0910-1810/11/\100/頁/JCOPYなった.RNFLは乳頭周囲サークル上のRNFL(cpRNFL)と乳頭周囲および黄斑のRNFLが自動測定可能となった.前者は眼底全体の異常を反映できるglobalindexであり,後者はNFLDを描出できる点に優れる5,6).しかし,GCL厚を自動測定することはできなかった.50%以上のRGCは黄斑部に存在し4,7),黄斑部のRGCは多いところで7層から成りGCLも最も厚い部位で60.70μmもある8).現在,黄斑部のRNFLとGCLと内網状層(IPL)の3層(ganglioncellcomplex:GCC)の厚みを自動計測可能である.しかし,GONにおいてIPL厚はほとんど変化しない8).網膜層境界が不明瞭な原因はスペックルノイズであり,加算平均法によりスペックルノイズを除去するとGCLの境界が明瞭に可視化される(図1).近未来には,黄斑部のGCLとRNFLが自動計測可能となり,RGC喪失に伴う黄斑部の形態変化を詳細に捉えることが可能となる.II初期NFLDの検出:スペックルノイズ除去+三次元先述したようにNFLDの出現は視野異常の検出に6,7年先行するとされる.しかし,OCTのcpRNFL解析は,残念ながら初期変化である細いNFLDの検出感度がきわめて低い9~11).その原因は細いNFLDはGONの初期変化であり,局所的なRGC喪失を反映し急峻な局所の部分的菲薄化であることとNFLDの周囲は菲薄化はあっても軽度であるという特徴を有することにあるはじめに今年のARVO(TheAssociationforResearchinVisionandOphthalmology)では全演題7,572中Imaging関連の演題数が2,171(28.7%)であった.Imagingは眼科医療を進歩させる研究分野として拡大している.そのなかでも光干渉断層計(opticalcoherencetomography:OCT)が中心を成す.OCTの緑内障への応用はかなり進み,日常診療で用いられるようになってきている.しかし,未来の緑内障への応用を見据えた新しいOCT技術の研究も進んでいる.ここでは,ARVOの最新情報を中心に新しいOCT技術と未来の緑内障診療への応用の意義を考えてみたい.I黄斑神経節細胞層(GCL)厚自動測定神経線維層欠損(NFLD)の出現が視野異常の検出に数年先立つことは以前より知られている1~3).人眼の組織病理学的研究により視野感度が.3dB低下すると52%の神経節細胞(RGC)が喪失することが示されている4).このことから神経節細胞の喪失の結果生じる網膜形態の変化,すなわち「網膜の菲薄化」が緑内障性視神経症(glaucomatousopticneuropathy:GON)の早期診断の標的となる.NFLDは,早期診断の標的として古典的だが今でも有力な所見である.スペクトラルドメインOCT(spectral-domainOCT:SD-OCT)の実用化により,網膜神経線維層(RNFL)と神経節細胞層(GCL)の菲薄化を可視化できるように(17)769*MasanoriHangai:京都大学大学院医学研究科感覚運動系外科学講座眼科学〔別刷請求先〕板谷正紀:〒606-8507京都市左京区聖護院川原町54京都大学大学院医学研究科感覚運動系外科学講座眼科学特集●光干渉断層計(OCT)の緑内障への応用あたらしい眼科28(6):769.776,2011OCTの緑内障への応用:未来FuturePerspectiveonOCTTechnologyinGlaucoma板谷正紀*770あたらしい眼科Vol.28,No.6,2011(18)NFLDの周囲は菲薄化はあっても軽度であるという特徴は,cpRNFLのセクター解析に問題を生じる.すなわち,NFLDを含むセクターのなかに菲薄化しているNFLD部位と菲薄化がほとんどないNFLD以外の部位があり,セクター内の平均厚を計算するとNFLDの菲薄化はNFLD以外の部位の厚みにより軽減されセクター平均厚は正常に比べ異常となりにくいのである.一方,黄斑や乳頭周囲に三次元ラスタスキャンを行いRNFL厚マップまたはRNFL厚の正常眼信頼区間に対する確立マップを作成すると比較的細いNFLDのパターンが描出される5,6).NFLDは当然のことながら神経線維走行のパターンに沿って形成される所見であるためNFLDと一目でわかる.このマップ上のNFLD検出は緑内障検出感度が高い5,6).以上から,細いNFLDを検出する理想的な方法は加算平均処理をして,かつ三次元ラスタスキャンを行うことであるが,現在の市販SDOCTでは撮影速度が2桁足りない.後述する実験機の超高速OCTにより可能となるはずである.III偏光OCTによるRNFL厚菲薄化に先行する神経線維量減少の検出偏光(polarization)とはGDx(CarlZeissMeditec)に使われているRNFLの計測技術を言えば親近感が湧く先生もおられよう.GDxは偏光の複屈折性(birefringence)を利用する.通常の組織は光が通過しても分かれることはないが,複屈折性を有する組織は光の通過速度の異なる2つの光波に分かれる(図3).この時間差を測定することで複屈折量が求められる.眼内の複屈折性を有する組織は,神経線維層や強膜など眼内入射光に対して垂直方向に走る線維性の組織である.この原理により神経線維層厚を求めるのがGDxである.神経線維が多いほど複屈折量が多くなる.つまり,複屈折量は,本来は神経線維の量を反映し正確にはRNFL厚ではない.GDxは神経線維厚を測定できないが,内部標準データから複屈折量をRNFL厚に換算している.また,GDxには深さ情報がないため強膜や網膜色素上皮層の複屈折も検出してしまい区別がつかない欠点がある12)(図4).偏光OCTは,複屈折量だけではなく深さ情報(断層情報)も得ることができるため,RNFLの複屈折を強膜(図2).前者の特徴である急峻な局所の部分的菲薄化は,スペックルノイズの多い画像では捉えられない(図2)11).ちょうど,地面に小さな孔が開いていてもボールは孔を飛び越えてまっすぐ転がるようなものである.加算平均によりスペックルノイズを除去すると,この急峻な局所の部分的菲薄化を正確に捉えられる(図2)11).後者のAB図1スペックルノイズと加算平均法A:左端の1枚画像の白枠内の拡大像を右端に示す.無数の黒い斑点がスペックルノイズであり,層境界を覆い隠している.B:加算平均するBスキャン枚数を増やすとより効果的によりスペックルノイズが除去され層構造が明瞭になる.RNFL:retinalnervefiberlayer(網膜神経線維層),GCL:ganglioncelllayer(神経節細胞層),IPL:innerplexiformlayer(内網状層),INL:innernuclearlayer(内顆粒層),OPL:outerplexiformlayer(外網状層),ONL:outernuclearlayer(外顆粒層),ELM:externallimitingmembrane(外境界膜),OS/OS:photoreceptorinner/outersegmentjunction(視細胞内節外節境界部),RPE:retinalpigmentepithelium(網膜色素上皮層).(19)あたらしい眼科Vol.28,No.6,2011771ている.これはRNFL厚の菲薄化よりも,神経線維の減少のほうが早く起きるということである.偏光OCTは,このRNFL厚菲薄化に先んじる神経線維の減少を捉えられる方法としての可能性がある.IVドップラーOCTによる眼底血流による緑内障診断ドップラーOCTは,光学的ドップラー信号を検出し血流を求める技術である.同じ光学的ドップラー信号を検出する技術にレーザー・ドップラー法があるが,ドップラーOCTのアドバンテージは,やはり深さ情報をもつことである.すなわち,網膜と脈絡膜の血流の測り分けができる.ドップラー信号のある部位を三次元表示すると網膜血管や脈絡膜血管の構築が描出される(図5)13,14).2本のスキャン・ビームを用いて血管の走行角度を求めることで血流速度の絶対値が求められるようにや網膜色素上皮層の複屈折と分けて捉えることができる.さらには,神経線維層の断層像に神経線維量の分布を描くことができる.RGCの死に伴う網膜神経線維の喪失は,すぐ神経線維層の菲薄化を生じるのではなくグリオーシスなどの反応を経て菲薄化を生じると考えられretardationRNFLILM図3網膜神経線維層の複屈折性神経線維の走行に平行な光波は速く進み,垂直な光波は遅れる.この時間差(retardation)が網膜神経線維の量を反映する.16枚加算平均1枚SD-OCT1枚TD-OCT16枚加算平均1枚SD-OCT1枚TD-OCT16枚加算平均1枚SD-OCT1枚TD-OCT16枚加算平均1枚SD-OCT1枚TD-OCT図2細いNFLDにおけるスペックルノイズ除去の重要性1枚のOCT断層像では神経線維層欠損(NFLD)における網膜神経線維層の境界が不明瞭である.16枚Bスキャンの加算平均法によりスペックルノイズを除去するとNFLDの描出が向上しNFLD厚を正確に測定できる.SD-OCT:spectral-domainopticalcoherencetomography,TD-OCT:time-domainopticalcoherencetomography.(文献2より)772あたらしい眼科Vol.28,No.6,2011(20)示す.網膜血流がRGCの酸素需要を反映しているからかもしれない.これまでにもレーザー・スペックル法やレーザー・ドップラー法などにより緑内障における視神経乳頭や網膜の血流低下が指摘されてきたが,臨床に実用化されるには至っていない.今後,OCT製品にドッなった.この方法で求めた網膜血流速度がOCTによる形態のパラメータよりも視野障害に強く相関することが報告された15).これは,RNFL厚菲薄化などの形態変化がRGC喪失に遅れるのに対して,網膜血流速度が機能しているRGCの量をダイレクトに反映していることをabcdefg図4GDxと偏光OCTの比較a:GDx-VCCの画像.b,c,d:通常のSD-OCT画像.強度画像ともいう.e,f,g:それぞれb,c,dに対応する偏光OCT画像.偏光OCT画像で偏光が強い(青)のは網膜神経線維層だけではなく強膜と網膜色素上皮層であることがわかる.GDxはこれらを区別できないため,合わせて測定してしまう.その結果,aの画像のように非典型的な不自然な網膜神経線維層が描出される.(文献12より)AB1mm図5ドップラーOCTによる乳頭周囲の網膜血管および脈絡膜血管の描出A:2軸光ビームによるドップラーOCTにより乳頭周囲の毛細血管が描出されている.(文献13より)B:同法に1,020nmの1μm帯SS光源を用いることにより乳頭周囲の脈絡膜血管が描出されている.(文献14より)(21)あたらしい眼科Vol.28,No.6,2011773プラーOCTが搭載されることが予想され,血流が緑内障診断の指標になる可能性がある.VSS.OCTによる篩状板と脈絡膜の解析波長掃引レーザー(sweptsource:SS)を用いるOCT方式をSS-OCTという.Fourier変換して距離情報を算出する点ではSD-OCTと同じであり,SS-OCTもSD-OCTもFourierドメインOCT(Fourier-domainOCT:FD-OCT)と総称される.SD-OCT帯域のすべての波長を眼底に入射し反射光を分光器で個々の波長に分離しFourier変換する(図6).一方,SS-OCTは,波長掃引レーザーから波長が高速に順次切り替えて一つずつ発振され,点検出器で順次検出していく.…………….図6スペクトラルドメインOCTとスウェプトソースOCTの原理の比較00.511.522.5深さ(mm)OCT信号強度(対数)840nmSD-OCT1,050nmSS-OCT深さ方向図7深さによるOCT信号の減衰SD-OCTは深さによるOCT信号の減衰が激しいが,SS-OCTはわずかの減衰しかない.7008009001,0001,1001,2001,3001,40043210現行のOCT新しい窓光通信前眼部OCTwww.thorlabs.comWavelength(nm)Absorption(1/cm)図8波長と水への吸収の関係774あたらしい眼科Vol.28,No.6,2011(22)る波長掃引レーザーは,組織透過性が高く水への吸収の谷間である1μm帯域(図8)で作られているため脈絡膜,篩状板,強膜の描出が向上している(図9).そのため,視神経乳頭を撮影するとクロケット管から篩状板まで観察できる(図9).最近,緑内障眼における脈絡膜厚の菲薄化が議論の対象となっている17,18).また,緑内障眼では進行とともに篩状板が薄くなることで知られる19.21).今後,これらSS-OCTのメリットは,さらなる高速化が可能であることと,深さによる感度の減衰がほとんどないことである.撮影速度は,当科のトプコン社のプロトタイプで10,000Hzである.深さによる感度の減衰がほとんどないこと(図7)は,臨床的には非常に有用なことで,硝子体から脈絡までよく見える.また,強度近視眼は弯曲が強く黄斑撮影やcpRNFL撮影における組織画像は撮影画面の上から下までに及ぶ.特に,現在用いられてい…………図91,050nmSS.OCTと840nmSD.OCTの画像の比較篩状板と乳頭周囲強膜の描出が向上しているうえ,硝子体腔のクロケット管もよく見える.684kHz1.37MHz684kHz1.37MHz70°,1,900pixels70°,1,900pixelsAB図10超高速OCTによる広角OCTMode-lockedlaserを用いた超高速SS-OCTによる70°の広角OCT画像.1.37MHzが可能で,70°の範囲の三次元ラスタスキャンを約3秒で撮影できる.A:OCTデータから広角の三次元像と眼底像を構築できる.B:また,そのなかから任意の断面を切り出し観察したり計測できる.(文献16より)あたらしい眼科Vol.28,No.6,2011775視神経乳頭深部の構造解析によりGONの病態の研究が進むことが期待される.VI超高速SS.OCTによる眼底広角OCT極言すれば,GONの早期発見のための究極の方法は,眼底のできるだけ広い範囲でRGCの数を計測することである.残念ながらRGCは反射が弱いため描出がきわめてむずかしく実現していない.次善の策が,RGC喪失を反映するRNFLとGCLの厚みを計測することにある.すなわち,眼底全体の三次元スキャンが理想である.しかし,現行の製品である27,000.53,000Hzの撮影速度では,せいぜい6mm×6mmの黄斑や乳頭周囲など限られた領域の三次元ラスタスキャンしかできない.研究においては,SS-OCTの光源にモードロック・レーザー(mode-lockedlaser)という特殊なレーザーを用いることで,1.37MHz=1,370,000Hz,すなわち,SD-OCTの200倍以上速いSS-OCTが可能であることが発表されている22).それによると70°画角の広角三次元撮影が可能で,そこから眼底写真のような投射画像を作成でき,また見たいところを自在に切り出し測定可能である(図10).また,70°広角OCTは,RNFL厚とGCL厚をHumphrey静的視野の24-2または30-2のテスト点を完全に含むため,完全な視野との対比が可能になる.おわりにこのように概観すると,実は現在を含め従来の緑内障診断機器は,限られた撮影速度やシグナル減衰の限界のなかで,知恵を絞って特に重要な視神経乳頭およびその周囲と黄斑部の形態を捉えてようとしていることがわかる.OCT技術の進歩は,より広い範囲で(global),より局所の初期病変(localandabrupt)を,より確実に(precise)捉える緑内障画像診断を可能にすると予想される.OCTの進歩にはまだまだ目が離せない.文献1)HoytWF,NewmanNM:Theearliestobservabledefectinglaucoma?Lancet1:692-693,19722)SommerA,KatzJ,QuigleyHAetal:Clinicallydetectablenervefiberatrophyprecedestheonsetofglaucomatousfieldloss.ArchOphthalmol109:77-83,19913)TuulonenA,LehtolaJ,AiraksinenPJ:Nervefiberlayerdefectswithnormalvisualfields.Donormalopticdiscandnormalvisualfieldindicateabsenceofglaucomatousabnormality?Ophthalmology100:587-597,19934)Garway-HeathDF,CaprioliJ,FitzkeFWetal:Scalingthehillofvision:Thephysiologicalrelationshipbetweenlightsensitivityandganglioncellnumbers.InvestOphthalmolVisSci41:1774-1782,20005)SakamotoA,HangaiM,NukadaMetal:Three-dimensionalimagingofthemacularretinalnervefiberlayeringlaucomawithspectral-domainopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci51:5062-5070,20106)JeoungJW,ParkKH:ComparisonofCirrusOCTandStratusOCTontheabilitytodetectlocalizedretinalnervefiberlayerdefectsinpreperimetricglaucoma.InvestOphthalmolVisSci51:938-945,20107)CurcioCA,AllenKA:Topographyofganglioncellsinhumanretina.JCompNeurol300:5-25,19908)NakanoN,NukadaM,MoriSetal:Ganglion-cell-layerImaginginPreperimetricGlaucomabySpeckle-noisereducedSpectral-domainOpticalCoherenceTomography.PO137AAO2009,SanFrancisco9)JeoungJW,ParkKH,KimTWetal:Diagnosticabilityofopticalcoherencetomographywithanormativedatabasetodetectlocalizedretinalnervefiberlayerdefects.Ophthalmology112:2157-2163,200510)KimTW,ParkUC,ParkKHetal:AbilityofStratusOCTtoidentifylocalizedretinalnervefiberlayerdefectsinpatientswithnormalstandardautomatedperimetryresults.InvestOphthalmolVisSci48:1635-1641,200711)NukadaM,HangaiM,MoriSetal:DetectionoflocalizedretinalnervefiberlayerdefectsinglaucomausingenhancedSpectral-DomainOpticalCoherenceTomography.Ophthalmology,inpress12)GotzingerE,PircherM,BaumannBetal:Analysisoftheoriginofatypicalscanninglaserpolarimetrypatternsbypolarization-sensitiveopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci49:5366-5372,200813)ZotterS,PircherM,TorzickyTetal:Visualizationofmicrovasculaturebydual-beamphase-resolvedDoppleropticalcoherencetomography.OptExpress19:1217-1227,201114)JaillonF,MakitaS,MinEJetal:Enhancedimagingofchoroidalvasculaturebyhigh-penetrationanddual-velocityopticalcoherenceangiography.BiomedOptExpress2:1147-1158,201115)WangY,FawziAA,VarmaRetal:Pilotstudyofopticalcoherencetomographymeasurementofretinalbloodflowinretinalandopticnervediseases.InvestOphthalmolVisSci52:840-845,201116)KleinT,WieserW,EigenwilligCMetal:Megahertz(23)776あたらしい眼科Vol.28,No.6,2011OCTforultrawide-fieldretinalimagingwitha1050nmFourierdomainmode-lockedlaser.OptExpress19:3044-3062,201117)MwanzaJC,HochbergJT,BanittMRetal:Lackofassociationbetweenglaucomaandmacularchoroidalthicknessmeasuredwithenhanceddepth-imagingopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci52:3430-3435,201118)MaulEA,FriedmanDS,ChangDSetal:ChoroidalThicknessMeasuredbySpectralDomainOpticalCoherenceTomographyFactorsAffectingThicknessinGlaucomaPatients.Ophthalmology,inpress19)QuigleyHA,HohmanRM,AddicksEMetal:Morphologicchangesinthelaminacribrosacorrelatedwithneurallossinopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol95:673-691,198320)JonasJB,MardinCY,Schlotzer-SchrehardtUetal:Morphometryofthehumanlaminacribrosasurface.InvestOphthalmolVisSci32:401-4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