《原著》あたらしい眼科29（4）：536.540，2012c電気生理学的手法を用いたチモロールマレイン酸塩点眼液の角膜上皮障害性の検討中嶋幹郎＊1手嶋無限＊1中嶋弥穂子＊1上松聖典＊2北岡隆＊2＊1長崎大学大学院医歯薬学総合研究科臨床薬学講座＊2同眼科・視覚科学講座EvaluationofCornealEpithelialBarrierBreakdownCausedbyTimololMaleateEyedropsUsinganElectrophysiologicMethodMikiroNakashima1）,MugenTeshima1）,MihokoNNakashima1）,MasafumiUematsu2）andTakashiKitaoka2）1）DepartmentofClinicalPharmacy,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,GraduateSchoolofBiomedicalSciences,NagasakiUniversityドナー相ターンオーバーシステムと家兎角膜を用いた電気生理学的手法により，チモロールマレイン酸塩点眼液の角膜上皮障害性を検討した．塩化ベンザルコニウム（BK）を防腐剤として含有するチモロールマレイン酸塩の3種類の点眼液〔チモプトールR点眼液0.5％，リズモンTGR点眼液0.5％，リズモンTGR点眼液0.5％（BK減量製剤：0.001％BKを含有）〕とBK以外の防腐剤を含有する1種類のチモロールマレイン酸塩の点眼液（チモプトールXER点眼液0.5％）を試験薬として用いた．各点眼液を摘出家兎角膜に添加し，ヒト涙液の代謝回転を再現したドナー相ターンオーバーシステムを用いた電気生理学的手法により，角膜表面の経上皮電気抵抗（TEER）の変化を測定した．点眼液の角膜上皮障害性はTEERの低下を指標として評価した．その結果，点眼液添加後の角膜TEERの低下は，防腐剤のBK濃度に依存し，リズモンTGR点眼液0.5％（BK減量製剤：0.001％BKを含有）添加後の値が最も小さかった．また，BK以外の防腐剤を含有する点眼液もBKを含有する点眼液と同様に角膜TEERの低下が認められた．Cornealepithelialdisorderscausedbytimololmaleateeyedropswerereviewedbytheelectrophysiologicmethod,usingadonor-phaseturnoversystemandrabbitcorneas.Usedinthisstudywerethreekindsoftimololmaleateeyedropscontainingbenzalkoniumchloride（BK）asanophthalmicpreservative：TIMOPTOLROphthalmicSolution0.5％,RYSMONTGROphthalmicSolution0.5％andRYSMONTGROphthalmicSolution0.5％（alow-BKpreparationcontaining0.001％BK）,andatimololmaleateeyedropcontaininganophthalmicpreservativeotherthanBK：TIMOPTOLXEROphthalmicSolution0.5％．Eacheyedropswereappliedtoexcisedrabbitcorneas,andchangesintransepithelialelectricalresistance（TEER）inthecornealsurfaceweremonitoredbytheelectrophysiologicmethod,withdonor-phaseturnoversystem,tomimichumantearturnover.CornealepithelialdisorderscausedbytheeyedropswereassessedusingTEERdecreaseasanindex.ResultsshowedthattheextentofdecreaseincornealTEERaftereyedropapplicationwasdependentonBKcontent,thedecreasebeingleastafterapplyingRYSMONTGROphthalmicSolution0.5％（alow-BKpreservativecontaining0.001％BK）.TheeyedropcontainingapreservativeotherthanBK,liketheeyedropscontainingBK,alsoshowedadecreaseincornealTEER.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：536.540,2012〕Keywords：角膜上皮障害，防腐剤，塩化ベンザルコニウム，チモロールマレイン酸塩点眼液，電気生理学的手法．cornealepithelialdisorders,preservative,benzalkoniumchloride,timololmaleateeyedrops,electrophysiologicmethod.〔別刷請求先〕中嶋幹郎：〒852-8521長崎市文教町1-14長崎大学大学院医歯薬学総合研究科臨床薬学講座Reprintrequests：MikiroNakashima,DepartmentofClinicalPharmacy,GraduateSchoolofBiomedicalSciences,NagasakiUniversity,1-14Bunkyo-machi,Nagasaki852-8521,JAPAN536536536あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（102）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY はじめに緑内障はわが国の失明原因の上位に位置する疾患として知られている．国内で40歳以上の緑内障の有病率は5.0％とされ，300万人近い罹患患者が存在すると推定されている1,2）．緑内障治療は，患者の視機能維持が主目的となり，長期間の点眼液による治療が必要となるため，目に優しく安全に使用できる点眼液の有用性は高い．最近，点眼液に含まれる防腐剤の塩化ベンザルコニウム（以下，BK）によるさまざまな副作用が報告されており，臨床における点眼液治療の問題となっている3）．このBKは角膜表面の上皮層のバリア機能に悪影響を及ぼすことが知られている4）．したがって，点眼液の角膜上皮バリア能に対する影響を検討し，角膜障害性の少ない点眼液を用いた治療を選択することは，患者のQOL（qualityoflife）やアドヒアランス向上のために重要な取り組みといえる．筆者らは，角膜表面の経上皮電気抵抗（TEER）が，点眼液適用時に現れる角膜上皮バリア機能の変化を検出できる感度の高いパラメータであると考え，8種類の抗アレルギー点眼液について摘出角膜を用いた電気生理学的試験と角膜上皮の培養細胞を用いた細胞毒性試験を行ったところ，角膜TEERの低下の程度が角膜上皮の細胞障害性の強度と有意な相関性を示したことから，角膜TEERの低下を指標として角膜上皮障害性を評価できることを報告した5）．最近，緑内障点眼液として汎用されているチモロールマレイン酸塩点眼液では，防腐剤の種類やその添加濃度が異なるゲル化製剤が市販されている．そこで本研究では，筆者らが考案した電気生理学的手法5,6）を用いて，チモロールマレイン酸塩点眼液の各種製剤の角膜上皮障害性を検討し，得られた結果を比較した．I実験材料1.実験動物空調および温度管理を行った個別のケージにて標準実験動物用飼料（ORC4，オリエンタルイースト）で飼育された2.0.2.5kgの雄性日本白色家兎（KBT：JW系，KBTオリエンタル）を用いた．家兎は自由に飼料と水の摂取できる状態で飼育した．なお，すべての実験は，動物の飼育と使用の指針となる原則（DHEWPublication,NIH80-23），動物の研究利用に関するARVO（TheAssociationforResearchinVisionandOphthalmology）決議およびヘルシンキ宣言に従った．2.チモロールマレイン酸塩点眼液の試験薬防腐剤としてBKを含む3種類のチモロールマレイン酸塩点眼液ならびに防腐剤として臭化ベンゾドデシニウムを使用している1種類のチモロールマレイン酸塩点眼液を用いた．チモプトールR点眼液0.5％（防腐剤として0.005％BKを含有）およびチモプトールXER点眼液0.5％（防腐剤として0.012％臭化ベンゾドデシニウムを含有）は参天製薬から入手した．一方，リズモンTGR点眼液0.5％（防腐剤として0.005％BKを含有）およびリズモンTGR点眼液0.5％（BK減量製剤）（防腐剤として0.001％BKを含有）はわかもと製薬から入手した．II実験方法1.電気生理学的手法前報5,6）の方法に準拠し，ドナー相にヒト涙液の代謝回転速度と同じ16％/minのターンオーバーシステムを備えたUssingチャンバーシステム（CHM1，WorldPrecisionInstruments）を用いて実験を行った（図1）．Ussingチャンバーシステムのドナー相とレシーバー相に取り付けたAg/AgCl電極によって電流および電圧の測定を行った．各チャンバーは，グルタチオン重炭酸加リンゲル液7）（以下，GBR）で満たし，95％O2と5％CO2の混合気によって曝気し，37℃に保ったGBRを循環させた．すべての実験は37℃に保ったUssingチャンバーで行った．家兎をペントバルビタールナトリウムの投与により屠殺した後，角膜を摘出し，ゴム製アダプターとO-リングを取り付けたUssingチャンバーのドナー相とレシーバー相の接合部（面積0.53cm2）に装着し，ドナー相とレシーバー相の容量がそれぞれ6mlと7mlとなるようにGBRを加えた．Ag/AgCl電極の電流は自動電圧測定装置（CEZ-9100，日本光電）につなぎ測定した．摘出した角膜の上皮細胞のアピカル側細胞膜とベーサル側細胞膜の電位差（PD）を2対のAg/AgCl電極で測定した．直流電流は1対のAg/AgCl電極（角膜組織と遠位の電極）で測定した．また，ドナー相─角膜─レシーバー相を流れる短絡回路電流（Isc）は0V（ゼロボルト）の状態で測定を行った．角膜TEERは，60秒間隔で10mVのパルス電圧を1秒間かけたときに流れる最大電流量より角膜の単位面積当たりの電気抵抗値として計算した．摘出角膜を実験装置に装着後，80分間プレインキュベーションを行った後，角膜TEERが約1,000W・cm2の定常状態に達した後にドナー相のGBRの半量を試験薬の各種点眼液で置換し，実験を開始した．点眼液をドナー相に添加した後，ドナー相はただちにぺリスタポンプにより新鮮なGBRを0.96ml/min（16％/min）の速度で100分間にわたりターンオーバーさせた．その際，電気生理学的パラメータは5分間隔で100分間測定した．点眼液添加後に低下した角膜TEERを定量的に評価するため，初期値を100％として点眼液添加後の60分間における低下面積を5分間隔で台形法を用いて算出し，その合計を計算した5）．2.統計解析統計学的解析は，分散分析とScheffeの検定により行い危険率は5％未満とした．（103）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012537 チモプトールXE.チモプトール.（0.012％臭化ベンゾドデシニウム）150（0.005％BK）150拡散セルAg/AgCl電極Ussingチャンバーシステム自動電圧測定装置UssingチャンバーシステムぺリスタポンプTEERの変化（％）TEERの変化（％）TEERの変化（％）TEERの変化（％）1005010050080080120160120160時間（分）時間（分）リズモンTG.リズモンTG.（0.005％BK）（0.001％BK）1501005015010050080080120160120160時間（分）時間（分）図2ドナー相の代謝回転を有する電気生理学的実験システムで測定した4種類のチモロールマレイン酸塩点眼液の角膜表面の経上皮電気抵抗（TEER）に与える影響摘出角膜を実験装置に装着80分後の角膜TEER値を100％とし，点眼液添加後のTEER値の変化を測定した．各値は実験3回の平均値±標準誤差を表す．し，製剤改良によりBK濃度が1/5に減量されたリズモン摘出角膜添加試料ドナー相レシーバー相Ag／AgCl電極16％／minターンオーバーぺリスタポンプ直流電流FlowFlow自動電圧測定装置図1電気生理学的実験装置III結果防腐剤としてBKを含む3種類のチモロールマレイン酸塩点眼液ならびに防腐剤として臭化ベンゾドデシニウムを使用している1種類のチモロールマレイン酸塩点眼液の角膜上皮バリア能へ及ぼす影響を調べた結果を図2に示す．チモプトールR点眼液0.5％とリズモンTGR点眼液0.5％では，角膜TEERの低下パターンに違いが認められたものの，ともに不可逆的な角膜TEERの中等度の低下が観察された．しか538あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012TGR点眼液0.5％（BK減量製剤：0.001％BKを含有）では，添加直後に一過性の角膜TEERの低下がみられたが，その後角膜TEERは初期値近くにまで回復した．また，BK以外の防腐剤を含有するチモプトールXER点眼液0.5％でも不可逆的な角膜TEERの中等度の低下が観察された．そこで，各種点眼液の角膜TEERの添加直後から初期の60分間における低下面積を算出した．算出結果はチモプトールR点眼液0.5％（1,921±137％・min），リズモンTGR点眼液0.5％（1,742±579％・min），チモプトールXER点眼液0.5％（1,412±639％・min），リズモンTGR点眼液0.5％（BK減量製剤：0.001％BKを含有）（1,269±651％・min）の順で，試験薬のなかではチモプトールR点眼液0.5％の角膜TEER低下面積が最も大きく，それに比べてリズモンTGR点眼液0.5％（BK減量製剤：0.001％BKを含有）の値は有意に小さかった（p＜0.05）．IV考按角膜は，点眼液が眼球を透過する際の主要な経路である．角膜上皮のうち，表層上皮細胞の間の頂端側タイトジャンクションが傍細胞経路を通過する際の拡散に対する強い抵抗を生じ，親水性薬物が傍細胞経路を通過するのを制限している．上皮組織の傍細胞経路は，通常，電気生理学的パラメー（104） タによる評価が可能である．一般的に，角膜TEERは，上皮組織の傍細胞経路の透過性により生じる変化に最も感受性が高い8）．Rojanasakulら9）は，家兎の各組織の上皮細胞についてTEERを比較し，他の組織と比べて角膜上皮細胞は互いに非常に緊密な結合組織であることを報告している．その報告でのTEERは以下のとおりであった．皮膚（9,703W・cm2）＞口腔（1,803W・cm2）＞角膜（1,012W・cm2）＞直腸（406W・cm2）＞腟（372W・cm2）＞気管（291W・cm2）＞気管支（266W・cm2）＞鼻（261W・cm2）＞小腸（211W・cm2）．この報告での角膜TEERの値は，筆者らの前報の結果5）とほぼ一致している．筆者らは角膜TEERの低下を指標として角膜上皮障害性を評価できる新しい評価系を報告した5）が，一方，BursteinとKlyce10）は，点眼液によって角膜TEERが低下する程度が，角膜上皮の形態学的な障害度を示すことを明らかにしている．ヒトの結膜.に保持されている涙液は通常7μlであるが，その16％が1分間に入れ替わると報告されており，この涙液の代謝回転により，点眼液は点眼後速やかに外眼部から排出される11）．Ussingチャンバーシステムを用いた今回の実験方法では，ヒト涙液の代謝回転を考慮し，ドナー相の溶液がぺリスタポンプにより16％/minの交換率でGBRを灌流して実際に点眼した状態のクリアランスを再現している．この方法により，4種類のチモロールマレイン酸塩点眼液の角膜上皮に対する影響を検討した結果，角膜TEERの低下はBKの濃度変化に依存することが示された．また，臭化ベンゾドデシニウムを含有する点眼液も，BKを含有する点眼液と同様に角膜TEERが低下することがわかった（図2）．BKは，静菌性と殺菌性の作用があるため，眼科用保存剤として市販点眼液に0.001.0.02％の濃度で広く使用されている．しかし，その一方で角膜上皮障害など眼組織への影響が懸念されている12）．筆者らは，Ussingチャンバーのドナー相ターンオーバーシステムによる電気生理学的手法を用いて摘出家兎角膜の電気生理学的特性を測定し，キサラタンR点眼液0.005％（0.02％BK含有0.005％ラタノプロスト点眼液）が角膜TEERを不可逆的に大きく低下させることを明らかにした13）．また，そのなかで角膜TEERが，0.005％ラタノプロストのみを添加しただけでは変化しないものの，0.02％BKを添加すると不可逆的に大きく低下することを示した．近年，福田らは，角膜抵抗測定装置を用いて家兎生体眼に対する4種類のプロスタグランジン点眼液の角膜障害性を検討し，BK添加濃度が高いキサラタンR点眼液の角膜障害性が最も高かったことを報告している14）．Wangらは，家兎角膜上皮の培養細胞を用いて，レスキュラR点眼液0.12％（0.01％BK含有0.12％イソプロピルウノプロストン点眼液）の添加が角膜バリア機能を障害することに加え，0.12％イソプロピルウノプロストンのみではバリア機能に障害を与え（105）ないことを報告している15）．したがって，キサラタンR点眼液0.005％およびレスキュラR点眼液0.12％による角膜TEERの低下は，点眼液に含有される高いBK濃度（0.01.0.02％）が影響した可能性が考えられる．今回の検討の結果，BK添加濃度を0.001％に大きく減量したリズモンTGR点眼液0.5％（BK減量製剤）では，BKを0.005％含有する他の2製剤に比べて角膜TEERの低下率が少なかったが，これはBKの角膜に対する影響が軽減されていることを示す結果である．本研究では，BK添加濃度が同じ0.005％のチモプトールR点眼液0.5％とリズモンTGR点眼液0.5％で角膜TEERの低下パターンに違いが認められた．これは点眼液に含まれるBK以外の添加剤により，角膜TEERの変化が影響を受けることを示唆している．また，BK以外の防腐剤を含有するチモプトールXER点眼液0.5％もBKを0.005％含有する2製剤と同程度の角膜TEERの低下を認めた．筆者らが抗アレルギー点眼液の角膜TEERに対する影響を検討した結果では，防腐剤にクロロブタノールとパラベン類（パラオキシ安息香酸エステルの総称）を含有するゼペリンR点眼液0.1％では，角膜TEERの低下はわずかであったことから5），BK以外の防腐剤でも，その種類により角膜上皮バリア機能に対する影響が異なることが示唆された．以上の結果から，ドナー相ターンオーバーシステムと家兎角膜を用いた電気生理学的手法により観察された角膜TEERの変化は，点眼液によって生じる角膜上皮障害を予測する指標として有用であると考える．文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：TheTajimiStudy,Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese.Ophthalmology111：1641-1648,20042）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal：TheTajimiStudyreport2,PrevalenceofprimaryangleclosureandsecondaryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1661-1669,20053）BaudouinC：Detrimentaleffectofpreservativesineyedrops：implicationsforthetreatmentofglaucoma.ActaOphthalmol86：716-726,20084）相良健：オキュラーサーフェスへの影響：防腐剤の功罪．あたらしい眼科25：789-794,20085）NakashimaM,NakamuraT,TeshimaMetal：Breakdownevaluationofcornealepithelialbarriercausedbyantiallergiceyedropsusinganelectrophysiologicmethod.JOculPharmTherap24：43-51,20086）NakamuraT,TeshimaM,KitaharaTetal：Sensitiveandreal-timemethodforevaluatingcornealbarrierconsideringtearflow.BiolPharmBull33：107-110,2010,7）SchoenwaldRD,HuangH-S：Cornealpenetrationbehaviorofbeta-blockingagentI：Physiochemicalfactors.Jあたらしい眼科Vol.29，No.4，2012539 PharmSci72：1266-1272,19838）KlyceSD：Relationshipofepithelialmembranepotentialstocornealpotential.ExpEyeRes15：567-575,19739）RojanasakulY,WangLY,BhatMetal：Thetransportbarrierofepithelia：acomparativestudyonmembranepermeabilityandchargeselectivityintherabbit.PharmRes9：1029-1034,199210）BursteinNL,KlyceSD：Electrophysiologicandmorphologiceffectsofophthalmicpreparationsonrabbitcorneaepithelium.InvestOphthalmolVisSci16：899-911,197711）ChraiSS,MakoidMC,EriksenSPetal：Dropsizeandinitialdosingfrequencyproblemsoftopicallyappliedophthalmicdrugs.JPharmSci63：333-338,197412）PisellaPJ,PouliquenP,BaudouinC：Prevalenceofocularsymptomsandsignswithpreservedandpreservative-freeglaucomamedication.BrJOphthalmol86：418-423,200213）NakashimaM,MurataS,SakanakaKetal：Electrophysiologicalstudyofestimationofcornealepithelialdisordersafterinstillationofantiglaucomatouseyedrops.InThe2ndWorldCongressoftheBoardofPharmaceuticalSciencesofFIP.2004,Kyoto,abstracts39414）福田正道，佐々木洋，高橋信夫ほか：角膜抵抗測定装置によるプロスタグランンジン関連点眼薬の角膜障害性の評価．あたらしい眼科27：1581-1585,201015）WangYD,KashiwagiK,ChenHBetal：Effectsofisopropylunoprostoneophthalmicsolutiononculturedrabbitcornealepithelialcells.Ophthalmologica215：229-234,2001＊＊＊540あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（106）
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電気生理学的手法を用いたチモロールマレイン酸塩点眼液の角膜上皮障害性の検討
2012年4月30日 月曜日3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験
2012年4月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科29（4）：527.535，2012c3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験山口昌彦＊1坪田一男＊2渡辺仁＊3大橋裕一＊1＊1愛媛大学大学院高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野（眼科学）＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室＊3関西ろうさい病院眼科TheSafetyandEfficacyofLong-termTreatmentwith3％DiquafosolOphthalmicSolutionforDryEyeMasahikoYamaguchi1）,KazuoTsubota2）,HitoshiWatanabe3）andYuichiOhashi1）1）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,KansaiRosaiHospital3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与時の安全性と有効性を検討するため，ドライアイ患者を対象としたオープンラベルによる多施設共同試験を実施した．被験薬は1回1滴，1日6回，28または52週間点眼とした．Sjogren症候群患者11例，Stevens-Johnson症候群患者2例を含む365例に被験薬が投与された．安全性では，発現率が高かった副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％）および眼痛（3.3％）であった．副作用の程度については，ほとんどが軽度であり，被験薬投与継続中または終了後に，試験開始時と同程度か医学的に問題のない程度まで回復した．有効性では，角膜におけるフルオレセイン染色スコア，角結膜におけるローズベンガル染色スコアおよび涙液層破壊時間（BUT）は，治療期のすべての評価時点においてベースライン値と比較して有意なスコアの低下，もしくはBUTの延長を示し，28週間または52週間の点眼により効果が減弱することはなかった．自覚症状については，治療期のすべての評価時点で異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感および眼不快感は投与4週目までに改善し，28週間または52週間まで改善した状態を維持した．眼脂と流涙は改善効果が認められなかったが，投与期間中の悪化も認められなかった．以上より，3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイ患者に対する長期投与における安全性および有効性が確認された．Thesafetyandefficacyoflong-termtreatmentwith3％diquafosolophthalmicsolutionwereevaluatedin365patientswithdryeyediseaseinanopen-labelstudy（onedrop,6×-dayinstillationfor28or52weeks）.Oftheadversedrugreactionsthatoccurredduringthetreatmentperiod,themostfrequentwere“eyedischarge”（6.6％）,“conjunctivalhyperemia”（5.5％）,“eyeirritation”（4.4％）and“eyepain”（3.3％）.Mostoftheadversedrugreactionsweremild,allresolvingtoalevelequivalenttobaselineortoamedicallynon-problematiclevel,eitherduringcontinuanceofthestudydrugorafteritsdiscontinuance.Meanchangeinfluoresceincornealstainingscoreandrosebengalcorneal/conjunctivalstainingscoreshowedasignificantdecreasecomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.MeanchangeinBUTwasfoundtoextendsignificantlycomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.Regardingmeanchangeinsubjectivesymptoms,althoughnoimprovingtendencywasseenineyedischargeorlacrimationscores,scoresforforeignbodysensation,eyepain,dryfeeling,dullsensation,blurredvision,eyefatigue,oculardiscomfortandtotalsubjectivesymptomsshowedsignificantdecreasescomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.Theaboveresultsconfirmthesafetyandefficacyoflong-termtreatmentwith3％diquafosolophthalmicsolutionindryeyepatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：527.535,2012〕〔別刷請求先〕山口昌彦：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野（眼科学）Reprintrequests：MasahikoYamaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,Shitsukawa,Touon-shi,Ehime791-0295,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（93）527 〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：000.000,2012〕Keywords：ジクアホソルナトリウム点眼液，安全性，有効性，ドライアイ，長期試験，ムチン．diquafosolophthalmicsolution,safety,efficacy,dryeye,long-termstudy,mucin.はじめにドライアイは，2006年ドライアイ診断基準によれば，「さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う」と定義されている1）．わが国の疫学調査では，visualdisplayterminals（VDT）作業者におけるドライアイ罹患率は男性で10.1％，女性で21.5％とされている2）が，近年，VDT作業者，エアコン使用機会，コンタクトレンズ装用者や屈折矯正手術の増加などによってドライアイ患者数は増加傾向にあり3.8），日常臨床において最も遭遇する機会が多い疾患の一つになってきている．涙液層は，マイボーム腺より分泌される脂質，涙腺・結膜上皮より分泌される涙液水層，おもに結膜杯細胞より分泌される分泌型ムチンから構成されている9,10）．分泌型ムチンは涙液水層中に濃度勾配をもって存在し，涙液水層の表面張力を低下させることによって涙液水層が角結膜上皮表面に広がりやすくしている11）．また，角膜および結膜上皮表層には膜結合型ムチンが存在し，陰性に帯電していることによって，陽性に帯電している水分子を角結膜上皮表層にとどめる作用をもっていると考えられており10），分泌型と膜結合型の両方のムチンの働きによって涙液層は角結膜上皮の上に安定して存在することが可能になっている．したがって，涙液水層や分泌型および膜結合型ムチンの減少は，涙液の安定性を低下させ，ドライアイを発症させる要因となる12）．ドライアイ治療の点眼薬としては，人工涙液や精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液がこれまで用いられてきたが，近年，新たなドライアイ治療薬として，水分およびムチンの分泌を促進する3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％）が開発され，すでに臨床使用されている．ジクアホソルナトリウムは，P2Y2受容体に対してアゴニスト作用を有するジヌクレオチド誘導体で，細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させた結果，結膜上皮細胞からの水分分泌および結膜杯細胞からのムチン分泌を促進させる作用を示し13,14），涙液水層と涙液中ムチンを改善させることにより，ドライアイに対する治療効果を発揮すると考えられる．慢性疾患であるドライアイの治療では，長期間の点眼治療が必要となる場合が多く，点眼の安全性と有効性の確保はきわめて重要である．本報告では，ドライアイ患者を対象に3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与による安全性および有効性を検討した．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.対象本臨床試験は全国30医療機関において実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．対象はドライアイと診断された患者であり，選択基準は年齢20歳以上の性別を問わない外来患者で，観察期開始時に両眼が1995年のドライアイ研究会による診断基準においてのドライアイ確定例でフルオレセイン染色スコアが1点以上の症例とし，除外基準とともに表2に示した．試験開始前に，すべての被検者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．表1試験実施医療機関一覧医療機関名試験責任医師名医療法人社団深相会青木眼科青木繁医療法人平心会大阪治験病院安藤誠医療法人社団アイクリニック静岡菊川眼科池田宏一郎医療法人社団さくら有鄰堂板橋眼科医院板橋隆三医療法人社団博陽会おおたけ眼科つきみ野医院大竹博司医療法人健究社スマイル眼科クリニック岡野敬医療法人社団明医会上野眼科医院木村泰朗堀之内駅前眼科黒田章仁医療法人朔夏会さっか眼科医院属佑二さど眼科佐渡一成東京歯科大学市川総合病院眼科島﨑潤清水眼科清水裕子医療法人社団高友会立飛ビルクリニック眼科髙橋義徳医療法人社団もとい会谷津駅前あじさい眼科田中まりたはら眼科田原恭治慶應義塾大学病院眼科坪田一男医療法人社団聖愛会中込眼科中込豊医療法人社団富士青陵会中島眼科クリニック中島徹たなし中村眼科クリニック中村邦彦スカイビル眼科医院秦誠一郎医療法人知世会林眼科林直樹大阪大学医学部附属病院眼科前田直之医療法人社団真愛会真鍋クリニック眼科真鍋勉三橋眼科医院三橋正忠医療法人社団ルチア会みやざき眼科宮崎明子医療法人社団平和会葛西眼科医院村瀬洋子むらまつ眼科医院村松知幸国立大学法人愛媛大学医学部附属病院眼科山口昌彦独立行政法人国立病院機構東京医療センター眼科山田昌和渡辺眼科医院渡邉広己528あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（94） 表2選択基準および除外基準1）選択基準1．20歳以上2．観察期開始時において，両眼ともにドライアイ研究会による診断基準（1995年）に沿ってドライアイ確定例＊と診断，かつ，フルオレセイン染色スコアが1点以上3．少なくとも片眼において，観察期終了時にフルオレセイン染色スコアが1点以上＊ドライアイ確定例診断基準（1995年）に沿って，次の①および②を満たす患者をドライアイ確定例とする．①無麻酔下Schirmer試験で5分間に5mm以下または涙液層破壊時間（BUT）が5秒以下②フルオレセイン染色スコアが1点以上（3点満点）またはローズベンガル染色スコアが3点以上（9点満点）2）除外基準1．眼類天疱瘡と診断されている2．角結膜化学腐食または熱腐食と診断されている3．ドライアイ以外の治療を必要とする眼疾患を有する4．眼瞼が解剖学的および機能的に異常である（閉瞼不全など）5．同種造血幹細胞移植の既往を有する6．角膜屈折矯正手術の既往を有する7．アレルギー性結膜炎を有し，試験期間中に症状が増悪する恐れがあり，薬効評価上不適当と判断された8．観察期開始前3カ月以内に内眼手術（レーザー治療を含む）の既往を有する9．涙点の閉塞を目的とした治療（涙点プラグ挿入術，外科的涙点閉鎖術など）を観察期開始前1カ月以内まで継続していた10．心，肝，腎，血液疾患，その他の中等度以上の合併症をもち，薬効評価上不適当と判断された（中等度以上とは，例えば「1992年薬安第80号医薬品等の副作用の重篤度分類の基準について」のグレード2以上に相当）11．妊娠中，授乳中または妊娠している可能性がある，または予定の試験期間終了後1カ月以内に妊娠を希望する12．試験期間中に使用する予定の薬剤（フルオレセイン，ローズベンガル，塩酸オキシブプロカインなどの点眼麻酔剤）に対し，アレルギーの既往がある13．試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする14．試験期間中に併用禁止薬を使用する予定および/または併用禁止療法を実施する予定がある15．過去にジクアホソルナトリウム点眼液の治験に参加した（ただし，被験薬を点眼しなかった被検者は可とする）16．観察期開始前1カ月以内に他の治験に参加した2.被験薬被験薬である3％ジクアホソルナトリウム点眼液は，1ml中にジクアホソルナトリウム（図1）を30mg含有する無色澄明の水性点眼液である．観察期用プラセボ点眼液は，3％ジクアホソルナトリウム点眼液の基剤点眼液（有効成分を含有しない点眼液）である．3.用法・用量被験薬は1回1滴，1日6回（2.3時間毎），観察期2週間および治療期28週間または52週間，両眼に点眼した．観察期間中は観察期用プラセボ点眼液を，治療期間中は3％ジクアホソルナトリウム点眼液を，それぞれ点眼した．4.検査・観察項目試験期間中は表3のごとく検査・観察を行った．5.併用薬および併用療法試験期間を通じて，すべての眼科疾患に対する治療薬，副腎皮質ステロイド剤（眼瞼以外への皮膚局所投与は可とする），他の治験薬の併用は投与経路を問わず禁止した．併用禁止薬を除く薬剤の併用は可とした．試験期間を通じて涙点プラグ，外科的涙点閉鎖術，ドライアイ保護用眼鏡などの薬効評価に影響を及ぼす併用療法は行わないこととした．（95）OHNOOONNaOPOOOHHNaOPHHOOOHOOHNaOPOOHNNaOPOONOHHHHHOOH図1ジクアホソルナトリウムの構造式6.評価項目a.安全性の評価有害事象および副作用，臨床検査，眼科的検査をもとに安全性を評価した．あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012529 表3検査・観察項目観察項目観察期治療期観察期開始時（.2週）0週2週4週8.28または52週（4週ごとに来院）被検者背景，文書同意●点眼遵守状況●●●●自覚症状●●●●●前眼部所見●●●●●涙液層破壊時間（BUT）●●●●●フルオレセイン染色●●●●●Schirmer試験Ⅰ法（麻酔なし）●ローズベンガル染色●●●●眼科検査（眼底，視力，眼圧）●●●臨床検査●結果判定▲有害事象●●●●▲：治療期12週，28週および52週に実施．0～30～30～30点障害なし1点一部に障害あり2点半分以上に障害あり3点全体に障害あり図2フルオレセイン染色スコアの評価基準角膜の上部，中央部および下部の3箇所をそれぞれ0.3点の4段階でスコア化した（9点満点）．0～30～30～30～30～30点障害なし1点一部に障害あり2点半分以上に障害あり3点全体に障害あり図3ローズベンガル染色スコアの評価基準角膜の上部，中央部および下部，結膜の耳側および鼻側の5箇所をそれぞれ0.3点の4段階でスコア化した（15点満点）．b.有効性の評価評価対象眼はフルオレセイン染色スコアのベースライン値（0週評価時スコア）が高いほうの眼とした．左右眼のフルオレセイン染色スコアが同じ場合は，右眼を評価対象眼とした．なお，本試験におけるフルオレセイン染色スコアおよびローズベンガル染色スコアの評価基準を図2，3に示した．評価項目は，フルオレセイン染色スコア変化量，ローズベンガル染色スコア変化量，涙液層破壊時間（BUT）の変化量，自覚症状（11項目：異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感，眼脂，流涙，および11項目の合計スコア）の変化量の推移とした．530あたらしい眼科Vol.29，No.4，20127.解析方法安全性の解析では，被験薬を1回でも点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被検者を安全性解析対象集団とした．有効性の解析では，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet）を有効性の検討に使用し，投与前後の比較には対応のあるt検定を用いた．安全性および有効性に関する検定の有意水準は両側5％とした．解析ソフトはSAS（SASInstitute,Cary,NC）を用いた．II結果1.症例の内訳症例の内訳を図4に示した．文書同意を得た症例は395例で，そのうち30例が観察期中に中止・脱落し，治療期用被験薬が投与された症例は365例であった．治療期用被験薬投与開始後，28週以前の中止・脱落例は24例で，治療期用被験薬が28週間投与された症例は341例であった．そのうち，222例が28週間で投与を終了し，119例が52週までの延長登録を実施した．延長登録後，7例が中止・脱落し，治療期用被験薬が52週間投与された症例は112例であった．2.被検者背景安全性解析対象集団における被検者背景を表4に示した．3.安全性に関する成績a.有害事象および副作用治療期には有害事象が365例中245例に認められ，そのうち被験薬との因果関係が否定できない副作用は92例であった．治療期に認められた副作用（1％以上）を表5に示した．おもな副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％），眼痛（3.3％）であり，これら以外はすべて3％以下であった．4週までに発現した副作用のうち，発現率（96） が高かった事象は眼脂（3.6％），眼刺激（3.3％）であり，その他の事象の発現率は3％未満であった．これら副作用の発現率は4週以降に減少し，長期投与により発現率が上昇することはなかった．他の副作用に関しても，長期投与により発現率が上昇することはなく，投与期間後期に多く発現する遅発性の副作用も認められなかった．b.臨床検査被験薬との因果関係が否定できない臨床検査値の異常変動は3.8％に認められた．すべての臨床検査値の異常変動は，治療期中止・脱落例24例治療期用被験薬が28週投与された症例341例文書同意を得た症例395例治療期用被験薬が投与された症例365例52週延長の登録症例119例治療期用被験薬が52週投与された症例112例観察期中止・脱落例30例28週で投与を終了した症例222例治療期中止・脱落例（28週以降）7例図4被検者の構成被験薬投与継続中または被験薬投与終了後に，試験開始時と同じ程度か医学的に問題のない程度まで回復した．c.眼科検査前眼部所見，眼圧値，眼底所見，矯正視力については，各群とも被験薬投与前後で医学的に問題となる変動は認められなかった．4.有効性に関する成績フルオレセイン染色スコアの0週からの平均実測値の推移を図5に示した．フルオレセイン染色スコアのベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で.1.32±0.07，28週で.1.83±0.08，52週で.1.83±0.13と，いずれもスコアの有意な低下が52週間にわたり認められた．ローズベンガル染色スコアの0週からの平均実測値の推移を図6に示した．ベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で.1.58±0.10，28週で.2.22±0.12，表4被検者背景例数安全性解析対象集団365年齢（歳）平均±標準偏差49.8±17.6性別男性女性79（21.6％）286（78.4％）Sjogren症候群の合併なしあり354（97.0％）11（3.0％）Stevens-Johnsonなし363（99.4％）症候群の合併あり2（0.6％）0週フルオレセイン染色スコア平均±標準偏差2.6±1.60週ローズベンガル染色スコア平均±標準偏差3.3±2.70週BUT平均±標準偏差3.0±1.2観察期Schirmer試験平均±標準偏差7.4±8.0表5治療期に認められた副作用（1％以上）例数（％）安全性解析対象集団：365発現時期0.4週4.8週8.12週12.16週16.20週20.24週24.28週28.36週36.44週44.52週合計眼障害結膜出血1（0.3）────1（0.3）1（0.3）1（0.3）2（0.5）─6（1.6）眼脂13（3.6）3（0.8）──2（0.5）─3（0.8）2（0.5）─1（0.3）24（6.6）眼刺激12（3.3）─2（0.5）1（0.3）1（0.3）─────16（4.4）眼痛4（1.1）2（0.5）2（0.5）1（0.3）─2（0.5）──1（0.3）─12（3.3）霧視2（0.5）─1（0.3）──1（0.3）────4（1.1）眼の異物感4（1.1）2（0.5）───1（0.3）─1（0.3）1（0.3）─9（2.5）結膜充血8（2.2）─3（0.8）1（0.3）2（0.5）─3（0.8）1（0.3）1（0.3）1（0.3）20（5.5）眼.痒感3（0.8）2（0.5）─1（0.3）1（0.3）2（0.5）─1（0.3）──10（2.7）眼部不快感3（0.8）1（0.3）──1（0.3）─────5（1.4）合計（件数）501084777652106（MedDRA/JVer.10.1より）（97）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012531 ScoreScoreScore3210：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）0481216202428323640444852Weekn＝（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）図5フルオレセイン染色スコアの平均実測値の推移43210：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）0481216202428323640444852Weekn＝（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）図6ローズベンガル染色スコアの平均実測値の推移532あたらしい眼科Vol.29，No.4，201252週で.1.54±0.17と，いずれもスコアの有意な低下が52週間にわたり認められた．BUTの0週からの平均変化量の推移を図7に示した．BUTのベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で0.88±0.07，28週で1.72±0.12，52週で1.95±0.19と，いずれも有意なBUTの延長が52週間にわたり認められた．Stevens-Johnson症候群（以下，S-J症候群）合併例2例の評価眼におけるフルオレセイン染色スコア，ローズベンガル染色スコアおよびBUTは，いずれの症例でも点眼開始前後（0週→28週）で改善が認められた（フルオレセイン染色スコア：4→2〈症例1〉，6→3〈症例2〉，ローズベンガル（98）654321004812162024Week28323640444852（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）n＝：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）図7涙液層破壊時間（BUT）の平均実測値の推移 ScoreScoreScore1.51.00.50.004812162024Week28323640444852（236）（140）（235）（139）（234）（138）（233）（136）（230）（136）（226）（133）（225）（133）（224）（132）（84）（52）（84）（52）（83）（51）（81）（49）（81）（48）（81）（48）n＝：異物感：羞明感：.痒感：眼痛平均値（159）（158）（157）（156）（155）（153）（152）（153）（57）（56）（54）（53）（53）（53）（153）（153）（152）（151）（150）（146）（145）（143）（59）（58）（57）（56）（56）（56）図8自覚症状推移（異物感，羞明感，.痒感，眼痛）1.5：乾燥感：鈍重感：霧視：眼疲労感1.00.50.00481216202428323640444852Weekn＝（325）（324）（322）（318）（315）（310）（308）（306）（110）（109）（107）（105）（104）（103）（165）（164）（161）（160）（160）（158）（157）（157）（59）（59）（58）（57）（57）（57）平均値（129）（128）（127）（126）（123）（120）（120）（118）（47）（47）（46）（45）（44）（44）（248）（246）（244）（242）（241）（238）（237）（236）（82）（81）（79）（77）（77）（76）図9自覚症状推移（乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感）1.5：眼不快感：眼脂：流涙平均値1.00.50.0n＝0481216202428323640444852Week（223）（222）（220）（218）（217）（215）（215）（213）（69）（69）（68）（66）（66）（65）（209）（209）（207）（206）（204）（201）（200）（200）（72）（71）（69）（68）（68）（67）（102）（101）（100）（99）（98）（97）（97）（97）（42）（42）（41）（40）（40）（39）図10自覚症状推移（眼不快感，眼脂，流涙）（99）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012533 Score7654321004812162024Week28323640444852：自覚症状合計スコア＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）n＝（360）（358）（355）（351）（347）（342）（340）（338）（118）（117）（115）（113）（112）（111）図11自覚症状合計スコアの平均実測値の推移染色スコア：6→1〈症例1〉，3→0〈症例2〉，BUT：3.3秒→6.0秒〈症例1〉，2.0秒→3.3秒〈症例2〉）．自覚症状の推移を図8.10に，自覚症状合計スコアの推移を図11に示した．異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感および自覚症状合計スコアは，投与4週目までに改善し，52週目まで改善した状態を維持した．眼脂と流涙については，改善効果が認められなかったが，長期投与期間中の悪化も認められなかった．III考察ジクアホソルナトリウム点眼液は水分およびムチンを含む涙液の分泌を促進し，涙液の量的・質的改善を図ることによって，ドライアイの病態に即した治療が期待できる点眼薬である．まず，本剤の安全性であるが，発現率の高かった副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％）および眼痛（3.3％）であり，特に投与開始4週間以内に発現率の高かったのは眼脂（3.6％）と眼刺激（3.3％）で，その他の発現率はいずれも3％未満であった．また，ほとんどの有害事象および副作用は投与初期の4週までに発現し，すべての有害事象および副作用は長期投与により発現率が上昇することはなく，投与期間後期にのみ発現する遅発性の事象も認められなかった．ほとんどの副作用が軽度で点眼の継続が可能な程度であり，点眼継続中に消失するか，点眼終了もしくは中止することにより消失したことから，3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与における安全性および忍容性に問題はないと考えられた．つぎに，本剤の有効性であるが，フルオレセイン染色スコアおよびローズベンガル染色スコアのベースライン値からの平均変化量は，52週間にわたり有意なスコアの低下が認められた．すなわち，角結膜上皮障害に対する有効性は，長期投与において持続し減弱しないことが示された．本臨床試験534あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012では，ローズベンガル染色スコアを角膜および結膜上皮のムチン被覆障害の評価方法として用いた．涙液の異常や眼表面環境の悪化に起因して上皮細胞の分化異常が生じ，角膜や結膜上皮が変性あるいは角化してムチンの被覆が不十分となった箇所が，ローズベンガル染色により染色される15.17）．眼表面におけるムチンは，涙液の水分以外のおもな構成成分として存在しており，結膜上皮の杯細胞などから供給され，その作用としては，外界からのバリア機能，涙液の表面張力の低下，角結膜表面の潤滑作用，涙液の安定化などがあげられる．ドライアイでは，角結膜表面のムチン被覆障害により，涙液の眼表面への均一な伸展が阻害され，涙液層の厚みが不均一になることにより眼表面環境悪化の悪循環に陥ると考えられるため，ドライアイにおいてムチン被覆障害を改善させることは，治療においてきわめて重要である．本臨床試験での，ローズベンガル染色スコアの結果から，角膜および結膜上皮のムチン被覆障害に対する有効性は，長期投与において持続し減弱しないことが示された．また，海外における臨床試験では2％ジクアホソルナトリウム点眼液の投与6週における涙液分泌効果が示されており18），ジクアホソルナトリウム点眼液のムチンおよび涙液分泌促進作用により角結膜上皮改善効果が得られたと考えられる．さらに，BUTは，ベースラインからの平均変化量は，52週間にわたり有意な延長がみられた．BUTは，涙液層全体，すなわち油層，水層，分泌型ムチン，角膜上皮表層の膜型ムチンなどの状態を含めた涙液層の安定性を総合的に評価する検査である．よって，ジクアホソルナトリウムは涙液水層および分泌型ムチンの状態を改善させることによって，涙液層を長期にわたって安定させる効果があると考えられる．また，ジクアホソルナトリウムは膜型ムチンの遺伝子発現を促進させるという実験的報告もあり19），もし実際に本剤投与後にヒトでも膜型ムチンの改善が起こっているとすれば，BUTの改善に寄与している可能性がある．（100） また，今回，S-J症候群合併例が2例含まれていたが，2例とも角結膜上皮障害スコアおよびBUTともに本剤投与前後で改善傾向を示しており，S-J症候群に合併するドライアイにも有効である可能性が示された．自覚症状についても，多くの項目において投与4週目までに有意に改善し，52週目まで改善効果は持続した．このことは，角結膜上皮障害やBUTの改善する傾向と一致しており，他覚所見と自覚症状の改善において整合性のある結果といえる．結論として，ジクアホソルナトリウム点眼液は，ドライアイの病態に即した作用機序を示すことによって長期的にドライアイを改善させる点眼薬であり，長期投与における安全性についても問題がないことが確認された．文献1）島﨑潤，ドライアイ研究会：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20072）UchinoM,SchaumbergDA,DogruMetal：Prevalenceofdryeyediseaseamongjapanesevisualdisplayterminalusers.Ophthalmology115：1982-1988,20083）UchinoM,DogruM,YagiYetal：ThefeaturesofdryeyediseaseinaJapaneseelderlypopulation.OptomVisSci83：797-802,20064）TsubotaK,NakamoriK：Dryeyesandvideodisplayterminals.NEnglJMed328：584,19935）HikichiT,YoshidaA,FukuiYetal：PrevalenceofdryeyeinJapaneseeyecenters.GraefesArchClinExpOphthalmol233：555-558,19956）MossSE,KleinR,KleinBEK：Prevalenceofandriskfactorsfordryeyesyndrome.ArchOphthalmol118：12641268,20007）UchinoM,DogruM,UchinoYetal：JapanMinistryofHealthstudyonprevalenceofdryeyediseaseamongJapanesehighschoolstudents.AmJOphthalmol146：925-929e2,20088）TodaI,Asano-KatoN,Komai-HoriYetal：Dryeyeafterlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol132：1-7,20019）WolffE：AnatomyoftheEyeandOrbit.Ed4,p207-209,BlakistonCo,NY,195410）ArguesoP,Gipson,IK：Epithelialmucinsoftheocularsurface：structure,biosynthesisandfunction.Exp.EyeRes73：281-289,200111）DillyPN：Structureandfunctionofthetearfilm.AdvExpMedBiol350：239-247,199412）DanjoY,WatanabeH,TisdaleASetal：Alterationofmucininhumanconjunctivalepitheliaindryeye.InvestOphthalmolVisSci39：2602-2609,199813）七條優子，村上忠弘，中村雅胤：正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用．あたらしい眼科28：1029-1033,201114）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖タンパク質分泌促進作用．あたらしい眼科28：543-548,201115）KinoshitaS,KiorpesTC,FriendJetal：Gobletcelldensityinocularsurfacedisease.ArchOphthalmol101：12841287,198316）FeenstaRPG,TsengSCG：Whatisactuallystainedbyrosebengal?ArchOphthalmol110：980-993,199217）TsengSCG,ZhangSH：Interactionbetweenrosebengalanddifferentproteincomponents.Cornea14：427-435,199518）TauberJ,DavittWF,BokoskyJEetal：Double-masked,placebo-controlledsafetyandefficacytrialofDiquafosol（INS365）ophthalmicsolutionforthetreatmentofdry-eye.Cornea23：784-792,200419）七條優子，中村雅胤：培養ヒト角膜上皮細胞におけるジクアホソルナトリウムの膜結合型ムチン遺伝子の発現促進作用．あたらしい眼科28：425-429,2011＊＊＊（101）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012535
眼科医にすすめる100冊の本－4月の推薦図書－
2012年4月30日 月曜日シリーズ─100（最終回）◆■4月の推薦図書■脳を鍛えるには運動しかない！ジョンJ・レイティwithエリック・ヘイガーマン著坪田一男野中香方子訳慶應義塾大学医学部眼科（NHK出版）少し前になるが，最近読んだ本の中で一押しなのがジョンJ・レイティ（ハーバード大学医学部臨床精神医学准教授）の『脳を鍛えるには運動しかない！』である．僕の頭の中では“脳キタ本”としてブームになっており，すでに10冊以上購入してみんなにプレゼントして歩いている．題名が示すとおり，運動によって脳が鍛えられる！いや，脳を鍛えるには運動しかない！いや，運動がもたらす健康効果は実はすべて脳へ影響するのだ！と運動効果は絶大と力説するとてつもない本なのだ．世界的にもベストセラーになっており，日本でも数十万部が読まれたといわれているほど人気の本である．ご存知のように，現在のアンチエイジング医学でもっとも重要な介入としていえることは，1にカロリーを抑えた栄養バランスの良い食事，2に運動，そして3つめにはHappypeoplelivelonger，すなわちごきげんに生きるという姿勢だ．これらはすべてが重要だが，日本人の運動習慣は欧米人に比べて遅れていると指摘されており，僕としては運動の重要性は強調しても強調しすぎることはないと考えている．─運動は肥満を防止する─運動は筋肉量を増やす─運動は気分をよくする─運動は自己免疫疾患を予防する─運動は癌を予防する─運動はアルツハイマー病などの認知症も予防するさらに，この本に書かれているように，運動は脳を介して心身にさまざまな良い効果をもたらす．本書の冒頭に出てくるイリノイ州ネーパーヴィルの高校での話はとても衝撃的である．不良も多く，成績もぱっとしない高校がなんと突然，全米の数学の試験で第2位，世界の理科の試験でトップとなったのである．これはすごい数学（83）0910-1810/12/\100/頁/JCOPYと理科の先生が着任したのかと思いきや，なんとその要因はひとりの体育の先生にあった．彼は“0時間目”の授業として，通常の授業の前に，トラックを一周させる，ランニングマシーンで走らせるなど，生徒に運動させるプログラムを始めたのだ．普段は運動嫌いな生徒たちは走るのも遅く，劣等感もあるのでやりたがらない．ところがこの先生は“心拍数が上がった生徒ほどほめる”というおもしろい方法を導入した．すると普段運動しない生徒はぜいぜいと息が上がるものだから，ちょっと走っただけで心拍数があがる．するとほめられるので，またやる気になる．という循環でたくさんの生徒が運動習慣を身につけるようになった．数学と理科で突然成績が上がったことと，運動との因果関係はもちろん完全に証明されたわけではないが，明らかに運動をしたこと以外には考えられないという．たくさんの生徒が証言しているのも衝撃的だ．“私の高校生活で一番よかったことは運動の習慣を身につけたこと．私は一生運動を続けるわ”“僕の高校生活は運動をすることによって劇的に変わったよ．それまではやる気のないぐーたら生徒だったけど，運動を始めてからなんか気分もいいんだ．勉強もがんばったのでいい大学にも受かった．すべて運動のおかげと感謝しているよ．”というような具合である．運動がもたらした衝撃的な効果に驚いた全米の教育委員会の先生たちがみんなネーパーヴィルを訪れ，現在では全米の高校に運動習慣を導入するプロジェクトが始まりつつあるという．イリノイ州でも大きな予算を計上し，ネーパーヴィル高校では今では数十台のジョギングマシーンが並んでいるそうだ．僕の趣味のひとつが，“おもしろい本を読んだらその著者に会う”ことである．そこで，本書の著者であるあたらしい眼科Vol.29，No.4，2012517 ▲ジョンJ・レイティ先生といっしょに（お会いできたときは本当に感激した）ジョンJ・レイティ先生にも会いたいと強く思っていたところ，昨年，学生時代からの親友の佐久間啓先生，リーボック社社長のディエターさんのおかげで，レイティ先生に講演をお願いすることができた．本当に嬉しかった．僕はレイティ先生にお会いするとすぐにうちとけて，まるで昔からの親友のように話をしたのを今でも思い出す（写真）．彼はハーバード大学で学長を説得して“HarvardontheMove！（ハーバードを動かす！）”というユニークなプロジェクトを始めている．今まで運動をしてきている体育会系の学生たちはそれでいい．ただまったく運動をしていない秀才たちや，メタボリックシンドロームになりつつある教員たちに，とにかく運動をさせようというプログラムなのだ．“HarvardontheMove！”なんて素敵なプログラムなんだろう．ちょうど我々も慶應義塾大学において慶應ヘルスサイエンスプログラムを始動したところなので，“KeioontheMove（慶應を動か!す！）”プロジェクトをぜひともやってみたいと思う．文系の学生たちに運動習慣を身につけさせ，教員の肥満率を下げることができたら，こんなに素晴らしいことはない．さて，運動するとどうして脳が鍛えられるのか？その分子メカニズムも少しずつ解明されてきた．ひとつには脳の中でBDNF（脳由来成長因子）がたくさん発現するようになることである．BDNFは脳の若さを保つには大変重要と考えられており，これが増えることは脳にとって大きなプラスになる．運動することによって518あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012BDNFが増加することは確実視されており，ひとつのメカニズムとして大変重要だ．最近注目されている長寿遺伝子のサーチュインのメカニズムのひとつも脳におけるBDNFの増強が指摘され始めていることから，最重要なメカニズムといえるかも知れない．また運動することによって海馬の神経細胞の分裂能力が高まることもわかってきた．記憶の保持のためには海馬の働きが欠かせないことはよく知られているが，その海馬において神経が運動することにより分裂する．ネーパーヴィル高校において運動習慣を身につけることが成績を上げたとすると，まさにこのメカニズムが効いているのかもしれない．さらに運動することによって脳血流量が増大するとか，脳にとってマイナスに働くストレスホルモンの放出が抑制されるなど，さまざまなメカニズムが解明されつつある．とにかく運動は脳に良いのだ！運動が脳に良いとすれば，体育会系の学生のほうが成績も良いはずだ．しかし一般的には“色白で運動をしない，勉強をたくさんしている学生が優秀である”“運動ばかりしている体育会系の学生は勉強はイマイチ”というイメージが蔓延している．プラセボ効果がプラスに働くとしたら，このイメージはマイナスに働く．本当は運動している学生のほうがチャンスが大きいのに，自分で自分の能力を規定してしまっている可能性があると考えられるわけだ．そこでレイティ先生たちは，運動によって小学生の能力を開発するプログラムを開始した．運動がいかに脳を鍛えるかということを子どもばかりでなくご両親にも理解してもらい，毎日45分程度の運動を小学生の時代から始めるということである．すると，成績が格段に向上するという素晴らしい効果が確認され，全米で急激に運動ブームに火がついてきた．日本でもこのプログラムを慶應義塾大学や市川学園を中心に行いたいと考えており，レイティ先生にはまた訪日してもらう予定である．自分自身はもちろん，家族や友人，仕事仲間にも，ぜひ運動習慣を身につけてもらおう！それが脳を鍛えて幸せな人生を送るために最も大切なことなのだ！☆今回がちょうど100冊目の紹介となり，本連載は終了となります．ご執筆いただきました先生方，そして毎号お読みいただいた読者の皆様，ありがとうございました．（84）
後期臨床研修医日記 16．大阪大学医学部眼科学教室
2012年4月30日 月曜日●シリーズ⑯後期臨床研修医日記大阪大学医学部眼科学教室後藤聡藤本聡子三浦聡子ガツガツ阪大研修2010年より西田幸二先生が新教授として就任され，幸運にもわれわれ8名が西田教授初代後期研修医となりました．西田教授は“若手にチャンスを．若い力が大切や”と日頃からよくいわれます．世界を目指す環境作りと，その環境を生かすためにドンドン若手にチャンスを与えて，常に新しいことを創造していこうという医局の雰囲気のなかで，われわれは研修を開始することとなりました．現場は，それぞれの専門分野で活躍する沢山のスタッフがいる刺激ある職場となっています．そこで働くことで自然に診察方法や所見の理解，理論的な物事の考え方などが身についていくことは阪大研修の魅力の一つです．阪大での研修医業務は朝から夜までノンストップで働くことでなかなかハードな研修でしたが，多くの同期がいたからこそ日々支え合いながら大学での多忙な生活を乗り切ることができました．日中はバタバタと仕事をしているため，教科書をめくるのは夜になります．日常業務終了後に教科書を開いても，気付くと机の上で突っ伏してしまっていて，なかなか思うように勉強は進みません．でもその代わりに，阪大研修医はいつでもなんでも上級医に質問してOKという不文律があります．上級医も必ず質問に答えてくれます．阪大にいると，まるで幼い子供のように「なんで？なんで？」と，質問攻めにしている場面を頻繁に目の当たりにします．教育方針に「“なんで”を追求すること」が掲げられており，質問することでただちに解決できることが，阪大での多忙な毎日のなかで知識を増やし理解を深められる所以です．もちろん夜の時間を使い，教科書で知識を整理しなければいけませんが，それよりも日中はとにかく上級医の診療にへばり付き，疑問を解決していくことが勉強です．（79）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY▲カンファレンス室での勉強会ではここで研修医の1週間日記をお楽しみください．ある研修医の1週間日記★月曜―緊張の教授回診―午前は車で30分の関連病院へ外勤に．早朝に入院患者さんを診察してからの出発で少し急ぎ足な朝から1週間は始まります．午後からは専門診（角膜）です．阪大きっての大所帯！14個の診察ブースもパンパンに埋まっていて，研修医は空きブースを探すのにも一苦労．外来は異様な雰囲気です．研修医は，さまざまな角膜疾患の患者さんを実際に診察することができ，先生方も教育熱心なので毎日教科書片手にメモをとりながら，予診，外来，質問のオンパレードです．夕方には教授回診があり，病棟入院患者50人ほどを順次暗室へ案内し，西田教授が回診をします．教授の前でのプレゼンテーションは鋭い質問が飛んでくるので，半年経っても油断できません．★火曜―ごった返しの外来業務に揉まれて―この日は一日外来（メディカル網膜・眼炎症）につきます．予診をとった患者さんを上級医が診察するときには即座に見学に行き，その場でFeedbackをもらいまあたらしい眼科Vol.29，No.4，2012513 ▲西田教授を中心に阪大眼科集合！す．阪大の特徴でもある，「なんで？を追求する」をモットーに疑問点をぶつけます．メディカル網膜は患者さんが多く，日中は昼食もとることができないほど外来業務に追われる日があります．外来終了後に開かれる勉強会では，その日に来院した気になる症例を提示し，五味文先生にご指導いただく時間です．非常に密度が濃い勉強会で研修医からの人気も高いです．眼炎症の先生方も教育熱心でとても優しいので，外来につく際は癒しのひと時です．一方，処置係の研修医はメディカル網膜患者20人弱のFA検査にテンヤワンヤの一日で予定終了時にはヘトヘトになっています．★水曜―高貴な気分で外来業務．病棟は手術準備にバタバタです―この日も専門診（斜視弱視）．毎夏休み，冬休みには子供たちが外来にわんさか溢れかえります．斜視弱視外来は阪大ORTの優秀さと不二門尚先生の紳士的な診察に，なんだか高貴な気分になれる日です．夕方には医局会があり研修医の発表，スタッフによるAdvancedlecture，たまにゲストによる講演会が行われ学術的な勉強の場です．病棟責任の研修医はこの間も病棟で点眼介助や翌日の手術患者の書類準備などの業務と闘います．★木曜―手術室は戦場だ！―研修医は火曜か木曜のうち片方がオペ日になります．部屋は3つで白内障，角膜移植，硝子体，斜視，緑内障，エキシマレーザーが同時に進行しており研修医は駆け回ります．気付けば昼の弁当のご飯はカッチカチにな514あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012▲教授診にて（右から西田教授と研修医の三浦先生・藤本先生）っており，夕食代わりに食べることも珍しくありません．朝に病棟患者診察を終えてから手術準備に向かうので，手術日はどうしても朝が早くなります．「眠いなぁ」という気持ちでオペ場に向かうと返り討ちに合いますの〈後期研修医8名のプロフィール（50音順）〉浅尾和伸（あさおかずのぶ）弘前大学医学部卒業，NTT西日本大阪病院にて初期臨床研修，平成22年4月より大阪大学医学部眼科学教室入局．河嶋瑠美（かわしまるみ）大阪大学医学部卒業，市立池田病院にて初期臨床研修，平成22年4月より大阪大学医学部眼科学教室入局．後藤聡（ごとうそう）金沢大学医学部卒業，国立行政法人東京医療センターにて初期臨床研修，平成22年4月より大阪大学医学部眼科学教室入局永原裕紀子（ながはらゆきこ）岡山大学医学部卒業，国立行政法人岩国医療センターにて初期臨床研修，平成22年4月より大阪大学医学部眼科学教室入局．春田真実（はるたまみ）近畿大学医学部卒業，大阪大学医学部附属病院にて初期臨床研修，平成22年4月より大阪大学医学部眼科学教室入局．藤本聡子（ふじもとさとこ）大阪大学医学部卒業，大阪大学医学部附属病院Cコース（公立学校共済組合近畿中央病院，大阪大学医学部附属病院）にて初期研修，平成22年4月より大阪大学医学部眼科学教室入局．三浦聡子（みうらさとこ）徳島大学医学部卒業，独立行政法人国立病院機構大阪医療センターにて初期臨床研修，平成22年4月より大阪大学医学部眼科学教室入局．森岡幸憲（もりおかゆきのり）平成22年4月より大阪大学医学部眼科学教室入局．（80） ▲研修仲間とのつかの間の団欒（阪大庭園にて）で気をつけてください．手術場は戦場だと痛感する瞬間です．★金曜―緊急入院・手術だ！急げ！―この日は一般診．一般診は毎日開いている外来で，一般紹介の患者さんや，再診患者さんがメインです．隣ではサージカル網膜の専門診の研修医が汗水垂らしながら仕事をさばいていて，緊急入院・手術も多く，なにか手今年（2011年）もフレッシュな8名の研修医の先生が入局してくれました．眼科医として最初の一歩を踏み出したわけですが，研修医時代は診察や手術などの日常診療に加えて，勉強会や発表などがあり，覚えること，こなすべき業務，そして勉強と忙しい毎日が待っています．現在，みなさんは真っ白なキャンバスを手にして，眼科医としてどのような絵を描けるか，期待と不安が入り混じっていると思います．幸いなこと指導医からのメッセージ助けできないかとヒヤヒヤします．金曜は網膜回診があります．網膜の先生の前でのプレゼンは症例の理解度合いが試されるときであり，この準備もなかなか緊張です．網膜の先生方の間でもディスカッションしながら，一人ひとり症例を確認していきます．★土曜・日曜―つかの間の癒し―朝に入院患者さんを診察し平日にできなかった仕事をざっと終わらせ，後はフリー．好きなように過ごせます．日曜は，重症の受け持ち患者さんの診察に来る研修医と病棟日直以外は基本的にお休みの日です．普段の早起きをリセットするいい1日です．たまに日曜緊急手術とかあって，凹みます．おわりに以上のように1週間があっという間に過ぎていきます．新体制のなか，めまぐるしく変化していく阪大での研修はとても刺激的で，みな活き活きと過ごしております．学会発表や研究，外来や手術執刀など沢山の山を越えていかなければなりませんが，そのための土台造りを阪大でしっかりしたいと思います．ます．何を描こうか，どの色を使おうかと迷って立ち止まるのではなく，まずは手当たり次第に手にした絵の具で，自分のキャンバスに色を塗っていってください．続けていると，そのうち好きな色や描きたいものが自ずと見えてくると思います．研修医時代にさまざまなことを吸収して，将来立派な作品ができあがることを楽しみにしています．（大阪大学大学院医学系研究科眼科相馬剛至）に，阪大眼科にはいろいろな種類の絵の具が揃ってい☆☆☆（81）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012515
My boom 3．
2012年4月30日 月曜日監修＝大橋裕一連載③MyboomMyboom第3回「臼井嘉彦」本連載「Myboom」は，リレー形式で，全国の眼科医の臨床やプライベートにおけるこだわりを紹介するコーナーです．その先生の意外な側面を垣間見ることができるかも知れません．目標は，全都道府県の眼科医を紹介形式でつなげる！？です．●は掲載済を示す連載③MyboomMyboom第3回「臼井嘉彦」本連載「Myboom」は，リレー形式で，全国の眼科医の臨床やプライベートにおけるこだわりを紹介するコーナーです．その先生の意外な側面を垣間見ることができるかも知れません．目標は，全都道府県の眼科医を紹介形式でつなげる！？です．●は掲載済を示す自己紹介臼井嘉彦（うすい・よしひこ）東京医科大学眼科私は，東京医科大学眼科学教室に2001年に入局後，ただちに大学院に進学し，その後一貫して眼免疫，特にぶどう膜炎，網膜硝子体疾患や眼腫瘍における臨床や研究を行ってきました．大学院生の間を南カリフォルニア大学ドヘニー眼科研究所のラオ教授の下で眼病理学を，順天堂大学医学部免疫学教室の奥村康教授の下で眼免疫学をおもに勉強させていただきました．大学生時代はサッカー部に所属し，全日本医科学生体育大会や関東医歯薬獣医サッカーリーグで優勝したこともあります．サッカー部のオフ期間にはスキューバダイビングやスノーボードなど頭を使うよりも体を動かしていました．医師になった後，生活習慣は劇的に変化し，“運動”とは無縁の生活になったため，運動不足にカロリー摂取過多が重なり，そのうえ医局内では「ラーメン同好会」を立ち上げ，日々美味しいラーメンを探求しており，“アンチエイジング”とは真逆の方向に進んでいます．臨床眼科学会のときに行われるサッカー大会では，過去の栄光？に浸り，頭の中のイメージと体の動きが乖離し，いつ怪我をしてもおかしくない状態です．38歳でシドニーFCへ移籍した三浦和良を思えば情けない限りです．臨床のmyboom私はぶどう膜炎を専門としているため，前房水や硝子体などの眼内液から検体を採取し，原因検索を行うことを日常臨床で多く経験しました．最近では，ぶどう膜炎（77）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY以外にも，白内障，網膜硝子体疾患，眼内腫瘍など私が手掛ける手術で，患者さんから同意が得られているすべての検体を採取し，サイトカインなどの液性因子を測定しています．液性因子を調べることで，その疾患における病態解明はもちろんのこと，新規治療法を探索することができるのではないかと思っています．私は白内障や網膜硝子体疾患，ぶどう膜炎，眼腫瘍など年間400件の手術を大学で行っていますが，眼内液のサイトカインと手術後の経過および病状の推移との関係をみています．まだ，統計学的に集計したり，EBM（evidence-basedmedicine）のレベルではありませんが，手術後の患者さんの経過を観察し，その結果をフィードバックしています．先日，私が白内障手術（破.などなく）を行った患者さんで，特に糖尿病や高血圧などがなかったのですが，ヘビースモーカーの方がいました．手術後に黄斑浮腫が出てきて，手術直前の前房水を調べてみたところ，黄斑浮腫に関係したサイトカインが上昇していたのです．喫煙すると血清中の炎症性サイトカインが上昇するという報告が多数ありますので，もしかしたら喫煙の影響で前房水中の炎症性サイトカインが上昇し，手術侵襲によってさらに眼内液中のサイトカイン濃度が上昇して，黄斑浮腫が出てきたのでは？と妄想しております．ぶどう膜炎や難治性網膜硝子体疾患では，他の疾患と比較して，再手術になる頻度が高いですが，再手術の原因なども液性因子の検査結果から，「○○さんの眼内液中には○○という蛋白が上昇していますので，もしかしたら再手術の可能性が高いかもしれません」などといった言い訳？ができるのではないかと思っています．このように日常臨床でもスリットや手術顕微鏡で患者さんの眼を診つつ，免疫学的関与について妄想を膨らませ，創造性を養う努力を怠らないようにしています．東京医科大学は，主任教授である後藤浩先生のご専門が眼腫あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012511 瘍のため，他の施設と比較して眼腫瘍の症例数が多いのですが，検眼鏡的にパッと診ても，眼内のただの黒いできものとしかわかりません．しかし，悪性腫瘍は眼内でたくさんのサイトカインを分泌しているため，前房水を採取すると良性腫瘍と比較してサイトカインが上昇しています．このように，眼内腫瘍の良・悪性の鑑別にも液性因子の検査は役に立っていますが，現時点では学会発表はしましたが，何分，亀のように論文作成のスピードは遅く，まだ原著は執筆しておりません．研究のmyboom大学院生時代から免疫学を基盤とした眼科疾患の研究に関わってきました．眼科学や免疫学の本質に関わったときの何ともいえない感覚も10年間で少しは味わわさせていただきました．この原稿を書いている年末・年始も東京医科大学伝統の大晦日実験や，朝6時に後輩たちを呼んでの実験をしています．研究内容におけるmyboomは今まで遂行してきたぶどう膜炎の病態解明および新規治療法の開発をベースにして，網膜硝子体，眼腫瘍，視神経疾患と免疫学をfusionさせ，眼免疫学として新しい知見を見つけていくことです．眼球は非常に血流が豊富な臓器のため，そのバリアが破綻した場合，血管から大量の免疫細胞がいつでも，どこでも侵入してくる可能性を秘めています．そのため，ぶどう膜炎や結膜炎以外の多くの眼疾患，すなわちドライアイ，加齢黄斑変性症，糖尿病網膜症，未熟児網膜症，バセドウ病眼症，また緑内障において「自己」を攻撃する免疫細胞やそれらの細胞が産生するサイトカイン〔写真1〕OKNの原理を利用したマウスの視力測定器（手前）と眼底カメラ（奥）の関与を推測しています．眼に血液が流れている限り，免疫反応が起きる可能性を秘めていると思います．すなわち，どんな眼疾患でも大なり小なり免疫的機序が関与しているのではないかと推測しています．私の専門であるぶどう膜炎や結膜炎，眼腫瘍，網膜硝子体疾患における免疫学的関与はいうまでもありませんが，「それ関係ないだろ.」とつっこみを入れたくなる眼疾患でも，どのように解析したら免疫学的関与があるのかどうかを日々考えています．そこには汲めども尽きせぬ眼免疫の泉があるような気がします．また，最近研究室にOKN（optokineticnystagmus）の原理を利用したマウスの視力測定器と眼底カメラが入りましたので，今後のmyboomにしたいと思います（写真1）．プライベートのmyboom私事ですが，平成23年3月23日に第一子（女の子）を授かりました．こんなにも子供が可愛いとは夢にも思わず，子育てが私のboomになってしまいました．私はもともと性格が大人よりも子供に近いため，子供の思考回路のほうがあっています．10年以上前の小児科と産婦人科の知識を総動員して，子育てに奮闘しております．日々の子供の成長には驚かされ，学ぶことが多い毎日です．子供は特に好奇心が旺盛で（自分の子供に限ったことではないですが），自分はいつから色々なことに好奇心をもてなくなったのか，反省とともに娘から沢山のことを学ばせてもらっています．子育て以外については，もともと一つのことにしか集中することができないため（熱心は悪しき召使？），大学卒業後は生活のほとんどを眼科学の研鑽に費やしています．しかし，気がつけば35歳で，人生も折り返し地点に来ている気がします．本当は遺跡巡りや24歳からしていないテレビゲームをすべて制覇（クリア）するのがプライベートでの夢です．次回のプレゼンターは北海道大学の加瀬諭先生です．加瀬先生は，小生の知る限り同年代の眼科医で最も原著論文を書いている先生の一人であり，北海道大学医学部眼科の石田晋教授をして「加瀬先生は日記のように論文を書く」といわしめています．注）「Myboom」は和製英語であり，正しくは「Myobsession」と表現します．ただ，国内で広く使われているため，本誌ではこの言葉を採用しています．512あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（78）
眼研究こぼれ話 28．フリーデンウォールド賞 視覚研究家の中から
2012年4月30日 月曜日●連載眼研究こぼれ話桑原登一郎元米国立眼研究所実験病理部長フリーデンウォールド賞視覚研究家の中から1968年の春の学会である．私は特別講演をしたあと，フリーデンウォールド賞をもらった．このときくらい，学問をすることは孤独だと感じたことはない．会が始まってから，特別講演の日までの3日間が，たいへん長かったことを今でも思い出す．学会に出席している同僚たちは祝福こそしてくれるが，みんな冷たく感じて仕方がない．もしかすると，その年，私が受賞することに対して不満の意を表明しているようにも見える．この大きな名誉をもらう前の緊張によるイライラだったにちがいないと思っている．たくさんの人々のお世話になってこその自分であるが，賞は私に対して与えられる．私はそれに対して責任を持たねばならないという気持ちを，実にひしひしと感じたのである．フリーデンウォールド博士はボルチモアの名門大学，ジョーンズ・ホプキンス大学の教授であった．1940年，50年代，それまで，主として臨床医学であった眼科学を科学的な分野にまで引き上げた人である．彼は眼科医であると共に，数学者であり，化学者であった．私は九大にいるころ，彼の開拓した組織化学の方法を通じて，すでに彼の名前を知っていた．1956年，癌（ガン）で亡くなったあと，彼の名前を残すため，この賞が設立され，毎年視覚に関する研究で，有意義な仕事をした人を，世界中から選び出し，賞を与えることになっている．受賞者は眼科学会だけでなく，一般医学の領域にも広がり，この分野で，最も誉れのある賞となっている．私はその後，この賞の選考委員を務めさせてもらっているが，どのような仕事が本当に受賞に値するかを決定するのはたいへんに難しいことを経験して（75）▲フリーデンウォール賞メダル．筆者の名前と日付が彫り込まれている．いる．イギリスの試験管ベビーを作った先生方に差し上げることになっていたアメリカの一つの学会の賞が，その寸前になって中止されたことが，最近新聞種になっている．取り消しの理由は，試験管ベビーそのものは耳新しいけれども，この二人の先生には，科学的の報告が欠けているというのである．このようなことになった裏には，たくさんの科学者がともに，ショーマンとしてふるまうことがあることに対して警戒されたものだと思う．40歳を越して，胸をさされない男（勲章をもらえない男）は，本当にさされて死んだ方がいいというような言いまわしがある．それは軍人のことであろう．しかし同様に，学問の世界でも，ある年数仕事を続けた後，世の中の人々から何かの形で認めてもらえなければならない．存在を認められるということは大切なことである．世の中のお役に立ったことを物語っていると同時に，それから始まる将来への力添えとなってくれる．われわれの周りにたくさんの優秀な学者がいて，あたらしい眼科Vol.29，No.4，20125090910-1810/12/\100/頁/JCOPY 眼研究こぼれ話眼研究こぼれ話立派な仕事をしているのに，一向にうだつの上がらない人々がいる．たいへんお気の毒である．このような研究者を観察すると，何か自分で作った殻の中に閉じこもっているような性格の人が多く，人々は彼を変人と呼んでいる．また，一方彼は運が悪かったと言い訳をすることも出来るが，往々にして仕事の意義を認識していない場合が多くある．このような人を，ちょっと目ざめさせるチャンスがあると，立派な業績となることが知られている．どこかこのシリーズで述べたが，本当に役に立つ仕事は普遍性があって，万人に応用してもらえるものでなくてはならない．さきの運の悪い人は，自分だけで満足して他人の言葉を聞かないような人がいるのも事実である．このような人は，学者生活に入ったころ，しっかりした指導者がいなかったことが，このような運命となった直接の原因のようでもある．私は非常に幸福にも，医学研究の手ほどきを，二人の偉人から受けた．九大で今井環教授から進行方向を示され，コーガン教授に実際をたたき込まれた．この二人の師があって，私はやっと，自立出来たのである．（原文のまま．「日刊新愛媛」より転載）☆☆☆年間予約購読ご案内眼における現在から未来への情報を提供！あたらしい眼科2012Vol.29月刊／毎月30日発行A4変形判総140頁定価／通常号2,415円（本体2,300円＋税）（送料140円）増刊号6,300円（本体6,000円＋税）（送料204円）年間予約購読料32,382円（増刊１冊含13冊）（本体30,840円＋税）（送料弊社負担）最新情報を，整理された総説として提供！眼科手術2012Vol.25■毎号の構成■季刊／1・4・7・10月発行A4変形判総140頁定価2,520円（本体2,400円＋税）（送料160円）年間予約購読料10,080円（本体9,600円＋税）（4冊）（送料弊社負担）日本眼科手術学会誌【特集】毎号特集テーマと編集者を定め，基本的事項と境界領域についての解説記事を掲載．【原著】眼科の未来を切り開く原著論文を医学・薬学・理学・工学など多方面から募って掲載．【連載】セミナー（写真・コンタクトレンズ・眼内レンズ・屈折矯正手術・緑内障など）／新しい治療と検査／眼科医のための先端医療／Myboom他【その他】トピックス・ニュース他■毎号の構成■【特集】あらゆる眼科手術のそれぞれの時点における最も新しい考え方を総説の形で読者に伝達．【原著】査読に合格した質の高い原著論文を掲載．【その他】トピックス・ニューインストルメント他http：//www.medical-aoi.co.jpお申込方法：おとりつけの書店，また，その便宜のない場合は直接弊社あてご注文ください．メディカル葵出版株式会社〒113.0033東京都文京区本郷2.39.5片岡ビル5F振替00100.5.69315電話（03）3811.0544510あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（76）
現場発，病院と患者のためのシステム 3．電子カルテのユーザーインターフェイス（その1）
2012年4月30日 月曜日連載③現場発，病院と患者のためのシステム連載③現場発，病院と患者のためのシステム電子カルテに限らず，情報システムは，ユー電子カルテのユーザーインターフェイス（その1）ザーインターフェイス（UI）の出来不出来が使い勝手を左右する．しかしながら，一般論として知りつつも，そのように実装されている製品は少な＊杉浦和史いのが実態といえる．やりたいことができるまでに要するクリック回数など，UIに関する基礎知識を紹介する．.はじめに電子カルテは，医師が患者と目を合わさず，画面に向いている時間が長く，フレンドリーではないという批判を聞くことがある．では，紙のカルテのときは，検査データを見たり，所見，処方・指示を書くとき，患者の顔を見ながらやっていたかというと，そのような芸当はできない．黒板を見たまま，書かれた内容をノートに書き写すことが難しいのと同じで，見るところと書くところが違うからである．紙と鉛筆というなじみのあるものに対し，ディスプレイとキーボードに対する無意識なアレルギーがあること，および，やろうと思えば記入しながら患者と会話可能な紙のカルテと，不慣れな操作に戸惑いながらの電子カルテとでは，余裕が違うということではないだろうか．では，なぜ医師が習熟に時間を要し，戸惑うようなUIになってしまったのだろう．それは，診察現場における作業の連続性，情報の関連を考えた画面レイアウト，画面遷移，および，操作性に重きを置かずに作られていることに他ならないといえる．医療系のシステムに限らず，システムはEaseOfLearning（習熟容易性），EaseOfUse（使い勝手）に最大限，気を遣って作られるべきだが，これには，入念な現場の観察と，現場の作業に携わる方々からの意見，要望を細大漏らさず聞き出すという手間のかかる作業が必要となる．電子カルテでいえば，診察室内で行われる各種作業の観察と，医師のみならず，診察介助にあたる看護師からのヒアリングがそれに当たる．手間暇かけずに，手離れよくと考えているベンダ（システム開発会社）にとっては，できれば適当に済ませたい部分である．診察に必要な情報を網羅的に表示し，作業実態を十分反映しないままのUIをもつパッケージを勧めるベンダの姿勢が問われるが，変更できる部分の少ないお仕着せの（73）0910-1810/12/\100/頁/JCOPYパッケージでも，それしか知らない病院が多いので，多くの工数を費やすUIの変更をしないで済んでいるのが現状ではないだろうか．.ユーザーインターフェイス（UI）ベンダと，その製品を使う側の医師との間に，大きな意識の差があるのはUIだが，医師からみたら，UIは電子カルテそのものであると理解しているベンダは少ない．多機能，高機能を標榜するが，UIのよさを売りにしている製品は少ない．直感的に操作できると謳っているものもあるが，自画自賛の域を出ていない．診察に製造業のような生産性という指標はなじまないが，UIの出来不出来が，診察効率（生産性）に及ぼす影響は大きく，経営にも関係してくる要素であることを理解しなければならない．1.クリック回数ある電子カルテは，ネブライザの処方・指示をするのに，18回もクリックしなければならないという．①汎用メニュー表示，②汎用カレンダ表示，③新規処置選択，④呼吸管理選択，⑤ネブライザ選択，⑥ネブライザの種類選択，⑦1日3回を選択，⑧1回目の時間を入力，⑨2回目の時間を入力，⑩3回目の時間を入力，⑪決定をクリック，⑫確定をクリック，⑬何日からをクリック，⑭何日までをクリック，⑮確定をクリック，⑯管理メニュー表示，⑰診察終了をクリック，⑱カルテ保存をクリック，という操作である．この間，約3分を要すると医師が悲鳴を上げている＊KazushiSugiura：宮田眼科病院CIOあたらしい眼科Vol.29，No.4，2012507 角膜（厚さ，混濁）角膜の傷，虹彩，眼瞼の睫毛眼底選択に迷う図1シェーマが，この操作の間，医師は画面を見続けなければならず，患者のほうに顔を向けることはできない．このUIを設計した技術者は，ネブライザの処方をしたいという顧客の要望は実装できているからよいだろうと思ったら間違いで，実用に耐えなければ使えないと思わなければならない．この製品を作ったベンダはデザインレビュー（関係者で仕様の適切性を議論するミーティング）を行ったのだろうか．できる限りクリック回数を減らす，これがUIの基本的な考え方だが，業務の性格，作業の順番から考え，デフォルト（省略時解釈値）を表示しておくことで回数を減らすなど，現場の声を聞き，業務を分析すれば，自ずからクリックを含む，操作の手間を軽減するアイデアはわいてくるはずである．ネブライザの問題は，デザインレビューで議論され，ブラッシュアップされていなければならない問題だったといえる．2.シェーマ（図1）定型の絵をスタンプとして用意しておき，これを選択して画面上に貼り付けることで，絵を描く手間を省くことができ，医師によって微妙に異なる形も統一できるというシェーマは，どの電子カルテにも備わっている一般的な機能である．電子カルテを開発するベンダは，描かないで済む分，楽になると考え，どのような場面でも使えるよう，さまざまな形のシェーマを多数用意している．この機能は使われているだろうか．鉛筆なら簡単に描ける（書ける）ものを，①シェーマ一覧を表示させる，②適切なものを選び，所見欄に表示させる，③適宜位置を調整し，④コメントする，⑤強調したいことがあれば色を変え，その領域を指定する操作が必要となる．手書きでサッと描けるものが，この操作手順を踏むとなると効率が悪いので使わない医師もいる．④⑤の操作は特に面倒なので二の足を踏む要因にもなる．ベンダはこの辺りをきちんと調べたうえで，シェーマを用意し，使い勝手を考えたのだろうか．色をつける場合でも，標準カラーコードで決められている色があり，選択に迷うほどの色パレットを用意する必要があるとは思えない．また，シェーマではなく，写真のほうがはるかに情報量が多いが，前眼部，眼底はスリットカメラで撮影した写真をキャプチャして取り込み，画面に表示した写真に直接書き込めるようにしたほうが，理解しやすい．本来，こうすべきではないか．☆☆☆508あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（74）
硝子体手術のワンポイントアドバイス 107．網膜有髄神経線維を有する症例における硝子体手術時の注意点（中級編）
2012年4月30日 月曜日硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載107107網膜有髄神経線維を有する症例における硝子体手術時の注意点（中級編）池田恒彦大阪医科大学眼科はじめに網膜有髄神経線維（myelinatedretinalnervefibers：MRNF）の発症頻度は0.4.0.98％とされ，臨床上しばしば遭遇する所見である．MRNFに近視，斜視，弱視，網膜血管異常を合併することはよく知られているが，まれな合併例としてMRNFの領域に裂孔を形成した症例1）や黄斑牽引症候群2）を伴う症例の報告がある．筆者らは以前にMRNFを有する特発性黄斑円孔に対して硝子体手術を施行し，術中所見からMRNF部位は網膜硝子体癒着が強固であることを報告している3）．以下，この症例を呈示する．●症例患者は74歳の男性，左眼の視神経乳頭周囲にMRNFを認め，黄斑円孔はGass分類のステージ3であった（図1）．手術では超音波水晶体乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術に引き続き硝子体切除を施行した．人工的後部硝子体.離を作製後にインドシアニングリーンで内境界膜（ILM）を染色しILM.離作製を試みようとしたところ，MRNF部位に硝子体皮質の残存が確認された．視神経乳頭上で硝子体カッターによる吸引にて再度人工的後部硝子体.離を作製しようとしたが，その際に乳頭.黄斑部のILMが同時に広範囲に.離した（図2）．その後，眼内液-空気同時置換術，20％SF6（六フッ化硫黄）によるガスタンポナーデを施行した．●MRNFを有する症例に対する硝子体手術時の注意点今回の症例の特徴としては手術中，人工的後部硝子体.離作製時に，乳頭より耳側後極部のILMが同時に.離した．これは視神経乳頭周囲のMRNF部位で硝子体とILMの癒着が強固であったためと考えられる．（71）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY図1左眼の眼底写真黄斑円孔に加えて視神経乳頭周囲にMRNFを認める．図2左眼の硝子体手術の術中所見MRNF領域に残存した硝子体を.離しようとしたときに，ILMが同時に広範囲に.離した．MRNFの領域に裂孔を形成した症例の報告からも推測されるように，MRNFの部分の網膜硝子体癒着は強い可能性がある．MRNFを有する症例に対して硝子体手術を施行する際には，このような解剖学的特徴を把握したうえで手術を施行すべきであると考えられる．文献1）EideN：Retinalbreakinanareawithmedullatednervefibers.ActaOphthalmol64：271-273,19862）HubbardGB,ThomasMA,GrossniklausHE：Vitreomaculartractionsyndromewithextensivelymyelinatednervefibers.ArchOphthalmol120：670-671,20023）MinamiM,OkuH,UekiMetal：Vitreoussurgeryonapatientwithmacularholeaccompaniedbymyelinatedretinalnervefibers.JpnJOphthalmol51：306-307,2007あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012505
眼科医のための先端医療 136．黄斑円孔術後の網膜微細構造
2012年4月30日 月曜日監修＝坂本泰二◆シリーズ第136回◆眼科医のための先端医療山下英俊黄斑円孔術後の網膜内層構造黄斑円孔術後の網膜微細構造馬場隆之（千葉大学大学院医学研究院眼科学）硝子体手術により黄斑円孔は治療可能な疾患に特発性黄斑円孔に対する硝子体手術はKelly，Wendelら1）により報告されて以後，内境界膜.離が標準的な手技として行われるようになり，現在では初回手術後の円孔閉鎖率は9割以上で達成されています．内境界膜.離を行うことにより，後部硝子体皮質および網膜前膜の完全な除去も併せて行うことができます．そして，黄斑にかかる前後方向・接線方向の牽引を解除し，ガスタンポナーデとの組み合わせで黄斑円孔の閉鎖を得ることができます．黄斑円孔術後の網膜外層構造1990年代後半，光干渉断層計（OCT）の登場により，生体内での網膜構造の詳細な観察が可能になりました．タイムドメインOCTにて観察される，中心窩下の視細胞内節外節境界〔photoreceptorinner/outersegment（IS/OS）junction〕が特発性黄斑円孔に対する硝子体手術後の中心視力と関係していました2）．IS/OSjunctionが明瞭に観察されるものでは，術後視力は良好であり，視細胞外節の長さ，配列が回復していることを示唆している所見と考えられました．さらに解像度の高いスペクトラルドメインOCTでは，網膜微細構造がより詳細に観察されるようになり，外境界膜（ELM）がIS/OSjunctionのラインの内側に認められます．このELMのラインは黄斑円孔術後症例の観察により，IS/OSjunctionよりも早期に回復し，視力とも相関がみられました3）．ELMは視細胞内節とMuller細胞の接合部であることから，ELMラインの回復は視細胞の回復過程を意味していると考えられ，黄斑円孔術後の網膜外層の回復は視細胞内節側から外節の伸長，さらには錐体外節末端（COSTライン）の再生へと，内層から外層へと進むことが明らかとなっています．特発性黄斑円孔に対する内境界膜.離を併用した硝子体手術の術後，ganglioncellcomplex（GCC）の菲薄化がみられます（図1）．GCCはスペクトラルドメインOCTにより測定される網膜内層構造で，神経線維層（NFL），神経細胞層（GCL），内網状層（IPL）を含みます．緑内障眼において網膜感度の低下に伴い有意にGCC厚が減少しており，ganglioncellと神経線維束の減少を反映していると考えられています．この黄斑円孔術後のGCCの菲薄化の範囲は，術後3カ月から6カ月にかけて拡大していました．また，術後6カ月の時点で，GCCの厚さは網膜感度と有意に相関していました．つまりGCCが薄くなりすぎると網膜感度は低下します．このGCCの菲薄化は内境界膜の染色方法にかかわらず，神経細胞保護効果4）があるブリリアントブルーGを使用してもみられたことから，インドシアニングリーンの細胞毒性の影響よりは，内境界膜.離による器械的障害が原因であると推察されます．免疫組織学的および電子顕微鏡を用いた検討により，.離された内境界膜の網膜側GCC89.3μm82.6μm79.0μm16.1dB15.6dB13.2dB術前術後3カ月術後6カ月図1左眼黄斑円孔ステージ3（66歳，女性）ブリリアントブルーGを使用して約3乳頭径大の内境界膜.離を行った．左上：術前GCC厚．中心窩陥凹周囲は解析から除外されている．左中：術前網膜感度．中心4点は黄斑円孔のため感度は低くなっている．中心4点を除いた中心10°（20点）の平均は16.1dB．左下：光干渉断層計では全層の黄斑円孔．視力は0.3．中上：術後3カ月．赤色部分はGCCの菲薄化を示している．中中：網膜感度の平均は15.6dB．中下：黄斑円孔は閉鎖し視力は0.6．右上：術後6カ月．GCCの菲薄領域が拡大．右中：網膜感度は13.2dBと低下．右下：黄斑円孔は閉鎖しており視力は0.7．（69）あたらしい眼科Vol.29，No.4，20125030910-1810/12/\100/頁/JCOPY の表面には，神経系の網膜細胞の付着が認められ，内境界膜.離により網膜内層障害が起こることを裏付けています．黄斑円孔術後の視機能スペクトラルドメインOCTにより，黄斑円孔術後の網膜構造を詳細に検討することが可能となりました．網膜外層の回復過程が，外境界膜から外方へ向って経時的に進むこと，それに伴い術後視力が改善していくことを動的に観察することができます．中心視力の回復という点では，中心窩周囲の網膜外層の評価だけでも十分ですが，内境界膜.離を行った症例の術後黄斑機能を調べるうえでは，点（中心窩）だけではなく面としての評価も重要と思われます．これまでの検討からは，網膜内層の変化は術前黄斑円孔がみられた部分を超えて，内境界膜.離を行った範囲すべてに起きているようですので，この領域の視機能（網膜感度など）を注意深くみていく必要があると思います．内境界膜.離はどこまで必要か？術後網膜内層（GCC）厚と網膜感度の検討からは，内境界膜.離が網膜内層に対して何らかの障害をもつことは明らかなようです．特発性黄斑円孔に対する手術の際の内境界膜.離が有用であることには疑問の余地はありませんが，果たして全例で内境界膜.離は必要なのでしょうか？今後はどのような症例を内境界膜.離の適応に含めるかを改めて見直していくことも重要なのではないかと考えます．文献1）KellyNE,WendelRT：Vitreoussurgeryforidiopathicmacularholes.Resultsofapilotstudy.ArchOphthalmol109：654-659,19912）BabaT,YamamotoS,AraiMetal：Correlationofvisualrecoveryandpresenceofphotoreceptorinner/outersegmentjunctioninopticalcoherenceimagesaftersuccessfulmacularholerepair.Retina28：453-458,20083）OokaE,MitamuraY,BabaTetal：Fovealmicrostructureonspectral-domainopticalcoherencetomographicimagesandvisualfunctionaftermacularholesurgery.AmJOphthalmol152：283-290,20114）NotomiS,HisatomiT,KanemaruTetal：CriticalinvolvementofextracellularATPactingonP2RX7purinergicreceptorsinphotoreceptorcelldeath.AmJPathol179：2798-2809,2011■「黄斑円孔術後の網膜微細構造」を読んで■現在，黄斑円孔を手術で閉鎖して視力改善させるこ（OCT）による網膜の微細構造を観察することにより，とは，ほぼ確実にできるようになりました．しかし，視力のような患者の主観による基準ではなく，客観的研究に終わりがないように，この治療法にも改善すべ基準を黄斑円孔術後の網膜評価に持ち込むことに成功き点は多々あります．一つは，患者の苦痛や負担の問しました．将来は，この方法により，最も侵襲が少な題です．現在の黄斑円孔の手術では，術後にうつ向きく，患者の視力回復に効果的な方法が細かく選択され姿勢を取ることは避けられません．このうつ向き姿勢るようになるでしょう．たとえば，内境界膜.離は，は患者にとってきわめて大きな苦痛になっています．どの部位から，どのように施行したほうが最も組織損確かに，うつ向き姿勢なしでも，黄斑円孔が閉鎖する傷が少ない，あるいは染色はどの程度行ったほうがよという報告もありますが，閉鎖成功率は，うつ向き姿いか，また膨張ガスの影響もより細かにわかるように勢をした場合に比べやはり低いようです．この問題になると思います．ついては，多くの研究者が研究を行っており，早晩解OCTが導入された初期から，OCTにより手術術式決策が出ると思われます．そして，もう一つの問題はを決定することになると予言されていましたが，まさ手術術式の選択です．従来は，術後視力や円孔閉鎖成にそのことを最初に成し遂げた研究です．今後，薬物功率などを基準にして，手術術式が決められていまし的硝子体融解法など，さらに新しい治療法が現れますた．しかし，術後視力は多因子に影響されるため，細が，この方法はその評価にも応用可能であり，今後のかな手術術式を決定するための十分な判断基準はあり大きな発展が期待できるものであるといえます．ませんでした．今回，馬場隆之先生は光干渉断層計鹿児島大学医学部眼科坂本泰二504あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（70）
緑内障：DCT（Dynamic Contour Tonometer）
2012年4月30日 月曜日●連載142緑内障セミナー監修＝岩田和雄山本哲也142.DCT（DynamicContourTonometer）伊東健九州労災病院門司メディカルセンター現在使用されている眼圧計の多くは，角膜を介して眼圧を測定するため，角膜の物理的特性が影響し『真の眼圧』とは乖離する．影響する角膜因子のなかで，厚さが大きな因子であるが，弾性の影響も大きい．DCT（dynamiccontourtonometer）は角膜の影響を受けにくい眼圧計で，信頼性が高いとされるGoldmann圧平眼圧計より真の値に近い眼圧が測定できる．眼圧測定は，眼科診療の基本であり，特に緑内障診療においては治療方針の決定，治療効果の判定に必要不可欠な検査である．したがって，眼圧を正確に測定することは大切である．●既存の眼圧測定計の問題点Goldmann圧平眼圧計（GAT）は，現在，眼圧測定のgoldstandardであるが，角膜を介しての間接的な測定方法で，角膜の物理的特性に影響をうけることは広く知られている．レーザーによる角膜屈折矯正手術（LASIK）の術後眼圧は，GATでは過小評価される．日常診療で，眼圧のスクリーニング検査に広く使用されている非接触空気眼圧計（non-contacttonometer：NCT）はGATよりも圧平面積が大きいため，GATよりもさらに角膜の影響を受けやすい．●Dynamiccontourtonometerとは角膜の物理特性に影響を受けにくい眼圧計として開発されたのが，dynamiccontourtonometer（DCT）である1）（図1）．DCTは，圧平式眼圧計とは異なる理論に基づく眼圧計である．半径10.5mmの凹面形状のチップの中心に，1.2mmの圧センサーが内蔵され，ディスポーザブルのプラスチックキャップを装着し，角膜と直径7.0mmの面積で接触させ，圧シグナルを収集しデジタル化する．眼圧は，心臓の周期に一致して周期的に変動し，収縮期眼圧と拡張期眼圧が存在する．DCTで測定し表示されるのは，拡張期眼圧と脈拍眼圧（ocularpulseamplitude）である．脈拍眼圧とは，収縮期眼圧と拡張期眼圧の差である．GATでは，測定時に上下のリングの周期的な水平方向のずれとして観察されていたものである（図2）．（67）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY図1DynamicContourTonometer（DCT）細隙灯顕微鏡に装着して，眼圧を測定する．図2DynamicContourTonometer（DCT）で測定された眼圧波形眼圧は，心臓の周期に一致して周期的に変動する．収縮期眼圧と拡張期眼圧の差を脈拍眼圧（ocularpulseamplitude）とよぶ．●角膜厚と角膜曲率半径の影響GATやNCTにおいて，中心角膜厚と測定眼圧値は相関する報告が多く，一方DCTでは，中心角膜厚や角膜曲率半径と眼圧測定値は相関しない報告が多い2）．あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012501 DCTとGAT（NCT）の測定値の差と中心角膜厚は有意に正の相関を認める3）．これは，DCTは中心角膜厚に影響されないが，GATは角膜厚の影響を受けることを裏付ける結果である．現在，GATの測定値は角膜厚で補正することで，正確性が増すと考えられているが，それだけでは不十分である．なぜなら，同じ角膜厚であっても，同じ弾性率であるとは限らないからである．固体を一方向に力を加えて引き伸ばしたときの弾性率を，ヤング（Young）率（単位：MPa）とよび，ヤング率の低い物質は外力によって変形しやすく，ヤング率の高い物質は変形しにくい．角膜のヤング率は，0.01.10MPaまで幅広く報告されている．Liuらは，角膜弾性率，角膜厚，角膜曲率半径の順で，圧平眼圧計による眼圧測定値に影響することを理論値で報告している4）（図3）．●DCTとGAT眼圧測定値の違いDCTはGATよりも，平均すると1.0.2.3mmHg高く眼圧が測定される2）．筆者らの日本人のデータでは，GATよりもDCTのほうが平均で，2.8mmHg高く測定される結果であった3）．死体摘出眼に対して，マノメトリー（前房内に圧transducerを刺入して測定する眼内圧）を用いた実験系では，GATでは真の眼圧より平均4mmHg低く計測されたことに加え，角膜実質浮腫のある場合，さらに低く測定された．これに対して，DCTは真の眼圧とは平均0.6mmHgの差しかなく，しかも角膜実質浮腫の影響も小さかった5）．既存の眼圧の基準値（平均値±2SD）である10.20mmHgには，DCTで得られた眼圧測定値は従わないため，実際の臨床上，DCTの眼圧測定値の取り扱い方に戸惑うことも多い．筆者らは，多施設で屈折異常や白内障以外の眼疾患を有しない日本人ボランティアおよび眼科外来受診患者で，DCTとGATの測定眼圧値について検討中である．中間報告（第65回日本臨床眼科学会抄録集，2011年）では，20歳以上を対象とした測定眼圧値の平均は，GAT：13.7±2.6mmHg，DCT：17.1±2.9mmHgであった．DCTとGATの差の平均は3.4±1.9mmHgで，DCTが高く測定された．DCTの長所は，デジタル表示で客観性がある，0.1mmHg単位で眼圧を測定できる，フルオレセインによ502あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012理論上の眼圧測定値（mmHg）5045403530252015100.3：E＝0.58MPa：E＝0.19MPa0.40.50.60.70.80.9中心角膜厚（mm）図3眼圧測定値に対するヤング率と中心角膜厚の影響ヤング率が高い角膜は，より眼圧測定に影響する可能性がある．E：ヤング率．（文献4より改変して引用）る染色が不要，眼瞼・涙液の状態の影響を受けにくいことなどがあげられる．ディスポーザブルのプラスチックキャップを装用するため，感染予防の点からも有利である．しかし，固視不良眼では測定精度が悪いなどの問題点もある．また，検者内誤差，検者間誤差は，GATよりもDCTのほうが小さいとする報告と，DCTのほうが大きいとする報告があるが，複数回測定した場合にGATに比べて変動幅が大きい印象がある．おわりに眼圧測定値で一喜一憂する患者さんを前にして，われわれはより真の眼圧に近い，正確な眼圧測定を目指す努力を続けなければならない．文献1）KanngiesserHE,KniestedtC,RobertYC：Dynamiccontourtonometry：presentationofanewtonometer.JGlaucoma14：344-350,20052）SchneiderE,GrehnF：Intraocularpressuremeasurement-comparisonofdynamiccontourtonometryandGoldmannapplanationtonometry.JGlaucoma15：2-6,20063）ItoK,TawaraA,KubotaTetal：IOPmeasuredbydynamiccontourtonometrycorrelateswithIOPmeasuredbyGoldmannapplanationtonometryandnon-contacttonometryinJapanesesubjects.JGlaucoma21：35-40,20124）LiuJ,RobertsCJ：Influenceofcornealbiomechanicalpropertiesonintraocularpressuremeasurement：quantitativeanalysis.JCataractRefractSurg31：146-155,20055）KniestedtC,NeeM,StamperRL：AccuracyofdynamiccontourtonometrycomparedwithapplanationtonometryinhumanCadavereyesofdifferenthydrationstates.GraefesArchClinExpOphthalmol243：359-366,2005（68）