が高かった細かい字の読解に改善がみられた．しかし高度に視力，視野が障害されている症例は光学的補助具を使用してもまだ不便であり有効利用できない症例があり，満足がみられなかった．練習をもっとしたいとの意見があった．このような症例でも視野障害を考慮したルーペの使用法を詳しく説明されて満足している意見もあり，個々の症例に合わせた詳しい説明と使い方の練習が重要である．今後ルーペ使用後にも再度使用法について面談すべきであると思われた．視野欠損において，川瀬らはタイコスコープの有用性を述べている5）．当院でもルーペ使用でも読書時の不自由を訴える症例には，行間間違いの軽減目的でタイコスコープを検討してみたいと思われた．遮光眼鏡処方症例においては，眩しさ軽減のため外出時の不便度の改善がみられた．遮光眼鏡装用後，室内で洋服を選ぶのに色合いがわかりにくくなったという意見があり，遮光眼鏡処方後の着衣整容の不便度悪化の原因と考えられた．遮光眼鏡処方後満足している症例が多く，視力良好例ほど有効利用できている傾向であった．しかし使用上の説明，訓練の不足のため，満足していない症例もあった．これまで視覚補助具の有効活用に関するアンケート調査の報告では，有効利用の要因として，使用法が容易であることがあげられる8）．有効利用のためには，行政担当者の視覚補助具に対する知識が必要だという意見が多い8）．今回筆者らの症例でも役所に書類を揃えて持って行ったところ所得制限のため，対象外と言われた症例があった．書類を取りに行った段階でその説明をすべきだと思われた．われわれ医療関係者のみならず，行政担当者の視覚補助具に対する啓蒙活動が必要と思われる．緑内障患者は多く，日々の忙しい診療において，患者の視覚障害による生活の不自由度を詳しく知ることはむずかしいが，患者の声に耳を傾け，より良い光学的補助具を提案し，その使用法について詳しく説明することが大切だと思われる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）国松志保：緑内障患者のロービジョンケア．あたらしい眼科26：1077-1078,20092）中村秋穂，堂山かさね，石井祐子ほか：井上眼科病院での7年間におけるロービジョンエイドの選定．日本ロービジョン学会誌8：148-152,20083）SumiI,SiratoS,MatsumotoSetal：Therelationshipbetweenvisualdisabilityandvisualfieldinpatientswithglaucoma.Ophthalmology110：332-339,20034）中村秋穂，細野佳津子，石井祐子ほか：井上眼科病院緑内障外来におけるロービジョンケア．あたらしい眼科22：821-825,20055）川瀬和秀，浅野紀美江：疾患別ロービジョンケア“緑内障”．眼紀57：261-266,20066）楡井しのぶ，堂山かさね，国谷暁美ほか：井上眼科病院における遮光眼鏡の選定に影響を及ぼす因子．日本視能訓練士協会誌39：217-223,20107）柳澤美衣子，国松志保，加藤聡ほか：眼科ロービジョン外来における使用頻度の高い光学的補助具．臨眼61：363366,20078）三柴恵美子，平塚英治，小町裕子：ロービジョン者用視覚補助具の保有状況と有効活用に関するアンケート調査．日本視能訓練士協会誌39：233-238,2010＊＊＊（147）あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013869

タグ:Sumiの問診票, 光学的補助具, 緑内障
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ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切替え

2013年6月30日日曜日

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（6）：861.864，2013cラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切替え添田尚一＊1宮永嘉隆＊1佐野英子＊1堀貞夫＊1井上賢治＊2富田剛司＊3＊1西葛西・井上眼科病院＊2井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科SwitchingtoTravoprost/TimololFixedCombinationsfromLatanoprost/TimololFixedCombinationsShoichiSoeda1）,YoshitakaMiyanaga1）,EikoSano1）,SadaoHori1）,KenjiInoue2）andGojiTomita3）1）Nishikasai-InouyeEyeHospital,2）InouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（LTFC）をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（TTFC）へ切替えた際の効果を検討する．対象および方法：LTFCを使用中に角膜上皮障害が出現し，涙液層破壊時間（BUT）が10秒以下の緑内障患者12例23眼を対象とした．LTFCを中止しTTFCへ切替えた．眼圧，眼表面の安全性〔area-density（AD）スコアを合計〕，涙液の安定性（BUT）を6カ月間比較した．結果：眼圧は切替え前（14.9±3.6mmHg）と比べて切替え後（12.3.12.9mmHg）に有意に下降，A＋Dスコアは切替え前（2.2±0.6）と比べて切替え後（0.1.1）に有意に改善，BUTは切替え前（7.7±3.7秒）と比べて切替え後（8.8.15.6秒）に有意に延長した（p＜0.0001）．結論：LTFC使用中に角膜上皮障害が出現した際に，TTFCへ切替えることで眼圧は維持し，眼表面への影響を軽減できる．Purpose：Toevaluatetheeffectoncornealsurfaceandintraocularpressure（IOP）afterswitchingfromlatanoprost/timololfixedcombinations（LTFC）totravoprost/timololfixedcombinations（TTFC）.SubjectsandMethod：Thisstudyincluded11primaryopenangleglaucomapatientsand1secondaryglaucomapatientwhodevelopedsuperficialpunctuatekeratitiswithtearfilmbreakuptime（BUT）ofunder10secondsduringLTFCtreatmentforover3months.AllpatientswereswitchedtoTTFCwithoutawashoutperiod.IOP,keratopathy（area-densityscore）andBUTwereevaluatedfor6monthsaftertheswitch.Result：IOPreducedsignificantly,from14.9±3.6mmHgbeforetheswitchto12.3±1.8mmHgafter6months.Area-densityscoreimprovedsignificantly,from2.2±0.6beforetheswitchto0.0±0.0after6months.BUTalsoimprovedsignificantly,from7.7±3.7secondsbeforetheswitchto15.6±4.0secondsafter6months（p＜0.0001）.Conclusion：TTFCprovideshypotensiveeffectsimilartoLTFCandappearstobesaferforthecornealepithelium.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：861.864,2013〕Keywords：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液，トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合液，breakuptime（BUT），角膜上皮障害，眼圧．latanoprost/timololfixedcombinations（LTFC）,travoprost/timololfixedcombinations（TTFC）,breakuptime（BUT）,superficialpunctuatekeratitis（SPK）,intraocularpressure.はじめにわが国では2010年に，緑内障・高眼圧症治療薬のプロスタグランジンF2a誘導体とb遮断薬を配合した点眼液が製造承認を取得した．緑内障治療では，眼圧下降が視野障害の進行抑制には重要な因子である1）．薬物療法では，房水流出促進作用をもつプロスタグランジン誘導体と，房水産生抑制作用をもつb遮断薬の点眼液がおもに使用される．この2剤のうち，1剤だけで長期間眼圧をコントロールすることには限界があることが多く，しばしば2剤が併用される．だが，5分以上の点眼間隔が原因で2剤目の点眼を忘れてしま〔別刷請求先〕添田尚一：〒134-0088東京都江戸川区西葛西5-4-9西葛西・井上眼科病院Reprintrequests：ShoichiSoeda,M.D.,NishikasaiInouyeEyeHospital,5-4-9Nishikasai,Edogawa-ku,Tokyo134-0088,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（139）861うこと，つまり多剤併用によるアドヒアランスの低下を招く場合がある．承認されたプロスタグランジンF2a誘導体・b遮断薬配合点眼液は，1日1回の点眼で従来のプロスタグランジンF2a誘導体（1日1回点眼）とb遮断液（1日2回点眼）を併用した場合と同程度の眼圧下降効果を有する2）．しかし，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（LTFC）には防腐剤として塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchloride：BAC）が含有されることによる眼表面への影響が懸念される3）．一方，トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（TTFC）には，防腐剤としてBACではなく塩化ポリドロニウムが含有されており，眼表面への安全性が期待される．今回筆者らは，LTFCを使用中に角膜上皮障害が出現した原発開放隅角緑内障および続発緑内障患者を対象に，TTFCへ切替え，眼圧，眼表面の安全性，涙液の安定性について検討した．I対象および方法西葛西・井上眼科病院に通院中で，LTFCを3カ月間以上単剤使用中で，点状表層角膜症（SPK）が存在し，かつbreakuptime（BUT）が10秒以下の原発開放隅角緑内障および続発緑内障患者12例23眼（男性6例，女性6例）を対象とした．平均年齢は67.4±7.8歳（平均±標準偏差，54.78歳）であった．緑内障の病型は原発開放隅角緑内障11例21眼，続発緑内障（ぶどう膜炎による）1例2眼であった．方法は，LTFC（夜1回点眼）からウォッシュアウト期間なしでTTFC（夜1回点眼）に切替え，6カ月間経過を観察した．評価項目は，area-density（AD）分類4）（フルオレセイン染色検査：表1），BUT，眼圧値（Goldmann圧平眼圧計にて測定）とした．AD分類は，A（area）をA0.3，D（density）をD0.3の4段階にそれぞれ分類し，A（0.3）＋D（0.3）でスコア化した．有意差検定はANOVAおよびBonferroni/Dunn検定を用い，有意水準をp＜0.01とした．表1びまん性表層角膜炎重症度分類（AD分類）範囲密度A1角膜面積の1/3未満A2角膜面積の1/3以上2/3未満A3角膜面積の2/3以上D1SPKが散在D2SPKが中等度D3SPKが密に隣接異常なし：（A0D0）862あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013なお，本調査はヘルシンキ宣言の趣旨に則り，井上眼科病院の倫理委員会の承認の後，すべての患者に本調査の趣旨を十分説明し，参加の同意を得て実施した．II結果1.AD分類（図1，2）切替え前の平均ADスコアは2.2±0.6で，切替え1カ月後は1.1±1.0，3カ月後は0.5±0.9と切替え後に有意に改善を認め，6カ月後は0と全例でSPKは消失した（p＜0.0001）．2.BUT（図3）切替え前は7.7±3.7秒で，切替え1カ月後は8.8±3.6秒，3カ月後は10.3±3.9秒，6カ月後は15.6±4.0秒と切替え後に有意にBUTは延長した（p＜0.0001）．3.眼圧値（図4）切替え前は14.9±3.6mmHgで，切替え1カ月後は12.7±2.4mmHg，3カ月後は12.9±1.5mmHg，6カ月後は12.3±1.8mmHgで切替え後に有意に眼圧は下降した（p＜0.0001）．脱落例は3例5眼で，1例は切替え1カ月以降，2例は切替え3カ月以降の来院が中断したが，副作用による脱落例はなかった．III考按BACは界面活性剤で，細胞膜の透過性を亢進させ細菌を破壊することによる抗菌作用をもつ5）ことで，防腐剤として多くの点眼液に使用されている．また，BACは薬剤透過性亢進により薬剤効果に影響を及ぼすこと，角結膜上皮障害を出現させること，涙液を減少させること，涙液層の不安定化をひき起こすことが報告されている5）．BAC非含有トラボプロスト点眼液とBAC含有ラタノプロスト点眼液の眼表面への影響を検討した報告では，BAC非含有トラボプロスト点眼液のほうが角膜上皮細胞への毒性が少なく，副作用出現の頻度も少なかった6）．他にもBAC非含有トラボプロスト＊＊＊3.02.52.01.51.00.50.0切替え前切替え切替え切替え1カ月後3カ月後6カ月後＊p＜0.0001（ANOVA,Bonferroni/Dunn）図1AD分類スコアの変化切替え後にAD分類スコア（A＋D）は有意に改善した．（140）AD分類スコア治療開始時（切替え前）治療薬切替え1カ月後治療薬切替え3カ月後治療薬切替え6カ月後AreaAreaAreaAreaDensityA0A1A2A3A0A1A2A3A0A1A2A3A0A1A2A3D045.0％（9/20）75.0％（15/20）100.0％（18/18）D1（87.0％20/23）8.7％（2/23）55.0％（11/20）25.0％（5/20）D24.3％（1/23）D3A1/D187.0％A1/D24.3％A3/D18.7％A0/D045.0％A1/D155.0％A0/D075.0％A1/D125.0％A0/D0100％図2AD分類割合の変化切替え後に徐々にarea，densityともに改善した．25.020＊＊＊＊p＜0.0001（ANOVA,Bonferroni/Dunn）＊＊＊＊p＜0.0001（ANOVA,Bonferroni/Dunn）181614121086420眼圧（mmHg）20.015.010.0BUT（sec）5.00.0切替え前切替え切替え切替え1カ月後3カ月後6カ月後図3BUTの変化切替え後にBUTは有意に延長した．点眼液とBAC含有ラタノプロスト点眼液のBUTを比較した報告では，BAC含有ラタノプロスト点眼液からBAC非含有トラボプロスト点眼液に切替えた結果，切替え8週間後には切替え前よりもBUTが平均4.32秒延長した7）．今回の調査では，BACを0.02％含有するLTFCからBACを含まないTTFC（塩化ポリドロニウム含有）への切替えによりADスコアとBUTの有意な改善を認めた．これは，BAC起因による角膜上皮障害が改善されたためと考えられ，過去の報告6,7）も踏まえてTTFCはLTFCよりも眼表面への影響が少ないと考えられる．眼圧に関してのTTFCとLTFCの差は，夜間点眼後の24時間眼圧測定においてベースライン28.5±2.6mmHgに対して24時間平均眼圧がTTFCは18.7±2.6mmHg，LTFCは19.6±2.6mmHgでTTFCのほうがLTFCに比べて有意な（141）切替え前切替え切替え切替え1カ月後3カ月後6カ月後図4眼圧値の変化切替え後に眼圧値は有意に下降した．眼圧下降を認めた8）．また，BACの含有と非含有が眼圧に影響するかどうかは，トラボプロスト点眼液でのBAC含有・非含有について調査した報告では眼圧下降効果には差がなかった9）．BAC含有ラタノプロスト点眼液からBAC含有トラボプロスト点眼液への切替えにより，眼圧は下降もしくは同等であった10）．BAC含有ラタノプロスト点眼液からBAC非含有トラボプロスト点眼液への切替えにおいても眼圧下降効果はほぼ同等であった3）．今回の調査では，LTFCからTTFCへ切替えることにより約2mmHgの有意な眼圧下降が得られた．1mmHgの眼圧下降効果は緑内障進行リスクを約10％軽減させる11）ことからも，LTFCからTTFCへの切替えで，さらに緑内障進行リスクを軽減できることを示唆する．眼圧が有意に下降した理由として，TTFCへ切替えることにより角膜上皮障害が改善し，点眼アドヒアランスあたらしい眼科Vol.30，No.6，2013863が向上した可能性がある．副作用が少なくて差し心地が良い点眼液は，主作用の眼圧下降効果を十分に発揮させることができると考えられる．緑内障患者は点眼液を長期にわたり多剤併用することが多く，配合点眼液の発売によりアドヒアランスの向上につながっている．そして，副作用を可能な限り抑えることによりさらなるアドヒアランスの向上が期待できる．今回は23眼を対象として6カ月間の経過観察を行ったが，母集団が少ないこと，緑内障の長期管理は年単位を要することから，今後は症例数を増やして1年以上の長期点眼による影響を再評価する必要がある．今回の調査から，LTFCやその他のBAC含有の緑内障治療点眼液を継続中に副作用である角膜上皮障害が出現した患者には，TTFCへ切替えることを検討してもよいと思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19982）TopouzisF,MelamedS,Danesh-MeyerHetal：A1-yearstudytocomparetheefficacyandsafetyofonce-dailytravoprost0.004％/timolol0.5％toonce-dailylatanoprost0.005％/timolol0.5％inpatientswithopen-angleglaucomaofocularhypertension.EurJOphthalmol17：183-190,20073）大谷伸一郎，湖﨑淳，鵜木一彦ほか：日本人正常眼圧緑内障眼に対するラタノプロストからトラボプロスト点眼液への切り替え試験による長期眼圧下降効果．あたらしい眼科27：687-690,20104）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19945）WhitsonJT,CavanaghHD,LakshmanNetal：Assessmentofcornealepithelialintegrityafteracuteexposuretoocularhypotensiveagentspreservedwithandwithoutbenzalkoniumchloride.AdvTher23：663-671,20066）YeeRW,NorcomEG,ZhaoXC：Comparisonoftherelativetoxicityoftravoprost0.004％withoutbenzalkoniumchlorideandlatanoprost0.005％inanimmortalizedhumancorneaepithelialcellculturesystem.AdvTher23：511-519,20067）HorsleyMB,KahookMY：Effectsofprostaglandinanalogtherapyontheocularsurfaceofglaucomapatients.ClinOphthalmol3：291-295,20098）KonstasAGP,MikropoulosDG,EmbeslidisTAetal：24-hIntraocularpressurecontrolwithevening-dosedtravoprost/timolol,comparedwithlatanoprost/timolol,fixedcombinationsinexfoliativeglaucoma.Eye24：1606-1613,20109）LewisRA,KatzGJ,WeissMJetal：Travoprost0.004％withandwithoutbenzalkoniumchloride：acomparisonofsafetyandefficacy.JGlaucoma16：98-103,200710）KabackM,GeanonJ,KatzGetal：Ocularhypotensiveefficacyoftravoprostinpatientsunsuccessfullytreatedwithlatanoprost.CurrMedResOpin20：1341-1345,200411）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,2003＊＊＊864あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（142）

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ドルゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼液1年間投与の効果

2013年6月30日日曜日

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（6）：857.860，2013cドルゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼液1年間投与の効果井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科Twelve-MonthEvaluationofDorzolamideHydrochloride1％/TimololMaleate0.5％Fixed-CombinationEyedropsafterSwitchfromUnfixedCombinationKenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合（DTFC）点眼液の効果を長期的に検討する．対象および方法：炭酸脱水酵素阻害（CAI）点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者80例80眼を対象とした．CAI点眼液とb遮断点眼液を中止し，DTFC点眼液に変更した．眼圧を変更前と変更3，6，9，12カ月後に測定し，比較した．Humphrey視野検査を変更前と変更12カ月後に施行し，meandeviation（MD）値を比較した．結果：眼圧は変更前16.1±3.3mmHg，変更3.12カ月後は15.7.16.6mmHgで有意差はなかった．MD値は変更前.11.8±8.9dBと変更12カ月後.10.2±7.6dBで有意差はなかった．4例（5.0％）で副作用が出現した．結論：CAI点眼液とb遮断点眼液をDTFC点眼液に変更することで12カ月にわたり眼圧と視野は維持でき，安全性も良好であった．Purpose：Toprospectivelyinvestigatethelong-termefficacyofdorzolamidehydrochloride/timololmaleatefixed-combination（DTFC）eyedrops.SubjectsandMethods：In80patientsdiagnosedwithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension,concomitantuseofcarbonicanhydraseinhibitorandbeta-blockerswasswitchedtouseofDTFC.Intraocularpressure（IOP）wasmeasuredandcomparedbeforeandat3,6,9and12monthsafterthechange.Humphreyvisualfieldanalysiswasperformedbeforeandat12monthsafterthechange,andthevaluesofmeandeviation（MD）werecompared.Results：IOPdidnotsignificantlydifferbetweenbeforeand3.12monthsafterthechange（15.7.16.6mmHg）.MDvaluesbeforethechangedidnotsignificantlydifferfrom12monthsafterthechange.Adversereactionswereseenin4（5.0％）patients.Conclusion：Followingchangefromcarbonicanhydraseinhibitorsandbeta-blockerstoDTFCadministrationfor12months,IOPandvisualfielddefectwerepreserved.Thetherapywassafeandeffective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：857.860,2013〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液，眼圧，視野，安全性．dorzolamidehydrochloride/timololmaleatefixed-combinationeyedrops,intraocularpressure,visualfield,safety.はじめにアドヒアランスの向上を目的として緑内障配合点眼液が開発された．日本では2010年4月からラタノプロスト点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（ザラカムR），6月からトラボプロスト点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（デュオトラバR），1％ドルゾラミド点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（コソプトR）が使用可能となった．1％ドルゾラミド点眼液と0.5％チモロール点眼液を併用使用中の患者では，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで点眼回数が減り，アドヒアランスが向上し，さらに眼圧が下降するのではないかと期待されている．しかし，1％ドルゾラミド点眼液は1日3回点眼に対して1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液は1日2回点眼なので，点〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（135）857眼回数が減ることで眼圧下降効果が減弱することが懸念される．さらにb遮断薬では長期に使用すると眼圧下降効果が減弱する（long-termdrift）1）ことが知られている．1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液においてもb遮断薬であるチモロール点眼液が含まれているので長期使用での眼圧下降効果の減弱が懸念される．1％ドルゾラミド点眼液と0.5％チモロール点眼液を併用使用中の原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者を対象にして，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の3カ月間の効果について筆者らは報告した2）が，今回対象を炭素脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液を併用中の患者に広げ，さらに経過観察期間を12カ月間に延長して眼圧下降効果，視野維持効果，安全性を前向きに検討した．I対象および方法2010年6月から2011年3月までの間に井上眼科病院あるいは西葛西・井上眼科病院に通院中で，炭酸脱水酵素阻害点眼液，b遮断点眼液，プロスタグランジン関連点眼液を併用使用中の原発開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障も含む）あるいは高眼圧症患者80例80眼（男性42例42眼，女性38例38眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は66.7±11.5歳（平均±標準偏差）（27.88歳）であった．病型は原発開放隅角緑内障64例，正常眼圧緑内障14例，高眼圧症2例であった．従来の緑内障点眼液の使用状況は3剤62例，4剤17例，5剤1例であった．炭酸脱水酵素阻害点眼液の内訳は1％ドルゾラミド50例，ブリンゾラミド30例であった．b遮断点眼液の内訳はイオン応答ゲル化チモロール24例，水溶性チモロール23例，カルテオロール11例，持続性カルテオロール10例，熱応答ゲル化チモロール7例，レボブノロール3例，ベタキソロール2例であった．プロスタグランジン関連点眼液の内訳はラタノプロスト64例，トラボプロスト8例，タフルプロスト4例，ビマトプロスト4例であった．Humphrey視野のmeandeviation（MD）値は.11.79±8.91dB（.30.91..1.25dB）であった．変更前眼圧は変更前2回の眼圧の平均値とした．1％ドルゾラミド塩析対象とした．使用中の炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液を中止し，washout期間なしで1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液（1日2回朝夜点眼）に変更した．他の点眼液は継続とした．プロスタグランジン関連点眼液以外の点眼液の使用状況は，ブナゾシン点眼液16例，ジピベフリン点眼液2例，アセタゾラミド1例であった．点眼変更前と変更3，6，9，12カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）．点眼変更前と変更12カ月後にHumphrey視野検査プログラム中心30-2SITA-Standardを行い，MD値を比較した（Friedmann検定）．副作用を来院時ごとに調査した．有意水準はいずれもp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果眼圧は変更3カ月後16.3±3.5mmHg，6カ月後16.6±3.8mmHg，9カ月後16.1±3.2mmHg，12カ月後15.7±3.1mmHgで，変更前16.1±3.3mmHgと有意差はなかった（p＝0.2053）（図1）．変更6カ月後に眼圧が2mmHg以上下降した症例は15例（22.4％），1mmHg以内の症例は21例（31.3％），2mmHg以上上昇した症例は31例（46.3％），変更12カ月後に眼圧が2mmHg以上下降した症例は11例（19.3％），1mmHg以内の症例は31例（54.4％），2mmHg以上上昇した症例は15例（26.3％）であった．Humphrey視野のMD値は変更前.11.8±8.9dBと変更12カ月後.10.2±7.6dBで有意差はなかった（p＝0.7717）（図2）．副作用による中止例は4例（5.0％）で，内訳は変更2カ月後，3カ月後に1例ずつ霧視が，変更2カ月後，9カ月後に1例ずつ刺激感が出現した．眼圧下降効果不十分による中止NS：notsignificant16.6±3.825.016.3±3.516.1±3.316.1±3.220.015.7±3.1眼圧（mmHg）NS15.0酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更前の眼圧は16.1±3.3mmHg（11.26mmHg）であった．除外基準は緑内障手術既往歴のある眼，白内障手術から3カ月以内の眼，副腎皮質ホルモン点眼液使用眼，眼圧測定に影響を及ぼす角膜疾患を有する眼とした．脱落基準は副作用が出現して患者が点眼液投与の中止を希望した場合あるいは医師が中止10.05.00.0変更前変更3カ月後変更6カ月後変更9カ月後変更12カ月後を妥当と判断した場合，眼圧下降効果が不十分と医師が判断80例76例67例64例57例図11％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配した場合，selectivelasertrabeculoplasty，白内障手術，緑合点眼液変更前後の眼圧（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）（数値は平均値±標準偏差を示す）内障手術を施行した場合とした．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解変更前と変更3,6,9,12カ月後の眼圧に有意差はなかった．858あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（136）Meandeviation値（dB）（dB）0.0変更前80例変更12カ月後57例－5.0NS－10.0－15.0－10.2±7.6－20.0－11.8±8.9－25.0NS：notsignificant図21％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更前後のmeandeviation値（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）（数値は平均値±標準偏差を示す）変更前と変更12カ月後のmeandeviation値に有意差はなかった．例は10例，通院中断による中止例は6例，白内障手術施行による中止例は3例であった．III考按欧米でのドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液のドルゾラミドは2％製剤で，日本では1％製剤である．炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液をドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果については短期間（3.6カ月間）では1％製剤でも報告されている3.5）が，長期間（7カ月間以上）では2％製剤でしか報告されていない6）．1％製剤による短期間（3.6カ月間）の報告3.5），2％製剤による9カ月間の報告6）では変更前後の眼圧あるいは眼圧下降率に有意差はなかった．今回の結果と過去の報告3.6）からb遮断点眼液と炭酸脱水酵素阻害点眼液の併用とドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液は同等の眼圧下降効果を有すると考えられる．2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の長期投与についても報告されている7）．Pajicらは原発開放隅角緑内障89例を対象に2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液を4年間投与した7）．眼圧は投与前（22.6±3.0mmHg）に比べて投与4年後（13.8±1.9mmHg）まですべての観察時点で有意に下降し，4年後の眼圧下降率は39.2±11.1％であった．Strohmaierら6），Pajicら7）の報告から，b遮断薬におけるlong-termdriftはみられず，ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果は長期にわたり持続すると考えられる．今回は全体症例では変更前と変更12カ月後の眼圧に有意差はなかったが，眼圧下降効果不十分のために点眼中止となった症例も多数存在し，それらの症（137）例ではlong-termdriftがみられた可能性もある．併用療法から配合点眼液へ変更した際の眼圧下降幅について筆者らは日本で使用可能な他の配合点眼液について報告した8,9）．眼圧が2mmHg以上下降した症例はラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更12カ月後）では21.8％8），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更6カ月後）では16.7％9）で，今回の22.4％（変更6カ月後），19.6％（変更12カ月後）と同等であった．眼圧が2mmHg以上上昇した症例は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更12カ月後）では23.3％8），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更6カ月後）では30.0％9）で，今回の46.3％（変更6カ月後），26.3％（変更12カ月後）とほぼ同等であった．今回の眼圧が2mmHg以上上昇した症例が変更12カ月後に変更6カ月後よりも減少した理由として，変更6カ月後から12カ月後の間に眼圧下降効果不十分のために脱落となった症例が8例含まれていたことが影響していた．個々の症例で検討すると併用療法から配合点眼液へ変更した際に眼圧が上昇あるいは下降する症例が多いことが判明した．これらの眼圧の変化は，眼圧が下降した症例はアドヒアランスが向上したため，眼圧が上昇した症例はチモロール点眼液あるいはドルゾラミド点眼液の点眼回数が減少したあるいはlong-termdriftのためと考えられる．ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の視野維持効果について報告されている7）．Pajicらは，Octopus101視野計プログラムG2を用いて4年間投与の結果を報告した7）．投与前のmeandefectは.6.2±5.2dBで，slopeはmeandefectが.1.24±0.25dB/y，lossvarianceが.3.59±3.45dB/y，meansensitivityが1.14±0.17dB/yであった．さらに4年後にmeandefectが改善した症例が70.9％，進行した症例が5％であった．今回はHumphrey視野検査における視野障害の改善あるいは進行の検討は行わなかったが，変更前後のMD値に有意差はなかった．ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液は長期にわたる視野維持効果を有すると考えられる．1％または2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用として充血，刺激感，掻痒感，異物感，結膜炎，点状角膜炎，頭痛，苦味，霧視などが報告されている3.6）．今回の副作用（霧視，刺激感）も同様であった．副作用出現により1％あるいは2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液が中止となった症例は0％3.5），3.9％7），6％6）で，今回の5.0％とほぼ同等であった．日本人の原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者に対して炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液の2剤を1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液にあたらしい眼科Vol.30，No.6，2013859変更することで，点眼回数を減らすことができ，さらに副作用出現，通院中断，白内障手術施行による中止例を除いた症例の検討では62.7％の症例で12カ月間にわたり眼圧を維持できた．中止例を除いた全症例の検討では12カ月間にわたり視野を維持できた．重篤な副作用も出現せず，安全性も良好であった．しかし，37.3％の症例では眼圧が上昇したので注意深い経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）BogerWP,PuliafitoCA,SteinertRFetal：Long-termexperiencewithtimololophthalmicsolutioninpatientswithopen-angleglaucoma.Ophthalmology85：259-267,19782）InoueK,ShiokawaM,SugaharaMetal：Three-monthevaluationofocularhypotensiveeffectandsafetyofdorzolamidehydrochloride1％/timololmaleate0.5％fixedcombinationdropsafterdiscontinuationofcarbonicanhydraseinhibitorandb-blockers.JpnJOphthalmol56：559-563,20123）武田桜子，村上文，松原正男：b遮断薬・炭酸脱水酵素阻害薬配合点眼液に切り替えた緑内障患者の効果および安全性．あたらしい眼科29：253-257,20124）嶋村慎太郎，大橋秀記，河合憲司：アドヒアランス不良な多剤併用緑内障治療眼に対する配合剤への切り替え効果の検討．眼臨紀5：549-553,20125）NakakuraS,TabuchiH,BabaYetal：Comparisonofthelatanoprost0.005％/timolol0.5％＋brinzolamide1％versusdorzolamide1％/timolol0.5％＋latanoprost0.005％：a12-week,randomizedopen-labeltrial.ClinOphthalmol6：369-375,20126）StrohmaierK,SnyderE,DubinerHetal：Theefficacyandsafetyofthedorzolamide-timololcombinationversustheconcomitantadministrationofitscomponents.Ophthalmology105：1936-1944,19987）PajicB,Pajic-EggspuehlerB,HafligerIO：Comparisonoftheeffectsofdorzolamide/timololandlatanoprost/timololfixedcombinationsuponintraocularpressureandprogressionofvisualfielddamageinprimaryopen-angleglaucoma.CurrMedResOpin26：2213-2219,20108）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：Assessmentofocularhypotensiveeffectandsafety12monthsafterchangingfromanunfixedcombinationtoalatanoprost0.005％＋timololmaleate0.5％fixedcombination.ClinOphthalmol6：607-612,20129）InoueK,SetogawaA,HigaRetal：Ocularhypotensiveeffectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％fixedcombinationafterchangeoftreatmentregimenfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthalmol6：231-235,2012＊＊＊860あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（138）

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