あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科28（12）：1783.1785，2011c感受性期間以降に弱視眼視力の再低下に対して治療を行った不同視弱視の1例村上純子＊1村田恭子＊1阿部考助＊2下村嘉一＊2＊1咲花病院眼科＊2近畿大学医学部眼科学教室ACaseofAnisometropicAmblyopiaTreatedduringPost-sensitivePeriodfollowingVisualRe-degradationJunkoMurakami1）,KyokoMurata1）,KosukeAbe2）andYoshikazuShimomura2）1）DivisionofOphthalmology,SakibanaHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KinkiUniversitySchoolofMedicine18歳，男性の遠視性不同視弱視の症例を報告する．症例は3歳から矯正眼鏡と健眼遮閉などの治療を行い，矯正視力は両眼とも（1.0）に，立体視は40秒に改善したが，9歳以降は眼鏡を自己判断で使用しなくなり来院が途絶えたため，その後の経過は不明であった．18歳になって来院した同症例の，弱視眼の視力は（0.6）に低下していた．本人の希望により矯正眼鏡と健眼遮閉による治療を開始したところ，2カ月で（1.0）に改善し，20歳でも良好な状態を維持している．不同視差は弱視眼の球面度数の減少により小児期に減少したが，青年期には健眼の近視化により再び増加していた．Wereporta18-year-oldmaleadolescentcaseofhyperopicanisometropicamblyopia.Thepatienthadbeentreatedwitheyeglasscorrectionofrefractiveerrorandpatchingofthehealthyeyefromthreeyearsofage.Althoughhisvisualacuityandstereoacuityhadimproved,hestoppedwearingspectaclesatnineyearsofage,disruptingthetherapy.Whenhereachedeighteenyearsofage,hereturnedtothehospital.Wefoundretrogradationofthevisualacuityoftheamblyopiceye.Inaccordancewithhiswishes,wereinitiatedeyeglasscorrectionandpatching.Bytwomonthlater,hehadregainednormalvisualacuity,whichhassubsequentlybeenretainedformorethanayear.Theanisometropicdifferencedecreasedinchildhoodbecausesphericaldiopterreductionintheamblyopiceye,butitincreasedinadolescencebecauseofsphericaldiopterdecreaseinthehealthyeye.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（12）：1783.1785,2011〕Keywords：不同視弱視，成人，感受性期，遠視，可塑性．anisometropicamblyopia,adult,sensitiveperiod,hyperopia,plasticity.はじめに視覚の発達には感受性期間があることが広く知られており，不同視弱視や屈折異常弱視は早期に適切な診断と治療が行われ，本人および家族の協力が得られれば，良好な視機能を獲得できることがわかっている1）．一方，感受性期間を過ぎた青年期や成人では治療に反応しにくいといわれていた．しかし，成人や年長児における弱視眼の改善の可能性についても報告がある2,3）．今回筆者らは，小児期に治療を行い視力が改善していたにもかかわらず，その後の屈折矯正治療を継続せず，青年期に再び視力の低下をひき起こしていた症例を経験したので報告する．I症例患者：18歳，男性．主訴：左眼の視力改善を希望．現病歴：3歳10カ月時に咲花病院眼科を受診し，左眼の不同視弱視と診断．矯正眼鏡と健眼遮閉治療を行い，4歳1カ月時に弱視眼は1.0に向上した．9歳時には自己判断により眼鏡を装用せず来院しなくなった．18歳時，警察学校の入学を希望し入学基準を満たすため，左眼の視力向上を希望し来院した．初診時所見（3歳10カ月）：視力はVD＝1.0（1.0×sph＋〔別刷請求先〕村上純子：〒594-1105大阪府和泉市のぞみ野1-3-30咲花病院眼科Reprintrequests：JunkoMurakami,DivisionofOphthalmology,SakibanaHospital,1-3-30Nozomi-no,Izumi-shi,Osaka594-1105,JAPAN0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（121）17831.50D），VS＝0.3（0.3×sph＋4.00D），調節麻痺（1％cycloa：視力pentolate，サイプレジンRを使用）後はVD＝1.0（1.5×sph1.5＋1.50D），VS＝0.3（0.4×sph＋4.50D）であった．眼位は遮1.2閉試験にて正位，4プリズムジオプトリー（Δ）基底外方試験1.0では両眼中心固視であり，抑制暗点を認めなかった．TNOstereotestによる立体視は480秒であった．弱視治療経過（3歳10カ月.18歳6カ月）：不同視弱視の小数視力0.60.3診断にて，眼鏡の装用と1日4時間の健眼遮閉を開始し，4歳1カ月には左眼矯正視力は1.0に，立体視は40秒に改善した（図1a，b）．6歳で，字ひとつ視力と字づまり視力の差がなくなった．その後，9歳になるまで良好な視力と立体視を維持した．調節麻痺後の球面度数は3歳から9歳までの間に，右眼は0.25D，左眼は2.00Dの減少が認められた（図1c）．7歳ごろから眼鏡を故意に忘れたり，処方どおりでない眼鏡を使用するなどコンプライアンスが悪化し，9歳以降，眼鏡を使用しなくなり来院が途絶えた．再度の弱視治療経過（18歳6カ月.）：来院時の視力はVD＝0.3（1.5×sph.1.25D），VS＝0.5（0.5×sph＋2.00D），調節麻痺後視力はVD＝0.3（1.5×sph.1.00D），VS＝0.1（0.5×sph＋3.00D），使用していた眼鏡度数は右眼sph.1.25D，左眼planeであった．遮閉試験にて眼位は正位．Bagolini線条レンズ法にて抑制はなく，正常対応．4Δ基底外方試験では両眼中心固視であり，抑制暗点を認めなかった．TNOstereotestによる立体視は120秒であった．前眼部および眼底には異常なく，全身の合併症は認めなかった．警察学校の入学には両眼とも裸眼視力0.6以上または矯正視力1.0以上が必要である．18歳からの治療では視力改善0.15468101214161820年齢（歳）b：立体視400視度（秒）10040468101214161820年齢（歳）20c：球面屈折度数5.04.0の可能性は低いことを説明したが，本人の希望が強いため3カ月の期限を設定して弱視治療を試みることとし，治療方針は小児期の治療に準じて，眼鏡（右眼sph.1.00D，左眼sph＋3.00D）の終日使用および健眼の終日遮閉とした．患者の意欲は旺盛で，眼鏡装用は確実に継続され，健眼遮閉は毎日少なくとも8時間以上遂行された．その結果，治療開始後1カ月で左眼眼鏡視力は（0.7）となり，非調節麻痺時の視力がVS＝0.9（0.9×sph＋2.25D）であったため，左眼の眼鏡度数をsph＋2.50Dに変更した．2カ月後VD＝0.3（1.2×sph.1.00D），VS＝1.0（1.0×sph＋2.50D）で，字ひとつ視力，字づまり視力とも差はなかった．両眼開放視力測定装置が当院にないため，代替としてRyser社製弱視治療用眼鏡箔を健眼に0.8から0.1まで順次貼り替えて健眼の視力を段階的に低下させながら両眼開放下で弱視眼の視力を測定したところ4），左眼の矯正視力はいずれも（1.0）であった．TNOstereotestによる立体視は60秒であった．3カ月後に健眼遮閉を中止し眼鏡による矯正のみを継続したが，矯正視力，両眼開放視力，立体視および屈折度数はいずれも維持された（図1a.c）．9カ月後患者は警察学校に入学し，20歳球面屈折度数（D）3.02.01.00.0－1.04－2.068101214161820年齢（歳）図13歳から20歳までの経過a：視力は字ひとつおよび字づまり視力表にて小数視力を測定した．右眼矯正視力（●）は初診時に1.0であり，全経過を通じて1.0以上であった．左眼矯正視力（○）は初診時には0.3であったが，1年間で1.0に改善し，9歳までほぼその状態を維持した．しかし，18歳で受診した際には0.5に悪化していた．治療により3カ月で1.0に改善し，20歳現在，1.5を維持している．図の縦軸は対数軸を使用した．b：立体視は初診時480秒と不良であったが1年間で正常化し，その後は安定して，20歳現在も60秒を維持している．図の縦軸は対数軸を使用した．c：右眼の屈折（▲）は初診時に球面度数＋1.50Dであり，9歳までほとんど変化せず＋1.25Dであったが，18歳で受診した際には.1.25Dに近視化していた．左眼（△）は初診時に＋4.50Dであったが2年間で＋2.50Dに減少し，その後は大きな変化をしていなかった．左右眼の度数の差は，3歳の3.00D差から小児期には弱視眼の度数が減少して1.25D差に縮小したが，18歳では健眼の近視化のため拡大し3.25D差になっていた．1784あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011（122）現在，視力はVD＝0.3（1.2×sph.1.25D），VS＝1.2（1.5×sph＋2.25D），TNOstereotestでは60秒である．II考按小児の弱視治療の治癒基準や治療の終了時期4）についてはさまざまな記載がある．本症例は9歳まで単眼視力，読み分け困難，立体視のいずれについても良好であり，9歳という年齢は治療終了として問題ない時期であった．しかし，弱視治療によって良好な視力を得た症例のなかにも，治療中止後に弱視を再発する症例が存在し，矯正の中断や経過観察の中断の影響が報告されている3,5,6）．本症例においても，弱視眼の矯正が継続されていたなら，悪化は抑止できていた可能性が高い．弱視治療においては，治療終了後の経過観察が再発防止のために重要であると考えられる．今後の矯正の持続の面から，コンタクトレンズへの変更も検討すべき課題である．治療を開始するにあたって，18歳という年齢で治療に反応するかどうか，遮閉や矯正がどこまで継続できるかには疑問があった．将来に影響する職業選択の時期であることを考えると，漫然と治療を続けるべきではない．したがって，3カ月間で効果が認められなければ治療は終了とし，警察官志望は断念することを提案し，本人および保護者に納得してもらった．ところが，筆者らの懸念をよそに青年の視力は速やかに回復した．わずか2カ月という速さを考えると，屈折矯正のみでも十分であった可能性もある．近年，年長児であっても弱視治療は効果があるという報告3,7）や，成人でも，健眼を失明した後に弱視眼の視力が改善した報告2），さらに，動物実験や臨床研究において，視覚刺激によって成体でも弱視眼が改善することなどが報告8,9）されている．本症例が感受性期間を過ぎた年齢にもかかわらず，改善した要因は推測するしかないが，つぎの3つの条件が大きかったのではないかと考えた．第一に，本人の動機づけがきわめて強いものであった：これにより十分な視覚刺激が視路に与えられた可能性がある．第二に，中心固視に問題のない症例であった：固視が良好な弱視は斜視弱視やその他の弱視においても経過が良好であることが知られている．第三に，本症例が小児期の治療終了時に1.0以上の良好な視力とともに，40秒という良好な立体視を確立していたことである．両眼視機能の感受性期は視力の感受性期よりも早期に完成することが知られている．また，第一視覚野の両眼性細胞の多くは立体視に関係していると考えられている．本症例では視力および立体視が感受性期内に十分に発達していたため，左眼の矯正を中断し片眼の視力が低下しても，両眼性細胞の減少が回避され，眼優位分布が健眼に偏位することを免れたのではないかと考える．遠視性不同視弱視において，球面度数は弱視眼健眼ともに減少するが，減少量は弱視眼のほうが有意に大きく，不同視差が減少することが報告されている10）．本症例の小児期の屈折度数の変化はこの報告に矛盾しないが，18歳時には健眼は大きく近視化し，弱視眼の度数が変化しなかった結果，不同視差は再び増加し3歳時と20歳時の不同視差はほとんど同等であった．小児期の不同視差の減少は，1％cyclopentolate点眼後にも残存した調節力による，見掛けの減少であって，本来の不同視差はほとんど変化していなかったのかもしれない．本症例は筆者らにとって，従来の視覚感受性期間を過ぎた時期における治療の可能性を考える契機となった．今後，視覚情報処理や可塑性の研究が進み，成人の弱視治療の可能性が広がることを期待したい．謝辞：この症例報告に際して貴重な助言をいただいた近畿大学視能訓練士若山曉美氏，ならびに咲花病院森下比二美氏，天野美織氏，山﨑佐知子氏，玉井知子氏に感謝する．文献1）矢ヶ﨑悌司：I．視機能障害3．弱視．眼科診療プラクティス（丸尾敏夫ほか編）100，p24-28，文光堂，20032）HamedLM,GlaserJS,SchatzNJ：Improvementofvisionintheamblyopiceyefollowingvisuallossinthecontralateralnormaleye：Areportofthreecases.BinocularVision6：97-100,19913）楠部亨，肥田裕美，阿部考助ほか：8歳以降に受診し視力改善が得られた弱視症例について．日本視能訓練士協会誌22：83-86,19944）粟屋忍：III．弱視の治療3．弱視の治癒基準．眼科診療プラクティス（丸山敏夫ほか編）35，p44-45，文光堂，19985）FlynnJT,WoodruffG,ThompsonJRetal：Thetherapyofamblyopia：ananalysiscomparingtheresultsofamblyopiatherapyutilizingtwopooleddatesets.TransAmOphthalmolSoc97：373-390,19996）PediatricEyeDiseaseInvestigatorGroup：Riskofamblyopiarecurrenceaftercassationoftreatment.JAAPOS8：420-428,20047）PediatricEyeDiseaseInvestigatorGroup：Randomizedtrialoftreatmentofamblyopiainchildrenaged7to17years.ArchOphthalmol123：437-447,20068）SaleA,MayaVetencourtJF,MediniPetal：Environmentalenrichmentinadulthoodpromotesamblyopiarecoverythroughareductionofintracorticalinhibition.NatNeurosci10：679-681,20079）PolatU,Ma-NaimT,BelkinMetal：Improvingvisioninadultamblyopiabyperceptuallearning.ProcNatlAcadSci101：6692-6697,200410）田口亜希子，福永紗弥香，小林香ほか：遠視性不同視弱視における経時的屈折変化．日本視能訓練士協会誌38：165-169,2009（123）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111785

《原著》あたらしい眼科28（12）：1773.1775，2011cvonHippel-Lindau（VHL）病における網膜血管腫発症の全国疫学調査結果松下恵理子＊1福島敦樹＊1石田晋＊2白木邦彦＊3米谷新＊4執印太郎＊5（「VHL病の病態調査と診断治療系確立の研究」班）＊1高知大学医学部眼科学講座＊2北海道大学大学院医学研究科眼科学分野＊3大阪市立大学大学院医学研究科視覚病態学＊4埼玉医科大学眼科学教室＊5高知大学医学部泌尿器科学講座EpidemiologicalInvestigationofRetinalAngiomaofvonHippel-LindauDiseaseinJapanErikoMatsushita1）,AtsukiFukushima1）,SusumuIshida2）,KunihikoShiraki3）,ShinYoneya4）andTaroShuin5）1）DepartmentofOphthalmology,KochiMedicalSchool,2）DepartmentofOphthalmology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,OsakaCityUniversity,GraduateSchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmology,SaitamaMedicalUniversity,5）DepartmentofUrology,KochiMedicalSchool過去における欧米の文献では，vonHippel-Lindau（VHL）病に一定の割合で網膜血管腫が発症することが知られている．しかし，わが国では正確な疫学調査がされておらず，VHL病患者の網膜血管腫の頻度や病態は明らかではない．平成21年から23年にかけて，筆者らはVHL病に合併する網膜血管腫について，国内脳神経外科，眼科，泌尿器科，膵臓病内科の各専門医を対象に疫学調査を行った．その結果，VHL病患者の網膜血管腫の発症数は140名で，VHL病全患者の34％に合併していた．男女比は1：1で，発症年齢は5.68歳で，平均値28.5歳であった．患者分布は北海道，太平洋沿岸から瀬戸内海地域に帯状に多い傾向にあった．治療に関しては網膜光凝固術を施行されている症例が最も多く，ついで冷凍凝固術が施行されていた．抗vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）抗体硝子体注射など新たな治療に取り組む施設もあった．PreviousreportsdemonstratethatretinalangiomaisobservedinacertainpercentageofpatientswithvonHippel-Lindaudisease（VHL）patientsinEuropeandtheUnitedStates.However,becausenoepidemiologicalinvestigationhasyetbeenconductedinJapan,thefrequencyandconditionsofretinalangiomaremainobscureinJapan.From2009to2011,weconductedanepidemiologicalinvestigationusingquestionnairesforneurosurgeons,ophthalmologists,urologistsandphysiciansspecializedinpancreaticdiseases.Of409VHLpatients,140hadretinalangioma,afrequencyof34％．Theratiobetweenmalesandfemaleswas1；themean（range）ageatthediagnosiswas28.5（5.68）years.Geographically,distributionofpatientsislikelytobeinabelt-shapedpatternalongthecoastofHokkaido,fromthePacificOceantotheInlandSea.Mostofthepatientsreceivedlaserphotocoagulation.Newtherapeuticapproaches,suchasintravitrealinjectionofanti-vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）antibody,weretriedinsomeinstitutions.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（12）：1773.1775,2011〕Keywords：フォン・ヒッペル・リンドウ病，網膜血管腫，疫学調査，治療．vonHippel-Lindaudisease,retinalangioma,epidemiologicalinvestigation,therapy.はじめにvonHippel-Lindau（VHL）病は，染色体3番短腕に原因遺伝子が存在する常染色体優性遺伝性疾患である．欧米では発症頻度は3万6千人に1人，または100万人に1家系の発症であるとされる．中枢神経系，内耳，網膜，副腎，腎臓，膵臓，精巣上体，子宮などの多数の臓器に腫瘍，.胞を発症するとされる．10歳未満という幼少児期から70歳までの長期間にわたって発症し1,2），治療は各臓器の合計で平均5回以上の手術に及ぶ患者も多い．その結果，多くの後遺症を残すためqualityoflife（QOL）の悪い難治性疾患とされる．〔別刷請求先〕福島敦樹：〒783-8505南国市岡豊町小蓮高知大学医学部眼科学講座Reprintrequests：AtsukiFukushima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KochiMedicalSchool,Kohasu,Oko-cho,Nankoku7838505,JAPAN0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（111）1773欧米では過去にVHL病の詳細な病態調査が行われている3,4）が，わが国では大規模な病態調査はまったくなされていなかった．特に網膜病変は幼児期から発症するため，早期からの経過観察が必要とされるが，調査結果に基づく診療のガイドラインとなるものはわが国には存在しなかった．今回，筆者らは平成21年から23年にかけて厚生労働省難治疾患克服研究事業研究奨励疾患の一つとして，全国の脳神経外科，眼科，泌尿器科，膵臓病の専門医を対象に疫学調査を行うことにより，日本におけるVHL病網膜血管腫の現状を把握したので報告する．I研究対象および方法平成21年から23年にかけて厚生労働省難治疾患克服研究事業研究奨励疾患としてVHL病に合併する網膜血管腫について，国内の脳神経外科（1,141名），眼科（1,149名），泌尿器科（1,200名），膵臓病内科（1,055名）の各専門医を対象に疫学調査を行った．全国の専門医に対して，VHL病の診断治療経験の有無を調査した．VHL病患者を診療していると回答のあった医師に対して，調査項目を提示してアンケート調査を行った．網膜血管腫についての調査項目は性別，発症年齢，現在の居住県，治療法と，視力障害と視野障害の有無，死亡情報などであった．治療法と治療回数に関するアンケートでは，各患者について，10回分の治療を報告していただき，その何回目にどの治療を行ったかを記載してもらった．これらの疫学調査は高知大学医学部の倫理委員会審査で許可を得て匿名調査で行った．回収された結果から，わが国の網膜血管腫の実態を把握することにより経過観察，診断・治療指針のアルゴリズムを作成した．II結果（人）診断治療の経験があった各科専門医師より回答されたVHL病網膜血管腫の発症数は140名で，VHL病全患者409名の34％に合併していた．男性：女性は70：70で性差はなかった．発症年齢は5.68歳で発症年齢の平均値28.5歳，中央値28歳であった．発症年齢は小児から高齢者まで幅広いが，15歳から35歳までの若年発症が多かった（図1）．患者の分布は，北海道，太平洋沿岸から瀬戸内海地域にかけて帯状に広がって分布する傾向がみられた（図2）．死亡例については，VHL全体と網膜血管腫で明らかな差はなかった．2.治療内容についての調査結果治療についてはレーザー治療が最も多く行われていた．レーザー治療についで冷凍凝固術が施行されていた．抗vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）抗体硝子体注射，光線力学的療法あるいは硝子体手術が施行された症例もあった10名以上6名以上9名以下3名以上5名以下3名未満北海道13東京10神奈川12静岡7愛知6大阪7兵庫11岡山10福岡6宮城8図2地域分布1.発症病態の調査結果アンケートの回収率は全体で約50％であった．VHL病の（人）706260504030201712121101020304050607080網膜光凝固術網膜冷凍凝固術眼球摘出抗体硝子体注射その他1回目2回目3回目4回目5回目6回目7回目8回目9回目10回目年齢（歳）図1発症年齢分布図3治療法と治療回数1774あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011（112）025751212100010表1VHL病網膜血管腫診療ガイドラインの要約1）可能であれば新生児より経過観察を開始する．2）眼底検査により診断するが，蛍光眼底造影検査などの補助検査も重要である．3）治療の基本は網膜光凝固であり合併症に対して手術を行う．傍視神経乳頭型では網膜光凝固が不可能な場合もある．その場合には抗VEGF抗体硝子体注射や光線力学的療法を考慮する．（図3）．3.経過観察，診断・治療指針のアルゴリズム発症病態の調査結果と治療内容についての調査結果に基づき，VHL病患者の早期経過観察による診断と治療の指針とアルゴリズムを作成した5）．その要約を表1に示す．III考察平成21年から23年にかけて厚生労働省難治疾患克服研究事業研究奨励疾患としてVHL病に合併する網膜血管腫について，国内の脳神経外科，眼科，泌尿器科，膵臓病内科の各専門医を対象に疫学調査を行った．今回の調査結果から，わが国のVHL病における網膜血管腫の合併率は34％であることが判明した．白色人種での調査結果による海外の既報では40.70％とされている4,6）．VHL病の各病態の発症頻度についての報告は白色人種のみでなされており，黄色人種では網膜血管腫の発症頻度の報告は初めてである．今回の結果は，白色人種と比較し，日本人では網膜血管腫の発症頻度はやや低かった．しかし，性差はなく，青壮年期に発症する傾向については，海外の既報と同様の結果であった4,6）．分布に関し，アンケート調査では「現在の居住県」を尋ねており，必ずしも発症県ではないことにも注意を払う必要がある．また，人口の多い地域により多くの患者が分布する傾向にあり，人口当たりに換算し，地域差を検討する必要もあると考えられた．VHL病の網膜血管腫に対する治療として，VHL病以外の血管腫でも第一選択である網膜光凝固術が最も行われていた．今回の調査の結果，抗VEGF療法や光線力学的療法など新たな治療に取り組む施設もあった．網膜血管腫の組織学検討からVEGFをはじめとする種々の血管増殖因子が網膜血管腫の発生に関与する可能性が示唆されている7）．欧米では，傍視神経乳頭型に対し抗VEGF抗体硝子体注射を含む抗VEGF療法8,9）や光線力学的療法10）を試み，一定の効果が得られた報告がある．今回の調査では治療法選択に関する詳細な情報は得られていないが，黄斑部に影響を与えている網膜血管腫に施行されたと考えられる．今後の詳細な調査と多施設での検討が期待される．筆者らが昨年作成した網膜血管腫の診療アルゴリズムでも傍視神経乳頭型の網膜血管腫で網膜光凝固術が不可能な症例には抗VEGF抗体硝子体注射や光線力学的療法を考慮するとした5）．今回の調査結果により，本アルゴリズムの妥当性が示され，今後のVHL診療に役立つものと考えられた．死亡例にVHL病全体と網膜血管腫で特に差がなかったことから，網膜血管腫の合併の有無が生命予後に与える影響は少ないと考えられた．しかし，本調査で得られた範囲では23名の患者で片眼もしくは両眼が失明していたことから，視力障害，視野障害という観点からQOLは著しく障害されていると考えられる．今回の調査結果から，5歳で診断された症例がいることが判明した．アルゴリズムにも記載しているように5），家族歴がある場合は可能であれば新生児より眼底検査を行うことにより早期発見・早期治療が可能となり，視力・視野障害の進行予防に役立つと考えられる．文献1）LonserRR,GlennGM,WaltherMetal：vonHippel-Lindaudisease.Lancet361：2059-2067,20032）MaherER,HartmutHP,NeumannS：vonHippel-Lindaudisease：clinicalandscientificreview.EurJHumGenet19：617-623,20113）MaddockJR,MoranA,MaherERetal：AgeneticregistryforvonHippel-Lindaudisease.JMedGenet33：120127,19964）MaherER,YatesJR,HarriesRetal：ClinicalfeaturesandnaturalhistoryofvonHippel-Lindaudisease.QJMed283：1151-1163,19905）執印太郎：厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業フォン・ヒッペルリンドウ病の病態調査と診断治療系確立の研究．平成22年度総括・分担研究報告書150：135-136,20116）RichardS,ChauveauD,ChretienYetal：RenallesionsandpheochromocytomainvonHippel-Lindaudisease.AdvNephrolNeckerHosp23：1-27,19947）ChanCC,CollinsAB,ChewEY：MolecularpathologyofeyeswithvonHippel-Lindau（VHL）disease：areview.Retina27：1-7,20078）AielloLP,GeorgeDJ,CahillMTetal：RapidanddurablerecoveryofvisualfunctioninapatientwithvonHippel-Lindausyndromeaftersystemictherapywithvascularendothelialgrowthfactorreceptorinhibitorsu5416.Ophthalmology109：1745-1751,20029）DahrSS,CusickM,Rodriguez-ColemanHetal：Intravitrealanti-vascularendothelialgrowthfactortherapywithpegaptanibforadvancedvonHippel-Lindaudiseaseoftheretina.Retina27：150-158,200710）SachdevaR,DadgostarH,KaiserPKetal：Verteporfinphotodynamictherapyofsixeyeswithretinalcapillaryhaemangioma.ActaOphthalmol88：334-340,2010（113）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111775

《原著》あたらしい眼科28（12）：1758.1764，2011c光干渉式と超音波眼軸長測定装置による眼球生体計測値の比較検討山下力＊1,2前田史篤＊1,2岡真由美＊1,2田淵昭雄＊1＊1川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科＊2川崎医科大学眼科学教室ComparisonofOcularBiometryMeasurementsusingPartialCoherenceInterferometryandUltrasonographyTsutomuYamashita1,2）,FumiatsuMaeda1,2）,MayumiOka1,2）andAkioTabuchi1）1）DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,2）DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool目的：光干渉式および超音波眼軸長測定装置を用い，眼球生体計測値を比較検討した．対象および方法：対象は，屈折異常以外に眼科的疾患を有さない健常者101名101眼（平均年齢20±1歳）であり，屈折値は.3.1±3.2Dであった．眼軸長および前房深度，角膜厚の測定にはLENSTARLS900（以下，LS）およびOA-1000（以下，OA）とAL-3000（以下，AL）を用いた．水晶体厚の測定にはLSとALを用いた．結果：眼軸長の平均（mm）はLS24.86，OA（Immersion値）24.78，OA（Contact値）24.61，AL24.65であった．角膜厚（μm）はLS532.90，OA516.38，AL538.58で有意に相関し，OAは低値であった（p＝0.0001）．前房深度（mm）はLS3.67，OA3.79，AL3.71で有意に相関し，LSは低値であった（p＝0.0070）．水晶体厚（mm）はLS3.56，AL3.61で相関係数は0.56であり，有意な差を示した（p＝0.0007）．結論：機器により眼球生体計測値が異なることを認識する必要がある．Purpose：Tocompareocularbiometrymeasurementsusingpartialcoherenceinterferometryandultrasonography.SubjectsandMethods：Wemeasured101eyesof101normalvolunteers（meanage：20±1years）withnooculardiseases.Meanrefractiveerrorwas.3.1±3.2diopters.Axiallength,anteriorchamberdepthandcornealthicknessweremeasuredusingLENSTARLS900,OA-1000andAL-3000.LensthicknesswasmeasuredusingLENSTARLS900andAL-3000.Results：Axislengthaveraged24.86±1.37mmbyLS900,24.78±1.36mmbyOA-1000（Immersionvalue）,24.61±1.36mmbyOA-1000（Contactvalue）and24.65±1.36mmbyAL-3000.Cornealthicknessaveraged532.90±28.92μmbyLS900,516.38±28.96μmbyOA-1000and538.58±28.96μmbyAL-3000.Thesethreevaluesweresignificantlycorrelatedwitheachother,buttheOA-1000cornealthicknessvaluesweresignificantlysmallerthanthoseoftheothertwodevices.Anteriorchamberdepthaveraged3.67±0.25mmbyLS900,3.79±0.24mmbyOA-1000and3.71±0.28mmbyAL-3000.Thesethreevaluesweresignificantlycorrelated,buttheLS900anteriorchamberdepthvaluesweresignificantlysmaller.Thecorrelationcoefficientwas0.56,andaveragelensthicknessshowedasignificantdifferencebetweenLS900（3.56±0.18mm）andAL-3000（3.61±0.18mm）.Conclusion：Ocularbiometrymeasurementsdifferedamongtheinstruments.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（12）：1758.1764,2011〕Keywords：生体計測，眼軸長，角膜厚，前房深度，水晶体厚．biometry,axiallength,cornealthickness,anteriorchamberdepth,lensthickness.はじめにに大きく影響を及ぼす．近年，光干渉式を原理とした眼球生白内障手術は，水晶体の混濁を取り除くためだけではな体計測器が続々と開発されており，計測値の評価を行ううえく，屈折矯正手術としての意味をもち，よりよい視機能を獲で各機器の特性を正しく把握する必要がある．得することが要求される．特に，術後屈折度は，患者満足度超音波眼軸長測定機器では眼内レンズ（IOL）度数計算の〔別刷請求先〕山下力：〒701-0193倉敷市松島288川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科Reprintrequests：TsutomuYamashita,DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,288Matsushima,KurashikiCity701-0193,JAPAN175817581758あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011（96）（00）0910-1810/11/\100/頁/JCOPY誤差要因に関して，眼軸長の測定誤差54％，術後前房深度予測の誤り38％，角膜屈折力の測定誤差8％とされている1,2）．一方，光干渉式眼軸長測定装置では，非接触であること，測定時間が短いこと，検者間の測定誤差がなく再現性に優れること，および測定精度が高いことが知られている3.5）．また光干渉式眼軸長測定値では，ULIB（UserGroupforLaserInterferenceBiometry）に掲載されているA定数を用いることや，超音波Aモードで計測される値に変換することにより，良好な術後屈折度が得られるようになった6）．術後屈折度の誤差を最小限にするため，前房深度をパラメータに加えた新たな計算式を開発してIOL度数計算の精度向上が取り組まれている．超音波式と光干渉式の眼軸長測定装置を比較した論文では眼軸長や測定率，術後屈折値を検討した報告が多く，角膜厚，前房深度などの測定値を比較検討した報告は少ない．眼軸長のみならず眼球生体計測を正確に行ううえで，機器による測定値の違いや各機器との相関性，測定精度を把握しておくことは非常に重要である．そこで今回，光干渉式眼軸長測定装置としてLENSTARLS900RとOA-1000および超音波眼軸長測定装置としてAL-3000の3機種を同一症例に対して用い，正常眼の眼軸長，角膜厚，前房深度，水晶体厚の測定値とその精度を比較検討した．I対象および方法対象は屈折異常以外に眼科的疾患を有さない健常者101名101眼（右眼）である．本研究は川崎医療福祉大学倫理委員会の承認を得て，十分にインフォームド・コンセントを得たうえで行った．年齢は20±1（平均±標準偏差）歳（19.23歳）で，屈折値は.3.1±3.2D（.11.0.＋7.5D）であった．眼軸長，角膜厚，前房深度の計測にはLENSTARLS900R（以下，LS900，HAAG-STREIT），OA-1000（TOMEY），AL-3000（TOMEY）を用いた．水晶体厚の計測にはLS900とAL-3000を用いた．LS900は1回の計測で眼軸長，角膜厚，前房深度，水晶体厚の値が算出され，6回計測した平均値を採用した．OA-1000およびAL-3000での眼軸長，角膜厚，前房深度，水晶体厚は，1回の計測で得られる10データの平均値を採用した．OA-1000では，涙液表面から網膜色素上皮までの実測値を計測する「Optical値」，網膜の厚さを補正した「Immersion値」，超音波Aモードと同じ角膜表面から内境界膜までを計測した値に補正する「Contact値」の3種類の異なった計測値が算出される．本研究においてはOA-1000での眼軸長値は，Contact値およびImmersion値を求めた．測定は無散瞳下で行い，1名の検者がすべての測定を行った．各装置の測定時間帯を同一とした．各機器における眼球生体計測値の比較および相関関係は，統計学的に検討した．3機種における眼軸長，角膜厚および前房深度は，Friedman検定を用い比較検討を行った．そこで有意差が得られた場合，Scheffe多重比較法を行った．各機種の水晶体厚は，Wilcoxon符号順位和検定を用いた．相関関係の検討はSpearman順位相関係数を用い，危険率5％未満を統計学的に有意とした．各機種の精度比較はBland-Altmanplotを用い，測定値間の一致の程度を分析した．許容範囲内かどうかの評価や系統誤差は，2機種の測定値の差の平均値±標準偏差の1.96倍を95％LimitsofAgreement（以下，95％LoA）として算出した．II結果1.眼軸長各機種による眼軸長の平均値±標準偏差（括弧内は範囲）はLS90024.86±1.37mm（21.19.28.04），OA-1000（Immersion値）24.78±1.36mm（21.14.27.78），OA-1000（Contact値）24.61±1.36mm（20.98.27.61），AL-300024.65±1.36mm（21.08.27.73）であり，各機種間で有意差はなかった（表1）．LS900はAL-3000よりも210μm長く，OA-1000（Immersion値）よりも130μm程度長く測定された．LS900とOA-1000（Immersion値），AL-3000とOA1000（Contact値）の相関係数はそれぞれ0.9991，0.9987であり，有意に高い相関を示した（すべてp＝0.0001）．Bland-Altmanplotによる分析では，LS900とOA-1000（Immersion値）との差は平均0.08mmであり，95％LoAが0.0.16mm表1各測定装置における眼球生体計測値眼軸長（mm）角膜厚（μm）前房深度（mm）水晶体厚（mm）LS90024.86±1.37（21.19.28.04）532.90±28.92（464.0.597.0）＊3.67±0.25（3.17.4.26）＊＊3.56±0.18（3.17.4.01）OA-100024.78±1.36（Immersion値）（21.14.27.78）516.38±28.963.79±0.24＊＊＊OA-1000（Contact値）24.61±1.36（20.98.27.61）（449.2.581.1）＊（3.28.4.43）AL-300024.65±1.36（21.08.27.73）538.58±28.96（467.0.612.0）3.71±0.28（3.04.4.43）3.61±0.18（3.20.4.04）Scheffe多重比較法（＊：p＝0.0001，＊＊：p＝0.0070），Wilcoxon符号順位和検定（＊＊＊：p＝0.0007）．（97）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111759（mm）（mm）LS－OA（Immersion）0.40.30.20.10－0.1－0.2－0.3－0.4mean0.08mean－1.96SDmean＋1.96SDAL－OA（Contact）－0.4－0.3－0.2－0.100.10.20.30.4mean0.04mean－1.96SDmean＋1.96SD202224262830（mm）202224262830（mm）〔LS＋OA（Immersion）〕／2〔AL＋OA（Contact）〕／2図1LSとOA（Immersion値），ALとOA（Contact値）の眼軸長のBland.AltmanplotLS：LS900，OA：OA-1000，AL：AL-3000．LSとOA（Immersion値）の差：0.08±0.04mm，95％LoA：0.0.16mm．ALとOA（Contact値）の差：0.04±0.05mm，95％LoA：.0.06.0.14mm．（μm）（μm）（μm）650650650600600600550550550OAOALS500500500450450450400400450LS500550600（μm）650400400450500AL（μm）55060065040040045AL0500550600（μm）650図2LSとOA，ALとLS，ALとOAとの角膜厚の相関LS：LS900，OA：OA-1000，AL：AL-3000．LSとOAの相関では，y＝0.9854x.8.7286，R2＝0.9680，r＝0.9705，p＝0.0001．LSとALの相関では，y＝0.8779x＋59.979，R2＝0.9284，r＝0.9564，p＝0.0001．OAとALの相関では，y＝0.8685x＋48.529，R2＝0.9058，r＝0.9405，p＝0.0001．と，ばらつきが少なかった．AL-3000とOA-1000（Contact値）との差は平均0.04mmで，95％LoAが.0.06.0.14mmであり，AL-3000とOA-1000（Contact値）との一致の程度が高かった（図1）．2.角膜厚各機種による角膜厚の平均値±標準偏差はLS900532.90±28.92μm（464.0.597.0），OA-1000516.38±28.96μm（449.2.581.1），AL-3000538.58±28.96μm（467.0.612.0）であった（表1）．OA-1000は，LS900およびAL-3000に比べ有意に薄かった（p＝0.0001）．AL-3000とLS900の差は5.78μmであり，有意差はなかった．LS900とOA1000，LS900とAL-3000，OA-1000とAL-3000は有意に強く相関していた（相関係数はそれぞれ0.9705，0.9564，0.9405，すべてp＝0.0001）（図2）．Bland-Altmanplotによる分析では，LS900とOA-1000との測定値差は平均16.52μmで，95％LoAが6.33.26.70μmで，ばらつきが小さかった（図3）．LS900とAL-3000およびOA-1000とAL1760あたらしい眼科Vol.28，No.12，20113000の比較検討では，2つの測定値の乖離が増加し比例誤差を生じた．これは，角膜が厚くなるとAL-3000はより角膜が厚く測定される傾向があることを示唆している．3.前房深度各機種による前房深度の平均値±標準偏差はLS9003.14±0.25mm（2.66.3.74），OA-10003.79±0.24mm（3.28.4.43），AL-30003.71±0.28mm（3.04.4.43）であった．LS900とOA-1000，LS900とAL-3000に有意な差を示した（すべてp＝0.0001）．LS900による前房深度は，角膜後面から水晶体前面までを計測しているため，LS900で計測した角膜厚を加算し求めた．角膜厚を含むLS900の前房深度は3.67±0.25mm（3.17.4.26）であり，OA-1000とは有意な差があった（p＝0.0007）（表1）．AL-3000とLS900の差は0.03mmであり，有意差はなかった．LS900とOA1000，LS900とAL-3000，OA-1000とAL-3000は有意に強く相関を示した（相関係数はそれぞれ0.9218，0.8118，0.8432，すべてp＝0.0001）（図4）．Bland-Altmanplotによ（98）（μm）（μm）（μm）60mean16.52mean－1.96SDmean＋1.96SD40mean5.68mean－1.96SDmean＋1.96SD60503050mean22.19mean－1.96SDmean＋1.96SD20403020AL－OALS－OAAL－LS100－1010－200400450500550600650（μm）400450500550600650（μm）400450500550600650（μm）（LS＋OA）／2（AL＋LS）／2（AL＋OA）／2図3LSとOA，ALとLS，ALとOAの角膜厚のBland.AltmanplotLS：LS900，OA：OA-1000，AL：AL-3000．LSとOAの差：16.52±5.20μm，95％LoA：6.33.26.70μm．ALとLSの差：5.68±8.67μm，95％LoA：.11.32.22.68μm，y＝0.0934x.44.377，R2＝0.1046，r＝0.2819，p＝0.0017．ALとOAの差：22.19±10.00μm，95％LoA：2.60.41.79μm，y＝0.0946x.27.612，R2＝0.0833，r＝0.2474，p＝0.0126．（mm）（mm）（mm）4.54.54.544.04OAOA3.5LS3.53.533.032.52.53.0LS3.54.0（mm）4.52.52.53AL3.54（mm）4.52.52.533.5AL44.5（mm）図4LSとOA，ALとLS，ALとOAの前房深度の相関LS：LS900，OA：OA-1000，AL：AL-3000．LSとOAの相関では，y＝0.8514x＋0.6605，R2＝0.8372，r＝0.9218，p＝0.0001．LSとALの相関では，y＝0.7867x＋0.7592，R2＝0.6988，r＝0.8118，p＝0.0001．OAとALの相関では，y＝0.7513x＋1.005，R2＝0.7684，r＝0.8432，p＝0.0001．（mm）（mm）（mm）0.60.60.6mean－0.12mean－1.96SDmean＋1.96SDmean0.03mean－1.96SDmean＋1.96SDmean－1.96SDmean＋1.96SDmean－0.080.40.40.20.20.2AL－LSAL－OA－0.2－0.2－0.4－0.4LS－OA－0.2－0.400－0.6（mm）（mm）－0.6（mm）図5LSとOA，ALとLS，ALとOAの前房深度のBland.AltmanplotLS：LS900，OA：OA-1000，AL：AL-3000．LSとOAの差：.0.12±0.10mm，95％LoA：.0.31.0.08mm．ALとLSの差：0.03±0.15μm，95％LoA：.0.26.0.31mm．ALとOAの差：.0.08±0.13mm，95％LoA：.0.34.0.18mm，y＝0.164x.0.6975，R2＝0.0939，r＝0.3086，p＝0.0017．33.544.55（LS＋OA）／233.544.55（AL＋LS）／233.544.55（AL＋OA）／2（99）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111761（mm）（mm）4.50.60.44mean－1.96SDmean＋1.96SDmean0.06AL－LS9000.20LS3.5－0.23－0.4－0.62.52.533.544.5（mm）2.533.544.5（mm）AL（AL＋LS）／2図6ALとLSの水晶体厚の相関およびBland.AltmanplotLS：LS900，AL：AL-3000．ALとLSの相関では，y＝0.5633x＋1.5229，R2＝0.3188，r＝0.5578，p＝0.0001．ALとLSの差：0.06±0.17mm，95％LoA：.0.27.0.38mm．る分析では，LS900とOA-1000の差は平均.0.12mmで，95％LoAが.0.31.0.08mmでばらつきが小さかった（図5）．OA-1000とAL-3000の比較検討では，2つの測定値の乖離が増加し比例誤差が生じた．これは，前房深度が深くなるとAL-3000はより前房深度が深く測定される傾向があることを示唆している．4.水晶体厚各機種による水晶体厚の平均値±標準偏差はLS9003.56±0.18mm（3.17.4.01），AL-30003.61±0.18mm（3.20.4.04）で中程度の相関を示した（相関係数は0.5578，p＝0.0001）（図6）．AL-3000とLS900の測定値には有意差はあった（p＝0.0007）．III考按正確な眼球生体計測は，視機能評価，病態把握，白内障に対する術前検査として重要なことである．IOL度数計算の誤差原因としては，眼軸長測定，術後予想前房深度，角膜曲率半径の計測があげられ，眼球生体計測機種の測定精度および他との比較分析をすることが重要である．本研究では，光干渉式眼軸長測定装置としてLS900とOA-1000を対象とし，IOLMasterTMは採用しなかった．その理由は，IOLMasterTMでは角膜厚測定ができないこと，眼軸長測定が光干渉方式であるのに，前房深度に関してはスリット方式であり，眼測定部位により原理が異なることがあげられる．また，IOLMasterTMの測定光源が半導体レーザーであるのに対し，LS900およびOA-1000の測定光源はスーパールミネッセントダイオードレーザーという違いもあり，IOLMasterTMは除外した．光干渉式眼軸長測定は，非接触で圧迫や感染の心配がなく，短時間で測定でき測定精度や再現性が高いことが利点であるが，症例によっては測定限界がある．視軸上に強い混濁のある症例や固視不良例では測定困難となり，測定不能率が1762あたらしい眼科Vol.28，No.12，20118.15％程度認められる7.9）．一方，超音波式測定は測定原理や測定部位が光干渉方式と異なり，検者の測定技術習熟度の差に左右されることが報告されている10）．したがって，それぞれの測定原理や特徴を理解し，症例に応じた使い分けや測定技術の習得が重要である．本研究の眼軸長測定の結果は，LS900とOA-1000（Immersion値）および，AL-3000とOA-1000（Contact値）の相関が非常に高く，ばらつきも少なかった．OA-1000では，涙液表面から網膜色素上皮までの実測値を計測するOpticalモードでのOptical値，IOLMasterTMと同様に網膜厚を考慮したImmersion値，超音波Aモードと同じ角膜表面から内境界膜まで計測した値に補正するContact値である3種類の測定値を得ることができる．すなわち，実測値はOptical値，Immersion値，Contact値の順で長く，それぞれ150.300μmの差があると報告されている1）．白内障眼に対しOA-1000の測定を行い，IOL計算の精度を検討した報告では，超音波式への眼軸長変換式を作成し用いることにより，従来のメーカー推奨A定数を使用し良好な成績を得ることができたとしている6）．本研究においても，OA-1000の変換値は光干渉式であるLS900の値および超音波式であるAL-3000の値と相関し一致しており，Optical値からの変換は適切であり臨床上有用であると考えられる．角膜厚の目的は，角膜内皮細胞層の機能評価，角膜屈折矯正手術の適応評価，眼圧測定の誤差評価などである．高眼圧症では角膜厚が厚く，正常眼圧緑内障では角膜厚が薄いと報告されている11）．角膜厚の測定は，原理が異なると測定結果に差異があることは知られている12）．超音波式では局所麻酔点眼薬の角膜厚への影響13）があることや，超音波の反射面が角膜前面からDescemet膜の近傍となるため，角膜全層を測定していない可能性がある14）．光干渉式では涙液層を含むことがその要因として考えられる．山村ら15）はOA-1000で健常者17例34眼の角膜厚を測定（100）し，超音波式やスリットスキャン式など原理の違う機器と比較検討した結果，約20.30μm有意に小さい値であったとしている．本研究でもOA-1000は低値であったことから，OA-1000で測定した角膜厚は補正が必要であると考えられる．Bland-Altmanplotによる精度比較において，超音波式のAL-3000と光干渉式のLS900とOA-1000との間に比例誤差を生じた．このことは，超音波式は角膜厚が厚く（薄く）なると，光干渉式よりも厚く（薄く）測定される傾向が示唆された．前房深度測定は，前房深度をパラメータとして用いるIOL度数計算式において，狭隅角のスクリーニング法や緑内障病態把握，治療方針決定に用いられている．本研究の前房深度測定の結果，各機種の相関は有意に強かったが，LS900とOA-1000の前房深度には0.12mmの有意な差があり，AL-3000とOA-1000には比例誤差を生じた．石塚ら16）は，白内障症例の42例78眼においてLS900とOA-1000の前房深度測定値には相関はなかったと報告している．OA-1000では，固視誘導を行い水晶体前面のピークを検出する方法であり，視軸や光軸での計測ではないことが要因だと考えられる．今回，水晶体混濁のない若年成人では両機器の相関があったが，白内障眼では相関を示さなかった原因としてつぎのことがあげられる．OA-1000の光干渉波は干渉領域が狭いため，水晶体の膨化や水晶体前面に凹凸などがあると，水晶体前面を垂直に捉えて干渉波ピークを得ることができない．そのため，固視方向や注視方向を2.9°.5.7°ずらすことでピークを捉えやすくなるという特徴があり，その固視誘導に伴う波形の検出にばらつきがあると考えられた．これらのことから，ピークを捉えるために症例によって固視方向や注視方向をずらす程度や方向が違うために，ばらつきが生じると考えられた．水晶体は加齢および調節に伴い厚くなり17,18），白内障の有無で水晶体の厚さに差があることが指摘されている19）．眼軸長や前房深度を加味したIOL計算式では，加齢に伴い前房が浅くなり水晶体は厚くなることに対応できないことが予想され，水晶体厚も計算要素に加える必要がある．本研究において，LS900とAL-3000で測定された水晶体厚の差は0.06mmであり，原理や測定軸の違いがあり中程度の相関が得られ，ばらつきがあった．水晶体厚の測定には十分な調節麻痺が望ましいが，本研究では調節麻痺薬の点眼が角膜厚や前房深度に影響を及ぼすことを考慮して無散瞳で行った．眼軸長測定において，調節が水晶体厚および眼軸長に影響20.22）を及ぼした可能性が考えられた．本研究で用いた各眼球生体計測器の表示分解能に違いがある．LS900およびOA-1000の眼軸長，前房深度計測の分解能は0.01mmで，AL-3000では0.1mmである．また，角膜厚計測の分解能において，LS900は1μm，OA-1000は（101）10μm，AL-3000は5μmである．水晶体厚計測の分解能において，LS900は0.01mm，AL-3000は0.1mmである．機器の測定精度の違いが，本研究の結果に影響を及ぼしたことも考えられた．本研究では，LS900とOA-1000の角膜厚および前房深度には有意差があり，AL-3000とOA-1000の角膜厚，LS900とAL-3000の水晶体厚には有意差があった．しかし，角膜厚においてはLS900とAL-3000は5.68μmの差が生じ，前房深度においてはAL-3000とLS900およびOA-1000はそれぞれ0.03mm，0.08mmの差が生じたが有意差はなかった．表示分解能の統一が可能であれば，統計学的結果は異なったかもしれない．測定値の精度や誤差の観点から，その差異が臨床的に重要な意味を有するかは，今後において検討すべき点である．測定にあたっては，眼球生体計測法の原理や特徴を理解し，測定値を比較および評価する必要があり，複数の機器による測定が望ましいと考えられる．各施設において使用機器の傾向の把握をしておく必要がある．文献1）NorrbyS：Sourcesoferrorinintraocularlenspowercalculation.JCataractRefractSurg34：368-376,20082）OlsenT：Sourcesoferrorinintraocularlenspowercalculation.JCataractRefractSurg18：125-129,19923）嶺井利沙子，清水公也，魚里博：IOLMasterTM．眼科手術15：49-51,20024）佐藤彩，須藤史子，島村恵美子ほか：眼内レンズ度数算出における非接触式眼軸長測定装置（IOLマスターTM）の有用性．あたらしい眼科22：505-509,20055）須藤史子：光干渉眼軸長測定装置．眼科手術22：197-202,20096）水島由紀子，川名啓介，須藤史子ほか：新しい光干渉式眼軸長測定装置による眼軸長測定の検討．眼科手術23：453457,20107）佐藤千秋，須藤史子，島村恵美子ほか：IOLMasterTMにおける信頼性係数（SNR）別術後成績．日視会誌34：107113,20058）SutoC,SatoC,ShimamuraEetal：Influenceofthesignal-to-noiseratioontheaccuracyofIOLMastermeasurements.JCataractRefractSurg33：2062-2066,20079）NarvaezJ,CherwekDH,StultingRDetal：Comparingimmersionultrasoundwithpartialcoherenceinterferometryforintraocularlenspowercalculation.OphthalmicSurgLasersImaging39：30-34,200810）島村恵美子，須藤史子，菊池理香ほか：眼内レンズ度数予測のための生体計測の検者別精度．日視会誌32：163-168,200311）CoptRP,ThomasR,MermoudA：Cornealthicknessinocularhypertension,primaryopen-angleglaucoma,andnormaltensionglaucoma.ArchOphthalmol117：14-16,199912）SuzukiS,OshikaT,OkiKetal：Cornealthicknessmeasurements：scanning-slitcornealtopographyandnonconあたらしい眼科Vol.28，No.12，20111763tactspecularmicroscopyversusultrasonicpachymetry.JCataractRefractSurg29：1313-1318,200313）NamSM,LeeHK,KimEKetal：Comparisonofcornealthicknessaftertheinstillationoftopicalanesthetics：proparacaineversusoxybuprocaine.Cornea25：51-54,200614）ModisLJr,LangenbucherA,SeitzB：Scanning-slitandspecularmicroscopicpachymetryincomparisonwithultrasonicdeterminationofcornealthickness.Cornea20：711-714,200115）山村陽，稗田牧，足立紘子ほか：新しい光干渉式眼軸長測定装置OA-1000による眼軸長と角膜厚測定．IOL&RS24：425-429,201016）石塚哲也，須藤史子，島村恵美子ほか：白内障眼における光学式眼軸長測定装置の比較．眼科手術23：609-613,201017）幡手昭男，広川博之，小川俊彰ほか：正常眼における水晶体厚年齢・屈折度との関連．あたらしい眼科15：713716,199818）DubbelmanM,VanderHeijdeGL,WeeberHAetal：Changesintheinternalstructureofthehumancrystallinelenswithageandaccommodation.VisionRes43：23632375,200319）柴田崇志，佐々木一之：ヒト水晶体各層の生体計測非白内障眼および後.下白内障眼の検討．日眼会誌90：453-458,198620）DubbelmanM,VanderHeijdeGL,WeeberHA：Changeinshapeoftheaginghumancrystallinelenswithaccommodation.VisionRes45：117-132,200521）前田征宏，市川一夫，中村英樹ほか：ACMasterTMによる調節に伴う角膜厚・前房深度および水晶体厚の変化．IOL&RS20：57-61,200622）AtchisonDA,SmithG：PossibleerrorsindeterminingaxiallengthchangesduringaccommodationwiththeIOLMaster.OptomVisSci81：283-286,2004＊＊＊1764あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011（102）

《原著》あたらしい眼科28（12）：1753.1757，2011cラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩への切り替え3日後に発症した脳梗塞の1例西野和明＊1八巻稔明＊2吉田富士子＊1新田朱里＊1齋藤三恵子＊1齋藤一宇＊1＊1医療法人社団ひとみ会回明堂眼科・歯科＊2KKR札幌医療センター脳神経外科OccurrenceofCerebralInfarctiononDay3afterSwitchfromMorningTimololtoEveningFixedCombinationofLatanoprostandTimololKazuakiNishino1）,ToshiakiYamaki2）,FujikoYoshida1）,AkariNitta1）,MiekoSaito1）andKazuuchiSaito1）1）KaimeidohOphthalmic&DentalClinic,2）KKRSapporoMedicalCenter,DivisionofNeurosurgery目的：緑内障点眼薬のアドヒアランスの向上を目的として，近年配合点眼液の使用が増加してきた．一方，チモロールマレイン酸塩が配合されているため高齢者に対する心肺機能や脳血管障害など重大な副作用に注意する必要がある．今回筆者らは多剤併用療法から配合点眼液ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（FCLT）に切り替えた3日後，脳梗塞が発症した症例を経験したので報告する．症例：78歳，男性．原発開放隅角緑内障（POAG）の診断にて1998年1月から点眼治療を行ってきたが，右眼の視野は湖崎分類IV期，左眼はVb期で末期のPOAGである．点眼治療はラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回），ドルゾラミド塩酸塩の併用療法で，眼圧は右眼17mmHg，左眼16mmHg．患者は末期のPOAGであるにもかかわらず，点眼遵守不良であったため，2010年5月14日からFCLT（夜1回）とドルゾラミド塩酸塩の併用にしたところ，5月19日「一昨日からの急激な視力低下」を主訴として再診．変更前の視力は右眼（0.8），左眼（手動弁）であったが，変更後は右眼（0.1），左眼（光覚弁）と低下し，眼圧は右眼18mmHg，左眼20mmHgと上昇していた．めまい，ふらつき，吐気，右手の脱力感もみられたため脳神経外科を受診させたところ両側後頭葉の脳梗塞と診断された．結論：本症は約10年もの間，チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）を併用していたにもかかわらず副作用がなく，FCLT（夜1回）に切り替えた3日後に脳梗塞が発症していることから，FCLTの副作用である可能性を否定できない．FCLTの夜点眼が要因の一つである可能性がある．Purpose：Toreportacaseofcerebralinfarctionthatoccurredonday3afterswitchingfromtimololinthemorningtoafixedcombinationoflatanoprostandtimololintheevening.Case：Thepatient,a78-year-oldmale,hadbeentreatedatKaimeidohOphthalmicClinicsinceJanuary1998forprimaryopen-angleglaucoma.Eyedropmedicationsweretimolol,dorzolamideandlatanoprost.intraocularpressure（IOP）was17mmHgrighteye,16mmHglefteye.Despitetheadvancedstageglaucoma,adherencewaspoor.Themedicationplanwasthenswitchedtoafixedcombinationoflatanoprostandtimololintheevening,withdorzolamide.Onday3aftertheswitch,thepatientsufferedsuddenvisionloss.Bestcorrectedvisualacuityoftherighteyedecreasedfrom0.8to0.1.IOProseto18mmHgrighteyeand20mmHglefteye.Thepatientexperienceddizziness,faintness,nauseaandlossofmusclepowerinhisrightarm；hewassenttoNeurosurgeryClinicforfurtherexamination.Thediagnosiswascerebralinfarction.Conclusion：Thecauseofcerebralinfarctionwasundeniablyassociatedwiththeswitchfrommorningtimololtoeveningfixedcombinationoflatanoprostandtimolol.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（12）：1753.1757,2011〕Keywords：ラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩，配合点眼液，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩，脳梗塞．timolol,latanoprost,fixedcombinationoflatanoprostandtimolol,cerebralinfarction.〔別刷請求先〕西野和明：〒062-0020札幌市豊平区月寒中央通10-4-1医療法人社団ひとみ会回明堂眼科・歯科Reprintrequests：KazuakiNishino,M.D.,KaimeidohOphthalmic&DentalClinic,10-4-1Tsukisamuchu-o-dori,Toyohira-ku,Sapporo062-0020,JAPAN0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（91）1753bbはじめに緑内障点眼薬のアドヒアランスの向上を目的として，近年配合点眼液の使用が増加してきた．一方，チモロールマレイン酸塩が配合されているため高齢者に対する心肺機能や脳血管障害など重大な副作用に注意する必要がある．今回筆者らはアドヒアランスの向上を目的として，チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）を含むプロスタグランジン関連薬，炭酸脱水酵素阻害薬の多剤併用療法から，配合点眼液ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（FCLT）の夜1回点眼と炭酸脱水酵素阻害薬の多剤併用に切り替えた直後，脳梗塞が発症した症例を経験したので報告する．I症例患者：78歳，男性（脳梗塞発症時年齢）．主訴：視力低下，めまい，ふらつき（脳梗塞発症時）．眼科既往歴：2000年4月19日，回明堂眼科・歯科（以下，当院）にて左眼白内障手術，4月25日，右眼白内障手術．全身既往歴：1997年，大腸癌の手術．その後は転移などの異常はみられない．その他にも身長161.5cm，体重55kg，血圧110/65，脈拍80/分と目立った問題はない．家族歴：特記すべきことなし．現病歴：総合病院眼科にて緑内障の診断で点眼治療を受けていたが，1998年1月8日，近医である当院を初診．精査の結果，原発開放隅角緑内障（POAG）と診断した．初診時視力は右眼0.04（0.5×.5.25D（cyl.0.5DAx95°），左眼0.06（0.3×.3.75D（cyl.1.0DAx90°）．眼圧は前医のチモロールマレイン酸塩とイソプロピルウノプロストンの併用で右眼17mmHg，左眼20mmHg．前房は深く，隅角は開放している．中間透光体には中等度の白内障がみられた．眼底検査では視神経乳頭の陥凹が深く，C/D（陥凹乳頭比）はほぼ1.0でかなり進行した緑内障と考えられた．Humphreya図2Goldmann視野検査（2007年3月28日：脳梗塞発症26カ月前）右眼，湖崎分類IV期．当日左眼の検査を実施していないが，後日湖崎分類Vb期へと進行したことを確認した．視野計（30-2）では，MD（平均偏差）値が右眼.14.54dB，左眼.26.59dBとかなり進行していた．当初から進行したPOAGであったため，b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬，プロスタグランジン関連薬などを複数組み合わせる多剤併用の点眼治療を選択．2001年11月30日からは多剤併用点眼の治療内容をチモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）ラタノプロスト，ドルゾラミド塩酸塩の併用療法に固定．眼(，)圧は両眼ともほぼ16mmHgから18mmHgまでで推移した．緑内障の進行を抑制するため，さらなる眼圧下降を期待し手術を検討したが，患者が手術を希望しなかったことや，アドヒアランスも不良であったことなどから視野は徐々に悪化．最近数年間で右眼は湖崎分類IIIb期からIV期へ，左眼はIV期からVb期へと進行した（図1a，b，図2）．同時期の眼底検査でも緑内障末期の視神経乳頭を確認することができる図1Goldmann視野検査（2006年3月27日：脳梗塞発症38カ月前）a：左眼，湖崎分類IV期，b：右眼，湖崎分類IIIb期．1754あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011（92）abab図3視神経乳頭所見（2008年12月24日：脳梗塞発症15カ月前）a：右眼視神経．陥凹は深く，laminacribrosaが透見しうる．乳頭耳側の辺縁はかなり薄く，C/Dはほぼ1.0である．b：左眼視神経．右眼とほぼ同等であるが，相対的に右眼より色調が蒼白化している．（図3a，b）．アドヒアランス不良の改善を目的として，2010年5月14日からFCLT（夜1回）とドルゾラミド塩酸塩の併用に切り替えた．経過：5月19日「一昨日から急激に視力が低下した」ことを主訴として再診．変更前の矯正視力は右眼（0.8），左眼（手動弁）であったが，変更後は右眼（0.1），左眼（光覚弁）と低下し，眼圧は右眼18mmHg，左眼20mmHgと上昇していた．患者がこの視力低下などはFCLTへの切り替えが原因ではないかと考えたことや，本人の希望もあり，点眼計画をFCLTへの切り替え前と同じチモロールマレイン酸塩図4頭部MRI（磁気共鳴画像）所見（2010年5月21日：脳梗塞発症4日後）T2強調画像で，両側後頭葉に広範囲に脳梗塞を認める．ab図5Goldmann視野検査（2010年7月12日：脳梗塞発症2カ月後）a：左眼，湖崎分類Vb期，b：右眼，湖崎分類IV期．（93）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111755持続性製剤（朝1回），ラタノプロスト，ドルゾラミド塩酸塩の併用療法に戻した．また，患者が眼科的な所見以外にめまい，ふらつき，吐気，右手の脱力感も自覚していたため，脳神経外科を受診させたところ両側後頭葉の脳梗塞と診断された（図4）．脳神経外科では急性期の治療はせず，リハビリテーション中心の治療を行った．リハビリテーション中，徐脈（36回/分），頻脈（136回/分）のくり返しが発症，それが数日続き，失神もみられた．しかしながら循環器内科による精査でも異常はみられなかった．6月9日，右眼の矯正視力は（0.2）まで回復した．7月14日，Goldmann視野検査では3年前と大きな変化はみられなかった（図5a，b）．今後チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）に関しては，より心肺への影響が少なく，かつ内因性交感神経刺激様作用を有するカルテオロール塩酸塩に変更していく予定である．II考按1983年米国のFDA（FoodandDrugAdministration）とAAO（AmericanAcademyofOphthalmology）が中心になってまとめた，チモロールマレイン酸塩の副作用に関する全国登録（NationalRegistry）によれば1），1,472人の副作用が登録され，心臓血管系だけでも300人に副作用が認められた．その内訳は徐脈71人，不整脈36人，低血圧25人，CVA（cerebrovascularaccident）28人，その他140人で，そのなかに心不全，狭心症，心筋梗塞，脳梗塞が含まれる．ちなみにその当時の点眼は朝夕の2回であったと思われる．また，オーストラリアで3,654人の住民を対象としたBlueMountainsEyeStudyによれば，9年間の間に死亡した住民は873人で，そのうち312人は心臓血管系の疾患で死亡している．そのなかで緑内障と診断されていた患者の心臓血管系の疾患による死亡率は14.6％で，緑内障ではない患者8.4％に比べ高かったと報告している2）．その理由としてチモロールマレイン酸塩の点眼をあげている．わが国においても北澤らがチモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回）の治験で，有害事象にあげられた「心房細動」「左足愁訴（脳梗塞）」に関して，本剤との関連が不明ながら，主薬のb遮断作用に基づく循環器系障害が関与した可能性を否定できないと述べている3）．別の治験においてもチモロールマレイン酸塩の点眼グループで脳出血の患者が1例確認されている4）．一方，チモロールマレイン酸塩の点眼後の血中濃度は体位や運動などの負荷などにより若干の差はあるものの，徐脈をひき起こすことは間違いないという．しかし，血圧や脳卒中には関係しなかったと述べている5）．ただし，この報告は25人の緑内障あるいは高眼圧症を対象とした規模の小さい研究であり，同様の複数の研究結果の集積が必要と思われる．本症における脳梗塞が点眼計画の変更との因果関係につい1756あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011て検討するようになったきっかけは，FCLTへ切り替えてからわずか3日後に発症しており，患者がFCLTの使用が原因ではないかと感じたということからである．もちろんこの脳梗塞の原因は眼科の点眼とは関係がなく，偶然起こったと考えることもできる．患者は13年前に大腸癌の手術を受けた以外には大きな既往歴もなく，職場の健康診断でも常に血液データ，血圧などに異常はなかったという．しかも大腸癌の手術後に転移などの異常は指摘されていない．飲酒，喫煙歴がなく，家族歴にも心臓血管系の患者がなく，脳梗塞の発症要因が少ない患者であったと考えられる．本症ではアドヒアランスの改善を目的として，チモロールマレイン酸塩持続性製剤（朝1回），ラタノプロスト，ドルゾラミド塩酸塩の多剤併用療法を，より簡単なFCLTとドルゾラミド塩酸塩の多剤併用療法に切り替えた．この切り替えにより，唯一変更になった点は，チモロールマレイン酸塩持続性製剤の朝1回点眼が，FCLTに含まれるチモロールマレイン酸塩の夜1回点眼になったということである．チモロールマレイン酸塩は点眼後，その80％が涙道の粘膜から血管中に吸収される．その薬理学的作用により脳内血流が低下しさまざまな脳症状，つまり意識障害，軽度の頭痛，失神，見当識障害をひき起こすことが知られている6）．仮にその脳血流量の低下の危険性が朝点眼より夜点眼のほうが高いとすれば，夜点眼が本症の脳梗塞の要因の一つになった可能性がある．もちろん本症だけでは証拠は不十分で，今後も同様の症例の集積が必要である．本症は偶然にも軽い脳梗塞で，患者が直接眼科を再診したため，点眼薬と脳梗塞の因果関係を検討するきっかけになった．もし脳梗塞が重篤で脳神経外科で直接治療を受けていたとしたら，チモロールマレイン酸塩と脳梗塞の因果関係は検討されなかったかもしれない．この10年間の緑内障点眼薬の主流はプロスタグランジン関連薬であり，すっかりチモロールマレイン酸塩などのb遮断薬にとって代わっている．ところが昨年からは日本においても配合点眼薬が3種類発売され，そのいずれにもチモロールマレイン酸塩が配合されており，再びチモロールマレイン酸塩の使用頻度が期せずして増加することになった．今のところFCLTに関するヨーロッパの複数多施設による長期の安全性に関する研究では大きな問題は報告されていない7）．ちなみに分析した974例中，副作用のため中止になったのは133例で，そのうち重症な全身副作用と考えられた13例中3例のみがFCLTとの因果関係があると判定された．その内訳は頭痛，失神，徐脈などで，脳梗塞は含まれていなかった．チモロールマレイン酸塩は前述のごとく1），心臓血管系に対する重大な副作用を起こすことが知られており，それを含む配合点眼薬の使用に際しては，患者の健康状態を十分に把握し，慎重に投与する必要がある．その意味で本症は，チモロールマレイン酸塩の全身（94）への副作用を改めて理解するうえで重要と思われる．本症のみからチモロールマレイン酸塩の点眼は朝方と夕方のいずれの時間帯が安全かを述べることはできないが，今後どの時間帯に点眼するのが安全かを考えるうえでも，貴重な症例と思われ報告した．本論文の要旨は第158回北海道眼科集談会（札幌）で口演した．文献1）ZimmermanTJ,BaumannJD,HetheringtonJ：Sideeffectsoftimolol.SurvOphthalmol28：243-249,19832）LeeAJ,WangJJ,KifleyAetal：Open-angleglaucomaandcardiovascularmortality：theBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology113：1069-1076,20063）北澤克明，塚原重雄，東郁郎ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対するWP-934点眼液の第Ⅱ相試験─8週間および長期投与試験─．臨床医薬12：2663-2682,19964）北澤克明，東郁郎，三島弘ほか：塩酸ベタキソロール点眼液の心肺機能への影響に関する検討─緑内障または高眼圧症を対象としたマレイン酸チモロール点眼液との無作為化比較試験─．あたらしい眼科19：1379-1389,20025）NieminenT,UusitaloH,TurjanmaaVetal：Associationbetweenlowplasmalevelsofophthalmictimololandhaemodynamicsinglaucomapatients.EurJClinPharmacol61：369-374,20056）VanBuskirkEM,FraunfelderFT：Timololandglaucoma.ArchOphthalmol99：696,19817）AlmA,GrundenJW,KwokKK：Five-year,multicentersafetystudyoffixed-combinationlatanoprost/timolol（Xalacom）foropen-angleglaucomaandocularhypertension.JGlaucoma20：215-222,2011＊＊＊（95）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111757